一種細辛腦注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射制劑及其制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及一種細辛腦注 射液及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 細辛腦，又名α-細辛腦或α-細辛醚，其化學(xué)名為2,4,5_三甲氧基-1-丙烯基 苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解痙、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利 膽、抗癌等多種藥理作用；同時對于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長有不同程 度的抑制作用。在臨床上，細辛腦已經(jīng)廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、 急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞 性肺病（例如慢阻肺、C0PD)急性發(fā)作的治療具有顯著效果。1982年廣西柳州制藥廠首次 在國內(nèi)人工成功合成α -細辛腦，并制成片劑和膠囊劑投放市場。
[0003] 細辛腦作為親脂性極強而親水性極差的化合物，目前上市的細辛腦的片劑和膠 囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散和溶出，與體液接觸時有效比表面積小，例如普通 口服制劑生物利用度僅為2-5%，根本無法實現(xiàn)預(yù)期的治療效果?，F(xiàn)有技術(shù)針對細辛腦注射 液雖然采用了多種不同的制備方法，但仍存在較多的缺陷，例如中國專利CN1706370A公開 了一種細辛腦脂微球制劑，它是以α-細辛腦（Asarone，化學(xué)名2,4, 5-三甲氧基-1-丙烯 基苯）為活性成分，加上藥學(xué)上常用的注射或口服用油、乳化劑、注射用水/制藥用水制備 而成的脂微球制劑，其工藝復(fù)雜，成本高，長期存儲脂微球的包裹容易破裂產(chǎn)生泄漏，不利 于注射；中國專利CN1657071A采用水和有機溶劑溶解細辛腦，制成凍干制劑，凍干粉注射 前復(fù)溶效果差，產(chǎn)生渾濁，影響使用。
[0004] 對于難溶于水的細辛腦藥物，目前通常是通過加入一定的表面活性劑，以增大細 辛腦在水中溶解度，從而制成細辛腦注射液。臨床上使用的注射液一般采用吐溫、PEG400、 乙醇等助溶劑助溶。例如專利CN1657071A細辛腦注射劑及其制備方法，專利CN1698590A 一種注射用細辛腦制劑及制備方法，專利CN101647774A -種細辛腦注射劑及其制備方 法，專利CN102232931A -種注射用細辛腦處方及制備方法，都通過加入大量的助溶劑來 解決細辛腦的溶解性問題。但某些表面活性劑用于注射劑可能導(dǎo)致存在嚴重的安全隱 患，目前上市的細辛腦注射液中就含有大量的吐溫-80,在臨床應(yīng)用上會出現(xiàn)溶血、過敏 等副作用，由此給細辛腦在實際臨床上的應(yīng)用帶來了不安全因素。而據(jù)現(xiàn)有相關(guān)技術(shù)文 獻記載的內(nèi)容可知，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（也稱為"聚乙二醇15羥硬脂酸酯"， polyoxyethylene-66〇-12_hydroxy stearate，商品名 Solutol?HS15)具有遠優(yōu)于吐溫-80 的安全性；實驗也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有吐溫80187. 5mg/kg可導(dǎo)致明顯的母體 毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響。而且，實驗表 明HS15能較好的增大α -細辛腦在水中的溶解度。目前采用HS15作為乳化劑或增溶劑制 備細辛腦注射制劑的相關(guān)專利申請如下： 中國專利申請200910164296. X公開了一種細辛腦注射劑及其制備方法，其以α -細 辛腦（α-Asarone，化學(xué)名為2,4,5_三甲氧基1-丙烯基苯）為活性成分，采用聚乙二 醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑制成注射劑，從而有效改善了細辛腦的溶劑性能。但該注 射劑的制備方法存在嚴重缺陷，主要表現(xiàn)在制備過程中主藥α -細辛腦的大量損失(至少 損失10%)且損失波動大以及滅菌后澄明度不合格，即無法按照現(xiàn)行《中國藥典》2010年版 要求制成合格藥品。 