停止腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制及停止腫瘤生長；緩解與癌有關(guān)之一或 多種征狀至某種程度；減少發(fā)病率及死亡率；改善生活質(zhì)量；降低腫瘤的腫瘤發(fā)生性、腫瘤 發(fā)生頻率或腫瘤發(fā)生能力；減少腫瘤中的癌干細胞的數(shù)量或頻率；使腫瘤發(fā)生細胞分化成 非腫瘤發(fā)生狀態(tài)；或該些效應(yīng)的組合。以該劑預(yù)防現(xiàn)存癌細胞生長及/或殺死現(xiàn)存癌細胞 的程度，其可被稱為細胞靜止性及/或細胞毒性。
[0051] 此處使用的用語"抑制腫瘤生長"系指腫瘤細胞生長可藉以被抑制的任何機制。在 某些實施方式中，腫瘤細胞生長系藉由延緩腫瘤細胞增生而被抑制。在某些實施方式中，月中 瘤細胞生長系藉由停止腫瘤細胞增生而被抑制。在某些實施方式中，腫瘤細胞生長系藉由 殺死腫瘤細胞而被抑制。在某些實施方式中，腫瘤細胞生長系藉由誘導(dǎo)腫瘤細胞細胞凋亡 而被抑制。在某些實施方式中，腫瘤細胞生長系藉由誘導(dǎo)腫瘤細胞分化而被抑制。在某些 實施方式中，腫瘤細胞生長系藉由剝奪腫瘤細胞養(yǎng)分而被抑制。在某些實施方式中，腫瘤細 胞生長系藉由預(yù)防腫瘤細胞移動而被抑制。在某些實施方式中，腫瘤細胞生長系藉由預(yù)防 腫瘤細胞入侵而被抑制。
[0052] 用語諸如"治療"或"緩和"系指1)治療性措施，該措施治愈、減緩、減輕經(jīng)診斷的 病理狀況或疾患的癥狀及/或停止該經(jīng)診斷的病理狀況或疾患的進展及2)預(yù)防性或防范 性措施，該措施預(yù)防及/或減緩標(biāo)祀病理狀況或疾患的發(fā)展。因此該些需要治療者包括該 些已罹患該疾患者、該些易于罹患該疾患者，以及該些欲預(yù)防該疾患者。在某些實施方式 中，個體系經(jīng)本發(fā)明的方法成功"治療"癌，若該病患顯示下列一或多項：癌細胞的數(shù)量減少 或完全消失；腫瘤大小減少；抑制或缺乏癌細胞浸潤至外圍器官包括例如癌擴散至軟組織 及骨；抑制或缺乏腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制或缺乏腫瘤生長；緩解一或多種與該特定癌相關(guān)的癥狀； 減少發(fā)病率及死亡率；改善生活質(zhì)量；減少腫瘤的腫瘤發(fā)生性、腫瘤發(fā)生頻率或腫瘤發(fā)生 能力；減少腫瘤中的癌干細胞的數(shù)量或頻率；使腫瘤發(fā)生細胞分化成非腫瘤發(fā)生狀態(tài)；或 一些效應(yīng)的組合。
[0053] 抗體的"可變區(qū)"系指抗體輕鏈的可變區(qū)或抗體重鏈的可變區(qū)（不論單獨或組合 指稱）。重鏈及輕鏈的可變區(qū)各由四個架構(gòu)區(qū)（FR)及連接該四個架構(gòu)區(qū)的三個互補決定 區(qū)（CDR)組成，該三個CDR又名"超變異區(qū)"。各鏈中的CDR被FR拉靠近，并與來自其他鏈 的CDR -起形成抗體的抗原結(jié)合部位。至少有兩種技術(shù)用于測定CDR :(1)根據(jù)跨種序列變 異性的方法（即 Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed·，1991，National Institutes of Health, Bethesda Md));及（2)根據(jù)抗原-抗體復(fù)合 體的結(jié)晶學(xué)研宄的方法（Al-lazikani et al (1997) J.Molec. Biol. 273:927-948))。此外， 有時該領(lǐng)域使用這兩種技術(shù)的組合以測定CDR。
[0054] 用語"多肽"、"肽"及"蛋白"在此處可交換使用，系指任何長度的氨基酸的聚合物。 該聚合物可為線性或分支，其可能包含經(jīng)修飾的氨基酸，且其可能被非氨基酸中斷。該等用 語亦包含經(jīng)天然或人為干預(yù)修飾的氨基酸聚合物；例如雙硫鍵形成、糖基化、脂化、乙?；?、 磷酸化或任何其他操縱或修飾，諸如與標(biāo)記成份共軛。該定義亦包括例如包含一或多個氨 基酸類似物（包括例如非天然氨基酸等）的多肽，以及包含該領(lǐng)域習(xí)知的其他修飾的多肽。 應(yīng)了解的是，由于本發(fā)明的多肽以抗體為基礎(chǔ)，因此在某些實施方式中，該多肽可能為單鏈 或相連的多個鏈。
[0055] 如本揭示內(nèi)容及權(quán)利要求書中所使用者，單數(shù)形式的"一"(a，an)及"該" (the)包 含復(fù)數(shù)形式除非上下文另外清楚地說明。
[0056] 應(yīng)了解的是，只要此處的實施方式系以用語"包含"描述，其亦提供其他以"由…組 成"及/或"實質(zhì)上由…組成"的用語所描述的類似實施方式。
[0057] 用語"及/或"使用于此處諸如"A及/或B"的詞組中，系意圖包括"A及B"兩者、 "A或B"、"A"及"B"。同樣地，用語"及/或"使用于詞組諸如"A、B及/或C"時，系意圖包 含下列實施方式中的各者：A、B及C ;A、B或C ;A或C ;A或B ;B或C ;A及C ;A及B ;B及C ; A (單獨）；B (單獨）；及C (單獨）。 2.治療方法
[0058] 本發(fā)明提供治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的方法。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET)系源自內(nèi)分泌 (荷爾蒙）及神經(jīng)系統(tǒng)的細胞的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET)包括型態(tài)、功能及行為特征各 異的腫瘤。這些腫瘤通常生長緩慢，并以緩慢的方式進展。然而，它們有可能擴散，通常擴 散至肝臟，而且當(dāng)擴散時可危及生命，難以用目前的治療方案治療。
