專利名稱：α－細(xì)辛腦的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種α-細(xì)辛腦的合成方法。
背景技術(shù)：
α-細(xì)辛腦主要存在于天然產(chǎn)物石菖蒲等植物的揮發(fā)油中，具有鎮(zhèn)靜，延長(zhǎng)催眠以及抗菌作用，臨床上多用于慢性支氣管炎、癲癇、昏迷等精神疾病的治療。自六十年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)菖蒲屬植物的有效成分α-細(xì)辛腦單體的提取、合成、藥理、毒理和臨床進(jìn)行了廣泛地研究，并取得了重大進(jìn)展。
關(guān)于α-細(xì)辛腦的合成已有不少報(bào)道，但是多種方法的收率都比較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種收率較高的α-細(xì)辛腦合成方法。
本發(fā)明以如下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，與乙基溴化鎂發(fā)生格式加成反應(yīng)的加成物，濃縮后進(jìn)行消除反應(yīng)，其特征是(1)消除的試劑為乙酸乙酯和乙酸酐，2，4，5-三甲氧基苯甲醛與乙酸乙酯重量/體積比為從1∶5到1∶50；與乙酸酐重量/體積比從1∶0.5到1∶5；(2)加入碳酸鈉水溶液去除其中的有機(jī)酸；(3)進(jìn)行分子蒸餾分離乙酸乙酯；(4)用重結(jié)晶方法得到細(xì)辛腦晶體。
重結(jié)晶溶劑中，乙醇的重量百分比濃度為50％到90％。
本發(fā)明方法生產(chǎn)的細(xì)辛腦，產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上，收率在60％以上，產(chǎn)品完全符合部頒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的各項(xiàng)理化指標(biāo)要求，可作為藥用原料直接加入醫(yī)藥制劑中，且工藝簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化。
具體實(shí)施例方式
在具體實(shí)施中，可將w克2，4，5-三甲氧基苯甲醛加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)生成加成物，回收THF，加入5w～50w毫升乙酸乙酯于15～35℃條件下攪拌1.0～5.0h，然后加入0.5w～5w毫升乙酸酐攪拌30～180min，再加入蒸餾水快速攪拌，分液，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，回收乙酸乙酯，用50％～90％乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物α-細(xì)辛腦。由于分離乙酸乙酯時(shí)采用了可在低溫下進(jìn)行的分子蒸餾，不僅可取得好的分離效果，而且保證了產(chǎn)品α-細(xì)辛腦的高質(zhì)量。
實(shí)施例1將7592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在46℃條件下回收THF，冷卻至室溫，加入375mL乙酸乙酯，在22℃條件下攪拌5h，加入75ml乙酸酐攪拌60min，然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s，分去水層，用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH＝9～10，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，然后加入15mL70％乙醇搖勻，冷卻至室溫，加入少量晶種，放入冰箱的冷凍層過(guò)夜，過(guò)濾，然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中，加入25mL80％乙醇加熱溶解，室溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥5h(真空46℃)，稱重48.8克，收率61.31％。(GC-MS檢測(cè)含量為99.21％)實(shí)施例2將7592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在46℃條件下回收THF，冷卻至室溫，加入1500mL乙酸乙酯，在35℃條件下攪拌3.5h，加入84ml乙酸酐攪拌50min，然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s，分去水層，用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH＝9～10，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，然后加入26mL65％乙醇搖勻，冷卻至室溫，加入少量晶種，放入冰箱的冷凍層過(guò)夜，過(guò)濾，然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中，加入25mL85％乙醇加熱溶解，室溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥5h(真空46℃)，稱重48.5克，收率60.94％。(GC-MS檢測(cè)含量為99.78％)實(shí)施例3將12592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在46℃條件下回收THF，冷卻至室溫，加入2500mL乙酸乙酯，在15℃條件下攪拌3.5h，加入187.5ml乙酸酐攪拌30min，然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s，分去水層，用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH＝9～10，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，分子蒸餾回收乙酸乙酯，然后加入30mL70％乙醇搖勻，冷卻至室溫，加入少量晶種，放入冰箱的冷凍層過(guò)夜，過(guò)濾，然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中，加入40mL80％乙醇加熱溶解，室溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥5h(真空46℃)，稱重86.22克，收率65％。