中國專利申請200910220358. 4公開了一種細辛腦脂質(zhì)毫微球及其制備方法，它是由 下述原料按重量份數(shù)比經(jīng)均化制備而成：細辛腦〇. 2-1. 0份，中鏈油或大豆油或它們的混 合物5-15份，卵磷脂0. 5-5份，聚乙二醇-12羥基硬脂酸酯1-30份，甘油1-4份，注射用水 40-100份。制備時將水相加入油相，攪拌形成粗品，調(diào)節(jié)pH值，過均質(zhì)機，反復(fù)均化得到終 產(chǎn)品。該脂質(zhì)制劑雖然顯著提高了細辛腦的溶解度，減少了毒副反應(yīng)和刺激性，提高了生物 利用度，但是主藥的包封率不高，長期放置穩(wěn)定性較差，含量下降，生物利用度低。
[0005] 中國專利申請201210561393. 4公開了一種細辛腦注射劑及其制備方法，其 以α-細辛腦（α-Asarone，化學(xué)名為2,4,5_三甲氧基1-丙烯基苯）為活性成分，采 用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑、丙二醇和乙醇作為助溶劑，經(jīng)過濾，分裝，滅 菌制成注射劑。但該注射劑的制備方法存在嚴重缺陷，主要表現(xiàn)在制備獲得的細辛腦注 射液長期考查5個月后澄明度不合格，藥品的有效期只能標示為5個月。針對上述專 利申請201210561393.4存在的缺陷，本申請人于2013年4月3日同時提交了申請?zhí)枮?201310114184. X、201310114182. (K201310114183. 5的專利申請，通過除菌過濾生產(chǎn)工藝 (即無菌工藝）制成的水性細辛腦注射液，在有效除菌保證安全性的同時還解決了因高溫導(dǎo) 致的注射液澄明度不合格的現(xiàn)象。但申請人以201310114182. 0專利申請為例，通過進一步 實驗證實，其制備的細辛腦注射液產(chǎn)品β-細辛腦含量增加。α-細辛腦與β-細辛腦互為 同分異構(gòu)體，在細辛腦注射液國家質(zhì)量標準（ΥΒΗ03992006)中β -細辛腦屬于有關(guān)物質(zhì)，明 確規(guī)定其含量不得過1. 0%。
[0006] 中國專利申請201310715382. 1公開了一種細辛腦注射劑及其制備方法，其以 α -細辛腦為活性成分，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（簡稱HS15)作為增溶劑，乙醇 和丙二醇作為助溶劑，并加入亞硫酸鈉〇. 5%。（W/V)作為抗氧劑、EDTA-2NaO. 1%。（W/V)作 為金屬離子絡(luò)合劑、磷酸鹽緩沖劑等藥用輔料制成細辛腦注射劑。該注射劑的缺點在于：一 是由于加有磷酸鹽緩沖劑，其無機物含量高，因而澄明度差；二是因加入亞硫酸鈉作為抗氧 劑后，會增高制劑的pH值(實際測出pH值已達到7. 8,超過了細辛腦注射液pH值國家標準 5. 0-6. 5)，從而導(dǎo)致其穩(wěn)定性下降。
[0007] 本發(fā)明克服了以上技術(shù)缺陷，通過對201310114182. 0專利申請中的增溶劑聚乙 二醇-12-羥基硬脂酸酯的用量及細辛腦注射劑制備工藝進行優(yōu)化，更優(yōu)的配制方法能極 大程度降低細辛腦的降解生成。本發(fā)明制得的細辛腦注射液完全符合現(xiàn)行《中國藥典》 2010年版對于注射劑的要求，含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)β -細辛腦含量低，成品溶液澄明度好。
[0008] 現(xiàn)有細辛腦注射液的主要缺陷在于，其制備過程中主藥α細辛腦會降解產(chǎn)生 細辛腦，特別是溶解溫度高，會導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)細辛腦含量上漲明顯。因此，在保證細 辛腦注射液穩(wěn)定性和澄清度都獲得較佳效果的前提下，如何大幅度降低有關(guān)物質(zhì)β細辛 腦含量，是一個課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中細辛腦注射制劑在活性成分含量和澄明度相對穩(wěn)定 的情況下，針對細辛腦作為標準認定的有關(guān)物質(zhì)含量較高的缺陷，以及在滿足標準要 求的1%以下不容易達到盡可能更低要求等問題，提供一種細辛腦注射液及其制備方法，選 取最佳的組分及其配比，并經(jīng)特定優(yōu)化的制備工藝制得的細辛腦注射液。其主要是解決 β-細辛腦在細辛腦注射液中含量高且不穩(wěn)定的技術(shù)問題。