[0059] 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系依據(jù)來源部位分類。在某些實施方式中，NET系選自胰腺神經(jīng) 內(nèi)分泌瘤（pNET)、肺類癌瘤、胃類癌瘤、十二指腸類癌瘤、空腸類癌瘤、回腸類癌瘤、結(jié)腸類 癌瘤及直腸類癌瘤。在其他實施方式中，NET系選自卵巢、胸腺、甲狀腺髓質(zhì)、腎上腺（例如 嗜鉻細胞瘤）及副神經(jīng)節(jié)（副神經(jīng)節(jié)瘤）的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在某些實施方式中，利用此 處所述的方法治療的NET系小細胞肺癌（SCLC)。在某些可供選擇的實施方式中，該NET不 是小細胞肺癌。在某些實施方式中，NET是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PET)或類癌瘤。在某些實 施方式中，該NET不是小細胞肺癌、胰腺癌或甲狀腺癌。
[0060] 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可依照分級及分化分類。見例如Phan et al. ,Pancreas, 39(6) :784-798(2012)。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系分化良好 的低惡性度腫瘤。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系分化中度的中惡性度腫瘤。在 某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系分化不良的高惡性度腫瘤。在一實施方式中，低惡性 度腫瘤的特征為每10個高倍數(shù)視野（HPF)〈2個有絲分裂且無壞死。在一實施方式中，中惡 性度腫瘤的特征為每10個高倍數(shù)視野（HPF)有2至10個有絲分裂或有壞死中心。在一實 施方式中，高惡性度腫瘤的特征為每10個高倍數(shù)視野（HPF)>10個有絲分裂。
[0061] 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亦可分為功能性及非功能性NET。當(dāng)腫瘤細胞產(chǎn)生過多荷爾蒙而 引發(fā)特定臨床癥候群時，該NET被視為功能性。功能性NET的實例包括但不限于類癌瘤，其 可導(dǎo)致類癌瘤癥候群，及功能性pNET，例如胰島瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽（VIP)瘤、升糖 素瘤及生長抑素瘤。非功能性NET不會因為腫瘤細胞產(chǎn)生過多的荷爾蒙導(dǎo)致臨床癥候群， 但仍可產(chǎn)生與腫瘤存在或其轉(zhuǎn)移有關(guān)的癥狀（例如腹痛或腹脹）。在某些實施方式中，該神 經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系功能性NET。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系非功能性NET。在某 些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系選自功能性類癌瘤、胰島瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽 (VIP)瘤、升糖素瘤、血清素瘤、組織胺瘤、ACTH瘤、嗜鉻細胞瘤及生長抑素瘤。在某些實施 方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不是SCLC。
[0062] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系原發(fā)性腫瘤。在某些實施方式中，該神經(jīng) 內(nèi)分泌腫瘤系轉(zhuǎn)移性腫瘤。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并未擴散至原發(fā)性器官 的壁以外。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤擴散出原發(fā)性器官的壁到達鄰近組織，諸 如脂肪、肌肉或淋巴結(jié)。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤擴散至遠離原發(fā)性器官的組 織或器官，例如肝臟、骨骼或肺臟。
[0063] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌癌或腫瘤對治療有耐性。以非限制性實例來說， 該癌或腫瘤可能具有化學(xué)療法耐性（即對一或多種形式的化學(xué)療法具抗藥性）。在某些實 施方式中，該癌或腫瘤對生長抑素類似物的治療具有抗藥性。在某些實施方式中，該癌或腫 瘤對激酶抑制劑的治療具有抗藥性。
[0064] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌癌或腫瘤已轉(zhuǎn)移至肝臟。舉非限制性實例說明， 該神經(jīng)內(nèi)分泌癌或腫瘤系已轉(zhuǎn)移至肝臟的類癌或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
