一種替格瑞洛固體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種替格瑞洛固體制劑，特別是涉及一種快速釋放，穩(wěn)定的替格瑞洛 片劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor)，由阿斯利康公司研發(fā)上市，是一種新型的，可逆結(jié)合型 P2Y12腺苷二磷酸受體（ADP)拮抗劑，能可逆性作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)上的嘌呤2 受體亞型P2Y12,用于抗血小板凝集及預(yù)防和改善急性冠脈綜合癥狀。替格瑞洛于2010年 12月獲得歐盟批準(zhǔn)用于治療成年人急性冠脈綜合癥，商品名為Brilique;2011年2月在英 國和德國上市；在2011年7月獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為Brilinta。
[0003]替格瑞洛的化學(xué)名為（13,25,31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙 氨基]_5_(硫丙基）-3H-[l，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環(huán)戊 烷-1，2-二醇，結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 替格瑞洛在中性介質(zhì)如水中的溶解度較低，為10yg/mL，溶解度低不僅影響制劑 制備的過程，進(jìn)一步地，在藥物進(jìn)入人體后溶出慢，溶出不完全，進(jìn)而影響到藥物的生物利 用度。目前上市的替格瑞洛主要是片劑形式，其中含有替格瑞洛90mg。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種含有各種輔料的替格瑞洛制劑，CN200780031137. 1公開 了一種替格瑞洛的固體制劑，其中替格瑞洛與稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑及崩解劑混合，采用 濕法制粒方法制備可以完全釋放藥物，可能改進(jìn)生物利用度的替格瑞洛制劑，其中，在該制 劑中用到的稀釋劑為甘露醇和二水磷酸氫鈣，潤(rùn)滑劑采用硬脂酸鎂，但是存在幾個(gè)方面的 不足，一方面二水磷酸氫鈣作為藥用稀釋劑，價(jià)格昂貴，藥用成本非常高；另一方面，申請(qǐng)人 發(fā)現(xiàn)二水磷酸氫鈣在替格瑞洛片劑壓片過程中容易發(fā)生澀片；而且，申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技 術(shù)中的制劑中藥物活性成分在溶出后期有變慢的趨勢(shì)，導(dǎo)致藥物溶出不完全。為了有效降 低生產(chǎn)成本，節(jié)約資源，同時(shí)能夠有效預(yù)防治療疾病，提高病人生活質(zhì)量，因此開發(fā)一種生 產(chǎn)成本低，生物利用度高的制劑尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明第一方面提供了一種包含替格瑞洛的固體藥物制劑，在加快藥物溶出的同 時(shí)促進(jìn)藥物完全溶出，生物利用度高，儲(chǔ)存穩(wěn)定性好。
[0009] 本發(fā)明第二方面提供了一種第一方面所述的替格瑞洛固體制劑的制備方法，該方 法簡(jiǎn)單易行，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 術(shù)語定義
[0011] 術(shù)語"包含"或"包括"為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其 他方面的內(nèi)容。
[0012] 在本發(fā)明的上下文中，無論是否使用"大約"或"約"等字眼，所有在此公開了的數(shù) 字均為近似值。每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)10%以下的差異或者本領(lǐng)域人員認(rèn)為的合 理的差異，如1%、2%、3%、4%或5%的差異。
[0013] 發(fā)明詳述
[0014] 基于現(xiàn)有技術(shù)的不足，我們經(jīng)過深入考察和研宄，選用甘露醇和微晶纖維素的組 合作為稀釋劑：一方面，使用微晶纖維素相比于使用二水磷酸氫鈣能降低3-5倍的生產(chǎn)成 本，節(jié)約資源；另一方面，使用甘露醇和微晶纖維素的組合作為稀釋劑在制備工藝中壓片順 暢，能減少澀片情況的發(fā)生；而且制備的替格瑞洛片劑，其中藥物持續(xù)較快地溶出，進(jìn)而藥 物溶出完全，有效地提高了生物利用度。
[0015] 本發(fā)明提供了一種替格瑞洛的固體制劑，包含藥物活性成分的替格瑞洛和稀釋 劑，其中所述的稀釋劑為甘露醇和微晶纖維素的組合。
[0016] 一種替格瑞洛的固體制劑，其中，甘露醇和微晶纖維素的重量比例為0.2:1到 3:1。在一些實(shí)施例中為0. 25:1 ;在一些實(shí)施例中為1:1 ;在一些實(shí)施例中為2:1 ;在另一些 實(shí)施例中為3:1。
[0017] 一種替格瑞洛的固體制劑，其中，替格瑞洛基本上以晶型II或晶型III的形式存 在；在一些實(shí)施方案中，替格瑞洛包含至少90%的晶型II或晶型III;在一些實(shí)施方案中， 替格瑞洛包含至少95%的晶型II或晶型III;在一些實(shí)施方案中，替格瑞洛包含至少99% 的晶型II或晶型III;在一些實(shí)施方案中，替格瑞洛包含至少99. 9%的晶型II或晶型III。
[0018] 一種替格瑞洛的固體制劑，相對(duì)于片劑總重量，按照重量百分比計(jì)算，所包含的替 格瑞洛的重量為10% -50% ;在一些實(shí)施例中，所包含的替格瑞洛的重量為25% -35%。
