法，該方法包含藉由投予該fct拮抗劑至具有包含該腫瘤發(fā)生性細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 個(gè)體，或該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤已移除的個(gè)體，以使該腫瘤發(fā)生性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞與fct 拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）接觸。
[0079] 本發(fā)明亦提供此處所述的Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體及可溶性FZD受體）于誘 導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞分化的用途。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明考慮誘導(dǎo)細(xì)胞分化的方法，其包含使 該細(xì)胞與有效量的如此處所述的Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）接觸。 本發(fā)明亦提供誘導(dǎo)個(gè)體體內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的細(xì)胞分化的方法，其包含對(duì)該個(gè)體投予 治療有效量的fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）。在某些實(shí)施方式中，該神 經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的分化系與該腫瘤病灶的放射影像的改變有關(guān)。在某些實(shí)施方式中，該 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的分化系與該腫瘤病灶的鈣化有關(guān)。在某些實(shí)施方式中，該fct拮抗 劑系0MP-18R5。在某些實(shí)施方式中，該Wnt拮抗劑系0MP-54F28。
[0080] 本發(fā)明另提供治療個(gè)體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的方法，其中該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)活化有關(guān)及/或具有干細(xì)胞及/或祖細(xì)胞的量增加的特征。在一些實(shí)施方式中， 該治療方法包含對(duì)該個(gè)體投予治療有效量的Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受 體）。在某些實(shí)施方式中，該fct信號(hào)傳導(dǎo)系典型Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。
[0081] 在某些實(shí)施方式中，除了投予此處所述的fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性 FZD受體）以外，該方法或治療另包含（在投予該Wnt拮抗劑之前、的同時(shí)及/或之后）投 予第二抗癌劑。本發(fā)明亦提供包含fct拮抗劑與該第二抗癌劑的醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施 方式中，投予該fct拮抗劑與第二抗癌劑的組合具有協(xié)同效應(yīng)，諸如對(duì)癌干細(xì)胞的頻率的 協(xié)同效應(yīng)。
[0082] 將了解的是，Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）與第二抗癌劑的 組合可能以任何順序或同時(shí)投予。在選擇的實(shí)施方式中，該fct拮抗劑將被投予至已先接 受第二抗癌劑治療的病患。在某些其他實(shí)施方式中，該Wnt拮抗劑與第二抗癌劑將被實(shí)質(zhì) 上同步或同時(shí)投予。舉例來(lái)說(shuō)，個(gè)體可能在接受該第二抗癌劑（例如化學(xué)治療）的療程時(shí) 被給予Wnt拮抗劑。在某些實(shí)施方式中，該Wnt拮抗劑將于接受該第二抗癌劑治療的一年 內(nèi)被投予。在某些替代性實(shí)施方式中，該Wnt拮抗劑將于接受該第二抗癌劑的任何治療的 10、8、6、4或2個(gè)月內(nèi)被投予。在某些其他實(shí)施方式中，該Wnt拮抗劑將于接受該第二抗癌 劑的任何治療的4、3、2或1周內(nèi)被投予。在一些實(shí)施方式中，該Wnt拮抗劑將于接受該第 二抗癌劑的任何治療的5、4、3、2或1天內(nèi)被投予。將另外了解的是，該二種劑或治療可在 數(shù)小時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)（即實(shí)質(zhì)上同步）被投予至個(gè)體。