[0065] 在一態(tài)樣中，本發(fā)明提供Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）于治 療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的用途。在某些實施方式中，該fct拮抗劑可用于抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 細胞中的Wnt信號傳導(dǎo)（例如典型Wnt信號傳導(dǎo)）、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長、誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi) 分泌腫瘤分化、減少神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤體積及/或減少神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的腫瘤發(fā)生性。使用 方法可為體外、間接體內(nèi)或體內(nèi)方法。在某些實施方式中，該fct拮抗劑系抗體0MP-18R5。 在某些實施方式中，該fct拮抗劑系可溶性受體0MP-54F28。
[0066] 本發(fā)明提供治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的方法，該方法包含對個體（例如需要治療的個 體）投予治療有效量的fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）。在某些實施方 式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系類 癌瘤。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系肺臟的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。以非限制性實例 說明，該肺臟的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能是SCLC。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不是 SCLC。在某些實施方式中，該個體系人。在某些實施方式中，該Wnt拮抗劑系0MP-18R5。在 某些實施方式中，該fct拮抗劑系0MP-54F28。
[0067] 本發(fā)明另提供抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長的方法，該方法使用如此處所述的Wnt拮 抗劑（例如抗FZD抗體及可溶性FZD受體）。在某些實施方式中，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生 長的方法包含使該腫瘤細胞與fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）于體外 接觸。舉例來說，永生化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞系系于添加該fct拮抗劑（例如抗FZD抗體 或可溶性FZD受體）的培養(yǎng)基中培養(yǎng)以抑制腫瘤生長。在一些實施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫 瘤細胞系自病患樣本諸如像是組織活體檢查、胸膜滲液或血液樣本分離，并于其中添加 Wnt 拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）以抑制腫瘤生長的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在某些實 施方式中，該Wnt拮抗劑系0MP-18R5。在某些實施方式中，該Wnt拮抗劑系0MP-54F28。
[0068] 在一些實施方式中，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長的方法包含使該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或 腫瘤細胞與fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）于活體內(nèi)接觸。在某些實施 方式中，使神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或腫瘤細胞與Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體） 接觸系于動物模型中進行。舉例來說，fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體） 可被投予至生長于免疫不全小鼠（例如N0D/SCID小鼠）的神經(jīng)內(nèi)分泌異種腫瘤移植以抑 制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長。在一些實施方式中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤癌干細胞系自病患樣本諸如 像是組織活體檢查、胸膜滲液或血液樣本分離，并注射至免疫不全小鼠，接著對該小鼠投予 fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞生長。在一 些實施方式中，該Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）系于導(dǎo)入腫瘤發(fā)生細 胞至該動物體內(nèi)時同時投予或隨即于導(dǎo)入后投予，以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長。在一些實 施方式中，該Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）系于該腫瘤發(fā)生細胞已生 長至特定大小后作為治療劑投予。在某些實施方式中，該Wnt拮抗劑系0MP-18R5。在某些 實施方式中，該fct拮抗劑系0MP-54F28。