[0010] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 一種細辛腦注射液，其特征在于它是由下述基于重量份數(shù)計的原料經(jīng)溶解、調(diào)PH值、 過濾、分裝制備而成： α -細辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯14~20份，丙二醇50份和注射用水。
[0011] 所述聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯優(yōu)選的重量份數(shù)為16份。
[0012] 所述全量的注射用水與α -細辛腦按毫升/毫克的比例為1~10 : 10 ;優(yōu)選的 比例為2 : 8。
[0013] 所述調(diào)pH值采用由濃鹽酸配制成的濃度為0.0 lmol/L的鹽酸溶液。
[0014] 本發(fā)明的細辛腦注射液還可以采用藥學(xué)上可接受的方法凍干，制成凍干制劑。所 述凍干工藝中可以加上藥學(xué)上可接受的各種凍干保護劑，優(yōu)選的是甘露醇。
[0015] 所述細辛腦注射液的制備方法，包括如下工藝步驟： a、 準確稱取處方量的α-細辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，密封待用； b、 將準確稱取的處方量的α -細辛腦與聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯先于50°C的水浴 中融化后，再置于干凈無水的容器中，并于30~50°C溫度下攪拌溶解，溶解后加入處方量 的丙二醇，攪拌溶解；然后補充注射用水至全量，以〇. Olmol/L的鹽酸溶液調(diào)pH至5. 0~ 5. 9,混合均勻，過濾，分裝，即得細辛腦注射液。
[0016] 其中：所述的步驟b中的過濾是指先經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜過濾后，再經(jīng)0. 22 μ m微 孔濾膜進行過濾。
[0017] 本發(fā)明突出的技術(shù)效果在于： 1、本發(fā)明采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑，并配以助溶劑丙二醇，尤其是 在α-細辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯14~20份，丙二醇50份和注射用水(其 中，全量的注射用水與α -細辛腦的比例為1~10 : 10)的處方條件下，能夠有效改善細 辛腦的溶解性能，避免目前以吐溫-80作為增溶劑的細辛腦注射液在實際臨床應(yīng)用上的不 安全因素，在此基礎(chǔ)上，還能降低有關(guān)物質(zhì)細辛腦。
[0018] 2、本發(fā)明采取將原料進行溶解、調(diào)pH值、二次過濾、分裝等特定優(yōu)化的制備工藝 制得的細辛腦注射液完全符合現(xiàn)行《中國藥典》2010年版對于注射劑的要求，含量穩(wěn)定，有 關(guān)物質(zhì)β -細辛腦含量低，成品溶液澄明度好；且具有制備工藝簡單、成本低廉、安全性高、 臨床使用方便等優(yōu)點。
[0019] 3、本發(fā)明在201310114182. 0專利申請的基礎(chǔ)上，在組分配比上大幅度增加增溶 劑一一乙二醇-12-羥基硬脂酸酯的用量，其目的是使得α -細辛腦獲得更好的溶解性， 由于α -細辛腦溶解性的增加，因此在溶解時對溫度的要求也就更低，從而降低有關(guān)物質(zhì) β -細辛腦的產(chǎn)生量；在制備工藝上，（1)采取將α -細辛腦與聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯 同時在水浴中融化的方式，并控制水浴的溫度，改變了現(xiàn)有技術(shù)中在60~70°C條件下先加 入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯攪拌溶解然后再加入α -細辛腦的方式；（2)降低和控制加 入丙二醇的溫度條件；從而能夠控制和大幅度降低有關(guān)物質(zhì)β細辛腦的含量(從后面的表 3也可看出）。
[0020] 4、同時，藥品在放置過程中，由于玻璃瓶釋放出的堿性物質(zhì)會導(dǎo)致pH值增高，因 此將pH由6~6. 1降低至pH5. 0~5. 9后，能確保藥品的質(zhì)量更為穩(wěn)定(從后面的表2也 可看出）。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1(基于重量份數(shù)計的α -細辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯14份， 丙二醇50份，溶解溫度30°C，不滅菌） 稱取處方量的4g α