[0083] 有用類別的抗癌劑包括例如抗微管蛋白劑、阿里他汀類（auristatins)、DNA次要 凹槽結(jié)合劑、DNA復(fù)制抑制劑、燒化劑（例如鉬復(fù)合物諸如順鉬（cisplatin)、單（鉬）、二 (鉬）及三核鉬復(fù)合物及卡鉬（carboplatin))、蒽環(huán)類（anthracycline)、抗生素、抗葉酸 劑、抗代謝物、化學(xué)療法致敏劑、雙聯(lián)霉素（duocarmycin)、依托泊苷（etoposide)、氟化喃 啶、離子載體、萊克西托素（Iexitropsin)、亞硝基尿素、普拉汀諾（platinol)、表現(xiàn)化合物 (performing compounds)、嗓呤抗代謝物、嗓呤霉素（puromycin)、放射線致敏劑、類固醇、 紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、長(zhǎng)春花生物堿或該類似物。在某些實(shí)施方式中，第二抗癌劑系 抗代謝物、抗有絲分裂劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或血管生成抑制劑。
[0084] 可能與該Wnt詰抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）組合投予的抗癌劑 包括化學(xué)治療劑。因此，在一些實(shí)施方式中，該方法或治療牽涉組合投予fct拮抗劑與化 學(xué)治療劑或多種不同化學(xué)治療劑的雞尾酒組合。fct拮抗劑的治療可發(fā)生于投予化學(xué)治療 劑之前、的同時(shí)或之后。本發(fā)明考慮的化學(xué)治療劑包括該領(lǐng)域已知且市售的化學(xué)物質(zhì)或藥 物，諸如吉西他濱（gemcitabine)、伊立替康（irinotecan)、多柔比星（doxorubicin)、5_氟 尿啼啶（5-fluorouracil)、胞啼啶阿拉伯糖苷（Ara-C)或環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide)、 噻替派（thiotepa)、白消安（busulfan)、細(xì)胞毒素（cytoxin)、汰癌勝（TAX0L)、甲胺噪呤 (methotrexate)、順鉬（cisplatin)、霉法蘭（melphalan)、長(zhǎng)春喊（vinblastine)及卡鉬 (carboplatin)。組合投予可包括于單一醫(yī)藥調(diào)制劑中共投或利用分開(kāi)的調(diào)制劑共投，或以 任何順序連續(xù)投予但通常在一段期間內(nèi)以使所有活性劑可同步展現(xiàn)彼等的生物活性。該等 化學(xué)治療劑的準(zhǔn)備及給藥計(jì)劃可根據(jù)制造商的說(shuō)明使用或由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生憑經(jīng)驗(yàn)決定。 該等化學(xué)治療劑的準(zhǔn)備及給藥計(jì)劃亦描述于Chemotherapy Service Ed.，M. C. Perry，Will iams&Wilkins，Baltimore，Md. (1992) 〇
[0085] 可用于本發(fā)明的化學(xué)治療劑亦包括但不限于：烷化劑諸如噻替派（thiotepa) 及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide) (CYTOXAN);烷基磺酸鹽諸如白消安（busulfan)、英 丙舒凡（improsulfan)及呢泊舒凡（piposulfan);氮丙啶諸如苯多巴（benzodopa)、 卡波醌（carboquone)、甲基優(yōu)瑞多巴（meturedopa)及優(yōu)瑞多巴（uredopa);伸乙亞胺 (ethylenimines)及甲基三聚氛胺（methylmelamines)包括阿草特胺（altretamine)、三 亞乙基三聚氛胺（triethylenemelamine)、三乙稀磷酰胺（trietylenephosphoramide)、 三乙稀硫磷酰胺（triethylenethiophosphoramide)及三輕甲基三聚氰胺 (trimethylolmelamime);氮芥子氣諸如氯芥苯丁酸（chlorambucil)、萘氮芥 (chlornaphazine)、氯磷酰胺（cholophosphamide)、雌二醇氮芥（estramustine)、異環(huán)磷 酸胺（ifosfamide)、雙氯乙基甲胺（mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥（mechlorethamine oxide hydrochloride)、霉法蘭（melphalan)、新氮芥（novembichin)、膽留醇苯乙酸 氮芥（phenesterine)、松龍苯芥（prednimustine)、氯乙環(huán)磷酰胺（trofosfamide)、 尿啼啶芥（uracil mustard);亞硝基脲（nitrosourea)諸如卡氮芥（carmustine)、 P比葡亞硝脲（chlorozotocin)、福莫司?。╢otemustine)、羅氮芥（Iomustine)、尼氮 芥（nimustine)、雷諾氮芥（ranimustine);抗生素諸如阿克拉霉素（aclacinomycin)、 放線菌素（actinomycin)、安曲霉素（anthramycin)、氮絲胺酸（azaserine)、博來(lái) 霉素（bleomycin)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡利奇霉素（calicheamicin)、卡 拉比辛（carabicin)、洋紅霉素（carminomycin)、嗜癌素（carzinophilin)、色霉 素（chromomycin)、達(dá)克霉素（dactinomycin)、正定霉素（daunorubicin)、地托比 星（detorubicin)、6_重氮-5-羰基-L-正白胺酸、多柔比星（doxorubicin)、表阿 霉素（epirubicin)、依索比星（esorubicin)、伊達(dá)比星（idarubicin)、麻西羅霉 素（marcellomycin)、絲裂霉素（mitomycins)、霉酷酸、諾加霉素（nogalamycin)、 橄欖霉素（olivomycin)、培洛霉素（peplomycin)、波弗霉素（porfiromycin)、卩票呤 霉素（puromycin)、三鐵阿霉素（quelamycin)、羅多比星（rodorubicin)、鏈霉黑素 (streptonigrin)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、殺結(jié)核菌素（tubercidin)、鳥(niǎo)苯美司 (ubenimex)、新制癌菌素（zinostatin)、佐柔比星（zorubicin);抗代謝劑諸如甲胺噪 呤（methotrexate)及5-氟尿啼啶（5-FU);葉酸類似物諸如二甲葉酸（denopterin)、 甲胺噪呤、蝶羅呤（pteropterin)、三甲蝶呤（trimetrexate) ;卩票呤類似物諸如氟達(dá)拉 濱（fludarabine)、6_ 疏基卩票呤（6-mercaptopurine)、硫咪卩票呤（thiamiprine)、硫鳥(niǎo) 口票呤；啼啶類似物諸如安西他濱（ancitabine)、阿扎胞苷（azacitidine)、6-硫挫脲啼 啶（6-azauridine)、卡莫氟（carmofur)、阿糖胞苷（cytarabine)、二脫氧尿苷、脫氧氟 尿苷（doxifluridine)、依諾他濱（enocitabine)、氟尿苷（floxuridine)、5_FU ;雄性 素諸如卡魯睪酮（calusterone)、丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate)、硫雄 甾醇（epitiostanol)、美雄焼（mepitiostane)、睪內(nèi)酮（testolactone);抗腎上腺劑 諸如胺魯米特（aminoglutethimide)、米托坦（mitotane)、曲洛司坦（trilostane);葉 酸補(bǔ)充劑諸如亞葉酸；醋葡醛內(nèi)醋（aceglatone);醛磷酰胺糖苷（aldophosphamide glycoside);氨基酮戊酸（aminolevulinic acid);安 B丫啶（amsacrine);貝斯特氮芥 (bestrabucil);比生群（bisantrene);依達(dá)曲沙（edatrexate);地弗胺（defofamine); 秋水仙胺（demecolcine);地卩丫醌（diaziquone);艾弗米啶（elformithine);依利 醋鞍（elliptinium acetate);依托格魯（etoglucid);硝酸嫁（gallium nitrate); 羥基脲；香蒴糖（Ientinan);氯尼達(dá)明（Ionidamine);米托胍腙（mitoguazone); 米托蒽醌（mitoxantrone);莫呢達(dá)醇（mopidamol);二胺硝卩丫啶（nitracrine);噴 司他?。