一種注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 七葉皂苷又稱七葉皂苷酸，是從七葉樹科七葉樹屬植物種子提取得到的總皂苷、 β -七葉皂苷或異七葉皂苷等的總稱，屬于三萜皂苷類。七葉皂苷的水溶解度較差，為增加 其溶解度，常將其制成鈉鹽。七葉皂苷主要含有4種成分，我國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)按液相色譜出峰前 后，依次命名為七葉皂苷Α、七葉皂苷Β、七葉皂苷C和七葉皂苷D。
[0003] 七葉皂苷鈉具有抗炎、抗水腫等多種功效，可用于腦水腫、創(chuàng)傷等疾病的治療。由 于七葉皂苷鈉主要的不良反應(yīng)為血管刺激性，靜脈炎，泌尿道系統(tǒng)的刺激性，目前的采用七 葉皂苷鈉靜脈注射劑臨床應(yīng)用受到了巨大的影響。CNlO 10849IlA公開了一種七葉皂苷鈉凍 干乳劑的制備方法，其配方為七葉皂苷鈉、凝脂、乳化劑、水溶性輔料和凍干穩(wěn)定劑，制備方 法是先將七葉皂苷鈉制成內(nèi)水相，加入含有磷脂、乳化劑的油相中制備初乳，再加入外水相 制成w/o/w的乳液，最后凍干，其作用是七葉皂苷鈉受水溶性輔料中穩(wěn)定劑和凝脂的保護(hù)， 注射入血管后，不直接與血管壁接觸，大大減少了刺激作用，增加了臨床的耐受性。
[0004] 但是，由于七葉皂苷不穩(wěn)定，導(dǎo)致現(xiàn)有的注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑穩(wěn)定性較差， 尤其是七葉皂苷鈉 A、B組分的含量偏低，從而影響了療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好，七葉皂苷鈉 A、B組分含量高的注射用七葉皂 苷鈉凍干乳劑的制備方法。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：
[0007] -種注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法：將0. l_5g七葉皂苷鈉溶于10_50ml 非極性有機(jī)溶劑，然后與2-10g卵磷脂、0. 05-0. 35g油酸一起加入到50-200ml注射用 油中，攪拌均勻，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去非極性有機(jī)溶劑，得油相；將5-20g甘油、0.01-0. 05g EDTA-2Na溶于200-600ml注射用水中，得水相；將油相加至水相中，并在40-80°C、轉(zhuǎn)速為 3000-12000rpm條件下剪切10-60min，得初乳；調(diào)節(jié)初乳pH至5-7,并在600-1200bar壓力 下均質(zhì)5-10次，得乳劑；取25-150g凍干保護(hù)劑加入到均質(zhì)好的乳劑中，攪拌，直至凍干保 護(hù)劑完全溶解，然后經(jīng)〇. 1-0. 5 μ m濾膜過(guò)濾，分裝、凍干，即得。
[0008] 優(yōu)選地，所述的非極性有機(jī)溶劑為四氫呋喃或丙酮。
[0009] 優(yōu)選地，所述注射用油為大豆油或橄欖油或茶油。
[0010] 優(yōu)選地，所述凍干保護(hù)劑為乳糖、海藻糖、羥丙基-β -環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊 精的一種或多種組合。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述凍干保護(hù)劑為乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-環(huán)糊精三種的 組合，所述乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β -環(huán)糊精分別占凍干保護(hù)劑的重量百分比依次為 20-50 %、30-60 %、10-30 %。
[0012] 優(yōu)選地，所述凍干包括以下步驟：
[0013] 1)預(yù)凍：將過(guò)濾后的溶液置于-25°c保溫3小時(shí)；
[0014] 2) -次升華：在真空度低于20Pa，溫度為_16°C條件下升華8小時(shí)；
[0015] 3)再干燥：在真空度低于20Pa，溫度為55°C再干燥10小時(shí)。