[0019] 一種替格瑞洛的固體制劑，其還包含粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。其中，所述的粘合 劑為羥丙基纖維素（HPC)、羥丙甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、羧甲基纖維素 鈉（CMC-Na)、甲基纖維素、聚乙二醇6000(PEG6000)、阿拉伯膠、或其組合；在某些實(shí)施例 中，所述的粘合劑是羥丙基纖維素。其中，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CC-Na)、 羧甲基淀粉鈉（CMS-Na)、交聯(lián)聚維酮（PVPP)、干淀粉、或其組合；在某些實(shí)施例中，所述的 崩解劑是羧甲基淀粉鈉。所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、二氧化鈦、 滑石粉、微粉硅膠、或其組合；在某些實(shí)施例中，所述的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。其中，所述替 格瑞洛固體制劑，在一些實(shí)施例中，相對(duì)于片劑總重量，按照重量百分比計(jì)算，包含粘合劑 2% -6%、崩解劑2% -6%、潤(rùn)滑劑0. 5% -2% ;在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于片劑總重量，按 照重量百分比計(jì)算，包含粘合劑3 % -6 %、崩解劑2 % -4 %、潤(rùn)滑劑1 % -2 %。
[0020] -種替格瑞洛的固體制劑，其進(jìn)一步包含包衣，所述的包衣材料選自羥丙甲基 纖維素或歐巴代，其中，所述的歐巴代的配方中含有乳糖、羥丙基纖維素、二氧化鈦、三醋 酸鹽和色素中的一種或兩種。在一些實(shí)施方案中，包衣材料相對(duì)于素片的重量百分比為 1 % -4 %，在另一些實(shí)施方案中，包衣材料相對(duì)于素片的重量百分比為3 %。
[0021] 一種替格瑞洛的固體制劑，
[0022] 在一些實(shí)施方案中，其包含：
[0023] 1)替格瑞洛 10% -50% ;
[0024] 2)甘露醇 10%-55% ;
[0025] 3)微晶纖維素 16% -50% ;
[0026] 4)羧甲基淀粉鈉2 % -6 % ;
[0027] 5)羥丙基纖維素2 % -6 % ;
[0028] 6)硬脂酸鎂 0? 5 % -2 %。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，其包含：
[0030] 1)替格瑞洛 25% -35% ;
[0031] 2)甘露醇 15% -45% ;
[0032] 3)微晶纖維素 15% -40% ;
[0033] 4)羧甲基淀粉鈉2 % -4 % ;
[0034] 5)羥丙基纖維素3 % -6 % ;
[0035]6)硬脂酸鎂1%-2%。
[0036] -種替格瑞洛固體制劑，在一些實(shí)施方案中，替格瑞洛在每單位劑量固體制 劑中的含量為50mg-300mg;在一些實(shí)施方案中，替格瑞洛在每單位劑量固體制劑中的 含量為70mg-240mg;在另一些實(shí)施方案中，替格瑞洛在每單位劑量固體制劑的含量為 90mg-180mg〇
[0037] 本發(fā)明所述的替格瑞洛固體制劑為口服片劑。
[0038] 本發(fā)明另一方面還提供了一種替格瑞洛固體制劑的制備方法，所述方法包括將替 格瑞洛、稀釋劑、粘合劑、崩解劑進(jìn)行混合；過篩，加入粘合劑溶液制軟材；過篩干燥，整粒； 加入潤(rùn)滑劑，總混，壓片，包衣。
[0039] 在一些實(shí)施方案中，替格瑞洛固體制劑可以按照以下方法制備：
[0040]1)處方量的替格瑞洛、稀釋劑、粘合劑和崩解劑在濕法制粒機(jī)中混合均勻后，加入 適量的純化水制粒；
[0041] 2)將制好的濕顆粒過Comil整粒機(jī)整粒；
[0042] 3)將整粒后的濕顆粒在流化床中干燥，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為50°C-70°C，干燥物料干 燥失重< 1. 5%時(shí)，停止干燥，再次將干顆粒過Comil整粒機(jī)整粒；
[0043] 4)將整粒后的干燥顆粒與處方量的潤(rùn)滑劑混合后按照目標(biāo)片重壓片，控制硬度；
[0044] 5)將歐巴代配制成包衣混懸液，并對(duì)上述素片進(jìn)行薄膜包衣。
[0045] 本發(fā)明提供的替格瑞洛固體制劑能快速崩解，保證藥物的快速及完全溶出，提高 藥物的生物利用度；同時(shí)本發(fā)明提供的固體制劑穩(wěn)定性好，方便儲(chǔ)存；提供的制備方法簡(jiǎn) 單易行，采用低成本的輔料，有利于降低生產(chǎn)成本，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非 限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
[0047] 本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場(chǎng)上購得。
[0048] 本發(fā)明中，mg表示毫克，g表示克。
[0049] 實(shí)施例1替格瑞洛晶型II制備
[0050] 替格瑞洛晶型II是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)美國專利US7265124制備得到，下述實(shí)施例 2-實(shí)施例6所采用的替格瑞洛晶型II均由上述方法制備。
[0051] 實(shí)施例2處方及制備工藝
[0053] 制備方法如下：
[0054] 處方量的甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素和活性成分在Glatt 濕法制粒機(jī)中混合lOmin后，