╬entostatin);蛋胺氮芥（phenamet);吡柔比星（pirarubicin);鬼臼酸 (podophyllinic acid) ;2_ 乙基酰餅（2-ethylhydrazide);丙卡巴餅（procarbazine); PSK ;雷佐生（razoxane);西佐喃（sizofuran);鍺螺胺（spirogermanium);細(xì)交鏈 孢菌酮酸（tenuazonic acid);三亞胺醌（triaziquone) ;2, 2'，2" -三氯三乙胺 (2,2'，2"-trichlorotriethylamine);烏拉坦（urethan);長(zhǎng)春地辛（vindesine);達(dá) 卡巴嘆（dacarbazine);甘露莫司?。╩annomustine);二漠甘露醇（mitobronitol);二 溴衛(wèi)矛醇（mitolactol);呢泊溴焼（pipobroman);加噻挫素（gacytosine);阿拉伯糖 苷（Ara-C);環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide);噻替派；類紫杉醇（taxoids)例如太平 洋紫杉醇（TAXOL，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N. J.)及多西紫杉醇 (TAXOTERE，Rhone-Poulenc Rorer，Antony，F(xiàn)rance);苯丁酸氮芥（chlorambucil);吉西他 濱（gemcitabine) ;6_ 硫鳥(niǎo)卩票呤；疏卩票呤（mercaptopurine);甲胺噪呤（methotrexate); 鉬類似物諸如順鉬（cisplatin)及卡鉬（carboplatin);長(zhǎng)春堿（vinblastine);鉬 (platinum);依托泊苷（etoposide)(VP_16);異環(huán)磷酰胺（ifosfamide);絲裂霉素 C;米 托蒽醌（mitoxantrone);長(zhǎng)春新堿（vincristine);長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine);溫諾平 (navelbine);米托蒽醌（novantrone);替尼泊苷（teniposide);道諾霉素（daunomycin); 胺噪呤（aminopterin);截瘤達(dá)（xeloda);伊班膦酸鹽（ibandronate) ;CPT11 ;拓?fù)洚悩?gòu) 酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥(niǎo)胺酸（DMFO);視黃酸；埃斯培拉霉素（esperamicin);卡 培他濱（capecitabine)及上述任一劑的醫(yī)藥上可接受的鹽、酸或衍生物?；瘜W(xué)治療劑亦 包括用來(lái)調(diào)節(jié)或抑制荷爾蒙對(duì)腫瘤的作用的抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素劑包括例如它莫 西芬（tamoxifen)、雷洛昔芬（raloxifene)、芳香酶抑制劑4(5)-咪挫、4-羥基它莫西芬、 曲沃昔芬（trioxifene)、雷洛昔芬（keoxifene)、LY117018、奧那司酮（onapristone)及 托瑞米芬（toremifene) (Fareston);及抗雄性素劑諸如氟他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、柳普林（Ieuprolide)及戈舍瑞林（goserelin); 及上述任一劑的醫(yī)藥上可接受的鹽、酸或衍生物。
[0086] 在某些實(shí)施方式中，該化學(xué)治療劑系激酶抑制劑。在某些實(shí)施方式中，該激酶抑制 劑系多標(biāo)靶受體酪胺酸激酶抑制劑。激酶抑制劑包括但不限于舒尼替尼（simitinib)(由 Pfizer以SUTENT的名稱販賣(mài)）、帕挫帕尼（pazopanib)、克挫替尼（crizotinib)、達(dá)沙替尼 (dasatinib)。在某些實(shí)施方式中，該第二抗癌劑系舒尼替尼。
[0087] 在某些實(shí)施方式中，該化學(xué)治療劑系雷帕霉素（rapamycin)的哺乳動(dòng)物標(biāo)靶 (mTOR)的抑制劑。mTOR抑制劑包括但不限于替西羅莫司（ternsiroI imus)、西羅莫司 (sirolimus)、蒂佛洛利莫司（deforolimus)及依維莫司（everolimus)。在某些實(shí)施方式 中，該第二抗癌劑系依維莫司。
[0088] 在某些實(shí)施方式中，該化學(xué)治療劑系生長(zhǎng)抑素類似物。生長(zhǎng)抑素類似物