[0016] 本發(fā)明的有益效果是：
[0017] 1)本發(fā)明制備的凍干乳劑性質(zhì)穩(wěn)定，產(chǎn)品復(fù)溶性好，復(fù)溶后能形成粒徑均勻、穩(wěn)定 的乳液，沒有破乳現(xiàn)象發(fā)生，制劑中七葉皂苷鈉 A、B組分的含量高。
[0018] 2)本發(fā)明制備的凍干乳劑在水中復(fù)溶后形成o/w型乳液，注射入血管后，七葉皂 苷鈉不直接與血管壁接觸，大大減少了刺激作用，增加了臨床的耐受性。
[0019] 3)生產(chǎn)周期短，成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 一種注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法：將2g七葉皂苷鈉溶于20ml丙酮， 然后與6g卵磷脂、0. 15g油酸一起加入到100mL注射用大豆油中，攪拌均勾，然后旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去丙酮，得油相；將12g甘油、0.025g EDTA-2Na溶于400ml注射用水中，得水相；將 油相加至水相中，并在70°C、轉(zhuǎn)速為8000rpm條件下剪切30min，得初乳；調(diào)節(jié)初乳pH至 5,并在800bar壓力下均質(zhì)8次，得乳劑；取80g凍干保護(hù)劑（乳糖24g、海藻糖40g、磺丁 基醚-β-環(huán)糊精16g)加入到均質(zhì)好的乳劑中，攪拌，直至凍干保護(hù)劑完全溶解，然后經(jīng) 0. 22 μ m濾膜過(guò)濾，分裝、凍干，即得。
[0023] 所述冷凍干燥包括以下步驟：
[0024] 1)預(yù)凍：將過(guò)濾后的溶液置于-25°C保溫3小時(shí)；
[0025] 2) -次升華：在真空度低于20Pa，溫度為-16°C條件下升華8小時(shí)；
[0026] 3)再干燥：在真空度低于20Pa，溫度為55°C再干燥10小時(shí)。
[0027] 實(shí)施例2
[0028] -種注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法：將0.1 g七葉皂苷鈉溶于IOml四氫 呋喃，然后與2g卵磷脂、0. 05g油酸一起加入到50ml橄欖油中，攪拌均勻，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除 去四氫呋喃，得油相；將5g甘油、0.0 lg EDTA-2Na溶于200ml注射用水中，得水相；將油相 加至水相中，并在80°C、轉(zhuǎn)速為3000rpm條件下剪切60min，得初乳；調(diào)節(jié)初乳pH至6,并在 600bar壓力下均質(zhì)10次，得乳劑；取25g凍干保護(hù)劑（乳糖12. 5g、海藻糖7. 5g、磺丁基 醚-β -環(huán)糊精5g)加入到均質(zhì)好的乳劑中，攪拌，直至凍干保護(hù)劑完全溶解，然后經(jīng)0. 1 μ m 濾膜過(guò)濾，分裝、凍干，即得。
[0029] 實(shí)施例3
[0030] 將5g七葉皂苷鈉溶于50ml丙酮，然后與IOg卵磷脂、0. 35g油酸一起加入到200ml 注射用油中，攪拌均勻，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丙酮，得油相；將20g甘油、0. 05g EDTA-2Na溶 于600ml注射用水中，得水相；將油相加至水相中，并在40°C、轉(zhuǎn)速為12000rpm條件下剪切 lOmin，得初乳；調(diào)節(jié)初乳pH至7,并在1200bar壓力下均質(zhì)5次，得乳劑；取150g凍干保護(hù) 劑（乳糖30g、海藻糖75g、磺丁基醚-β-環(huán)糊精45g)加入到均質(zhì)好的乳劑中，攪拌，直至 凍干保護(hù)劑完全溶解，然后經(jīng)〇. 5 μ m濾膜過(guò)濾，分裝、凍干。
[0031] 試驗(yàn)例I pH值對(duì)初乳穩(wěn)定性的影響
[0032] 按實(shí)施例1的方法制備1000 ml七葉皂苷鈉初乳，將初乳分成5份，分別調(diào)節(jié)pH值 為5. 0、5. 5、6. 0、6. 5、7. 0,并將上述不同pH值的七葉皂苷鈉初乳樣品置于70°C水浴中，于 2、4、8小時(shí)取樣測(cè)定七葉皂苷鈉 A、B的含量，并計(jì)算出占投料量的百分比。結(jié)果如下：