(GC-MS檢測(cè)含量為100％)實(shí)施例4將12592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在46℃條件下回收THF，冷卻至室溫，加入3125mL乙酸乙酯，在25℃條件下攪拌2.5h，加入140ml乙酸酐攪拌50min，然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s，分去水層，用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH＝9～10，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，分子蒸餾回收乙酸乙酯，然后加入30mL70％乙醇搖勻，冷卻至室溫，加入少量晶種，放入冰箱的冷凍層過(guò)夜，過(guò)濾，然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中，加入40mL85％乙醇加熱溶解，室溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥5h(真空46℃)，稱重83.49克，收率62.94％。(GC-MS檢測(cè)含量為100％)實(shí)施例5將125g 2，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在46℃條件下回收THF，冷卻至室溫，加入6250mL乙酸乙酯，在25℃條件下攪拌1h，加入625ml乙酸酐攪拌30min，然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s，分去水層，用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH＝9～10，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，分子蒸餾回收乙酸乙酯，然后加入400mL50％乙醇搖勻，冷卻至室溫，加入少量晶種，放入冰箱的冷凍層過(guò)夜，過(guò)濾，然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中，加入35mL90％乙醇加熱溶解，室溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥5h(真空46℃)，稱重91.67克，收率69.11％。(GC-MS檢測(cè)含量為99.82％)實(shí)施例6將12592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在46℃條件下回收THF，冷卻至室溫，加入625mL乙酸乙酯，在25℃條件下攪拌5h，加入62.5ml乙酸酐攪拌180min，然后加入350ml蒸餾水快速攪拌10s，分去水層，用碳酸鈉溶液洗滌酯層至PH＝9～10，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，然后加入400mL60％乙醇搖勻，冷卻至室溫，加入少量晶種，放入冰箱的冷凍層過(guò)夜，過(guò)濾，然后將固體轉(zhuǎn)入250mL干燥的單口燒瓶中，加入40mL85％乙醇加熱溶解，室溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥5h(真空46℃)，稱重83.83克，收率63.20％。(GC-MS檢測(cè)含量為99.54％)。
權(quán)利要求
1.一種α-細(xì)辛腦的合成方法，以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，與乙基溴化鎂發(fā)生格式加成反應(yīng)的加成物，濃縮后進(jìn)行消除反應(yīng)，其特征是(1)消除的試劑為乙酸乙酯和乙酸酐2，4，5-三甲氧基苯甲醛與乙酸乙酯重量/體積比為從1∶5到1∶50；與乙酸酐重量/體積比從1∶0.5到1∶5；(2)加入碳酸鈉水溶液去除其中的有機(jī)酸；(3)進(jìn)行分子蒸餾分離乙酸乙酯；(4)用重結(jié)晶方法得到α-細(xì)辛腦晶體。
2.如權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦的合成方法，其特征是重結(jié)晶溶劑乙醇的重量百分比濃度為50％到90％。
全文摘要
一種α－細(xì)辛腦的合成方法，消除的試劑為乙酸乙酯和乙酸酐，2，4，5－三甲氧基苯甲醛與乙酸乙酯重量/體積比為從1∶5到1∶50，與乙酸酐重量/體積比從1∶0.5到1∶5，用碳酸鈉水溶液去除其中的有機(jī)酸，分離乙酸乙酯用分子蒸餾，用重結(jié)晶方法得到α－細(xì)辛腦晶體。本發(fā)明方法生產(chǎn)的細(xì)辛腦，產(chǎn)品純度高、工藝簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化，產(chǎn)品完全符合部頒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的各項(xiàng)理化指標(biāo)要求，可作為藥用原料直接加入醫(yī)藥制劑中。
文檔編號(hào)C07C41/00GK101092335SQ20071004956
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2007年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月14日
發(fā)明者王立升, 韋泰新, 喬紅運(yùn), 李源志, 冷承先 申請(qǐng)人:廣西億康藥業(yè)股份有限公司