[0069] 在某些實施方式中，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長的方法包含對個體投予治療有效量 的Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）。在某些實施方式中，該個體系人。在 某些實施方式中，該個體具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或腫瘤已被移除。
[0070] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系其中Wnt信號傳導(dǎo)活躍的腫瘤。在某些 實施方式中，該活躍的fct信號傳導(dǎo)系典型Wnt信號傳導(dǎo)。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分 泌腫瘤系Wnt依賴性腫瘤。舉例來說，在一些實施方式中，該腫瘤對axin過度表達敏感。在 某些實施方式中，該腫瘤不包含大腸腺瘤息肉（APC)腫瘤抑瘤基因的失活突變（例如截短 突變）或β-連環(huán)蛋白基因的活化突變。在某些實施方式中，該腫瘤表達fct基因標(biāo)簽中 之一或多種基因，即一或多種基因藉由fct信號傳導(dǎo)途徑的上調(diào)或下調(diào)。在某些實施方式 中，個體所被治療的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤涉及該腫瘤。
[0071] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達一或多種被此處所述的Wnt拮抗劑 FZD結(jié)合抗體結(jié)合的人卷曲受體。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過度表達人卷曲受 體。在某些實施方式中，該fct拮抗劑系0MP-18R5。
[0072] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達一或多種被此處所述的Wnt拮抗劑可 溶性FZD受體結(jié)合的人Wnt多肽。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過度表達人Wnt 多肽。在某些實施方式中，該fct拮抗劑系0MP-54F28。
[0073] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達一或多種被此處所述的Wnt拮抗劑抗 Wnt抗體結(jié)合的人Wnt多肽。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過度表達人Wnt多肽。
[0074] 在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。在某些實施方式中， 該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系類癌瘤。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤系肺臟的神經(jīng)內(nèi)分泌 腫瘤。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不是SCLC。
[0075] 本發(fā)明亦提供抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞中Wnt信號傳導(dǎo)的方法，該方法包含使該 細胞與有效量的Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）接觸。在某些實施方式 中，該方法系活體內(nèi)方法，其中使該細胞與該fct拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受 體）接觸的步驟包含對該個體投予治療有效量的該Wnt拮抗劑。在一些可供選擇的實施方 式中，該方法系體外或間接體內(nèi)方法。在某些實施方式中，該被抑制的fct信號傳導(dǎo)系典型 fct信號傳導(dǎo)。在某些實施方式中，該Wnt信號傳導(dǎo)系由Wntl、Wnt2、Wnt3、Wnt3A、Wnt7a、 Wnt7b及/或WntlOB信號傳導(dǎo)。在某些實施方式中，該Wnt信號傳導(dǎo)系由Wntl、Wnt3A、 Wnt7b及/或WntlOB信號傳導(dǎo)。
[0076] 此外，本發(fā)明提供減少個體體內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的腫瘤發(fā)生性的方法，該方法 包含對該個體投予治療有效量的Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）。在某 些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包含癌干細胞。在某些實施方式中，該神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中 癌干細胞的頻率系藉由投予該劑而減少。在某些實施方式中，該Wnt拮抗劑系0MP-18R5。 在某些實施方式中，該fct拮抗劑系0MP-54F28。
[0077] 因此，本發(fā)明亦提供減少神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的癌干細胞的頻率的方法，該方法包 含使該腫瘤與有效量的Wnt拮抗劑（例如抗FZD抗體或可溶性FZD受體）接觸。
[0078] 本發(fā)明另提供使腫瘤發(fā)生性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞分化成非腫瘤發(fā)生性細胞的方