[0033] 表1 pH值對(duì)七葉皂苷鈉含量的影響
[0034]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法，其特征在于：將0. l-5g七葉皂苷 鈉溶于10_50ml非極性有機(jī)溶劑，然后與2-10g卵磷脂、0. 05-0. 35g油酸一起加入到 50-200ml注射用油中，攪拌均勻，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去非極性有機(jī)溶劑，得油相；將5-20g甘 油、0. 01-0. 05g EDTA-2Na溶于200-600ml注射用水中，得水相；將油相加至水相中，并在 40-80°C、轉(zhuǎn)速為3000-12000rpm條件下剪切10-60min，得初乳；調(diào)節(jié)初乳pH至5-7,并在 600-1200bar壓力下均質(zhì)5-10次，得乳劑；取25-150g凍干保護(hù)劑加入到均質(zhì)好的乳劑中， 攪拌，直至凍干保護(hù)劑完全溶解，然后經(jīng)0. 1-0. 5 y m濾膜過(guò)濾，分裝、凍干，即得。
2. 如權(quán)利要求1所述注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法，其特征在于：所述的非 極性有機(jī)溶劑為四氫呋喃或丙酮。
3. 如權(quán)利要求1所述注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法，其特征在于：所述注射 用油為大豆油或橄欖油或茶油。
4. 如權(quán)利要求1所述注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法，其特征在于：所述凍干 保護(hù)劑為乳糖、海藻糖、羥丙基-0 -環(huán)糊精、磺丁基醚-0 -環(huán)糊精的一種或多種組合。
5. 如權(quán)利要求4所述注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法，其特征在于：所述凍 干保護(hù)劑為乳糖、海藻糖和磺丁基醚-環(huán)糊精三種的組合，所述乳糖、海藻糖和磺丁基 醚-0 -環(huán)糊精分別占凍干保護(hù)劑的重量百分比依次為20-50%、30-60 %、10-30%。
6. 如權(quán)利要求1所述注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法，其特征在于：所述凍干 包括以下步驟： 1) 預(yù)凍：將過(guò)濾后的溶液置于_25°C保溫3小時(shí)； 2) -次升華：在真空度低于20Pa，溫度為-16°C條件下升華8小時(shí)； 3) 再干燥：在真空度低于20Pa，溫度為55°C再干燥10小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑的制備方法，將七葉皂苷鈉溶于非極性有機(jī)溶劑，然后與卵磷脂、油酸一起加入到注射用油中，攪拌均勻，然后除去非極性有機(jī)溶劑，得油相；將甘油、EDTA-2Na溶于注射用水中，得水相；將油相加至水相中，剪切，得初乳；調(diào)節(jié)初乳pH至5-7，均質(zhì)，得乳劑；取凍干保護(hù)劑加入到均質(zhì)好的乳劑中，攪拌，直至凍干保護(hù)劑完全溶解，然后經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，分裝、凍干，即得。本發(fā)明制備的凍干乳劑性質(zhì)穩(wěn)定，產(chǎn)品復(fù)溶性好，復(fù)溶后能形成粒徑均勻、穩(wěn)定的乳液，沒有發(fā)生破乳現(xiàn)象，制劑中七葉皂苷鈉A、B組分的含量穩(wěn)定。
【IPC分類】A61P29-00, A61K9-19, A61P7-10, A61K31-704, F26B5-06
【公開號(hào)】CN104873469
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510304196
【發(fā)明人】劉享平, 石召華, 楊祥良, 葉利春, 周小順, 倪婷婷, 牟東升
【申請(qǐng)人】武漢愛民制藥有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月4日