;和 b) 適合于對(duì)人施用的藥學(xué)可接受賦形劑。
51. 根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體、根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項(xiàng)的藥物組 合物、或如下的藥物組合物在制備用于治療tau病變的藥物中的用途，所述藥物組合物包 含： a) 抗體，其與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中的表位的結(jié)合： i) 圖IB中描繪的抗體的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)（CDR);和圖IA中描繪的抗體的重鏈CDR ;或 ii) 圖2B中描繪的抗體的輕鏈CDR ;和圖2A中描繪的抗體的重鏈CDR ;和 b) 適合于對(duì)人施用的藥學(xué)可接受賦形劑。
52. 權(quán)利要求49的方法、權(quán)利要求50的抗體、或權(quán)利要求51的用途，其中所述抗體或 藥物組合物的施用導(dǎo)致下列一項(xiàng)或多項(xiàng)的變化： a) 腦組織中游離的胞外tau的量； b) 間質(zhì)液（ISF)中游離的胞外tau的量； c) 腦脊液（CSF)中游離的胞外tau的量； d) tau的神經(jīng)元至神經(jīng)元擴(kuò)散； e) 神經(jīng)元內(nèi)tau聚集體的量； f) 小角質(zhì)和/或星細(xì)胞活化的程度； g) 磷酸化的或超磷酸化的tau的量； h) ISF或CSF中總的Tau或游離的tau的量； i) 胞內(nèi)N端tau片段的量； j) 神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)度； k) CSF中A 0 40和/或A 0 42的量； l) A0斑負(fù)荷； m) A 0 40和/或A 0 42自神經(jīng)元的分泌； n) 淀粉樣前體蛋白（APP)促進(jìn)劑活性； o) APP mRNA和/或蛋白質(zhì)水平； p) beta-分泌酶和/或gamma分泌酶的活性； q) A0誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化狀態(tài)； r) 胞內(nèi)總的tau或游離的tau的量； s) ISF或CSF中抗tau抗體結(jié)合的tau的量；和 t) 胞內(nèi)抗Tau抗體結(jié)合的tau的量。
53. 權(quán)利要求49的方法、權(quán)利要求50的抗體、或權(quán)利要求51的用途，其中施用所述抗 體或藥物組合物導(dǎo)致下列一項(xiàng)或多項(xiàng)： a) 所述個(gè)體中認(rèn)知功能的改善； b) 所述個(gè)體中認(rèn)知功能的下降率降低； c) 所述個(gè)體中運(yùn)動(dòng)功能的改善；和 d) 所述個(gè)體中運(yùn)動(dòng)功能的下降率降低。
54. 權(quán)利要求49的方法，其進(jìn)一步包括施用至少一種治療所述tau病變的額外的藥劑， 或權(quán)利要求50的抗體，或權(quán)利要求51的用途，其進(jìn)一步包括至少一種治療所述tau病變的 額外的藥劑。
55. 權(quán)利要求49的方法，其中所述施用是靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)的，或權(quán)利要求50的抗體，或權(quán) 利要求51的用途，其中所述治療通過(guò)靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)施用所述抗體或藥物組合物進(jìn)行。
56. 權(quán)利要求48至55中任一項(xiàng)的抗體、方法或用途，其中競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中 的表位的結(jié)合的抗體包含： (i) 包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL CDRl ; (ii) 包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL CDR2 ; (iii) 包含SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的VL CDR3; (iv) 包含SEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的VH CDRl ; (V)包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的VH CDR2;和 (vi)包含SEQ ID N0:6或SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的VH CDR3。
57. 權(quán)利要求48至56中任一項(xiàng)的抗體、方法或用途，其中競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中 的表位的結(jié)合的抗體包含人源化輕鏈框架區(qū)。
58. 權(quán)利要求48至57中任一項(xiàng)的抗體、方法或用途，其中競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中 的表位的結(jié)合的抗體包含人源化重鏈框架區(qū)。
59. 權(quán)利要求48至58中任一項(xiàng)的抗體、方法或用途，其中競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中 的表位的結(jié)合的抗體在脂質(zhì)體中包囊。
60. 權(quán)利要求48至59中任一項(xiàng)的抗體、方法或用途，其中競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中 的表位的結(jié)合的抗體用促進(jìn)穿過(guò)血腦屏障的藥劑配制。
61. 權(quán)利要求48至60中任一項(xiàng)的抗體、方法或用途，其中競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中 的表位的結(jié)合的抗體直接或經(jīng)由接頭與促進(jìn)穿過(guò)血腦屏障的載體分子、肽或蛋白質(zhì)融合。
62. 權(quán)利要求48至61中任一項(xiàng)的抗體、方法或用途，其中競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中 的表位的結(jié)合的抗體是Fv、scFv、Fab、F(ab'）2或Fab'。
63. -種監(jiān)測(cè)個(gè)體中的tau病變進(jìn)展的方法，該方法包括： a) 測(cè)定在第一時(shí)間點(diǎn)時(shí)從所述個(gè)體獲得的生物樣品中的Tau多肽的第一水平； b) 測(cè)定在第二時(shí)間點(diǎn)時(shí)從所述個(gè)體獲得的生物樣品中的Tau多肽的第二水平；并 c) 比較Tau的所述第二水平與Tau的所述第一水平，其中所述測(cè)定包括： i) 使所述生物樣品與權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體接觸；并 ii) 定量所述抗體對(duì)所述樣品中存在的Tau多肽的結(jié)合。
64. 權(quán)利要求63的方法，其中所述生物樣品是腦脊液、血液、血漿、血清、尿液或唾液。
65. 權(quán)利要求63或64的方法，其中定量的Tau多肽是總的Tau多肽。
66. 權(quán)利要求63或64的方法，其中定量的Tau多肽是全長(zhǎng)Tau多肽的N端片段。
67. 權(quán)利要求63至66中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一時(shí)間點(diǎn)是啟動(dòng)治療方案前的時(shí)間 點(diǎn)，且其中所述第二時(shí)間點(diǎn)是啟動(dòng)治療方案后的時(shí)間點(diǎn)。
68. -種在體內(nèi)檢測(cè)活個(gè)體中的Tau多肽的方法，該方法包括： a) 對(duì)所述個(gè)體施用權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體；并 b) 使用成像方法檢測(cè)所述抗體對(duì)所述個(gè)體的腦組織中tau多肽的結(jié)合。
69. 權(quán)利要求68的方法，其中所述抗體包含適合于在所述成像方法中使用的造影劑。
70. 權(quán)利要求68或69的方法，其中所述成像方法是磁共振成像或正電子發(fā)射斷層攝影 術(shù)。
71. -種檢測(cè)從個(gè)體獲得的生物樣品中的Tau多肽的體外方法，所述方法包括： a) 使所述生物樣品與抗體接觸，所述抗體與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau的N端區(qū)內(nèi)的 表位的結(jié)合： i) 圖IB中描繪的抗體的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)（CDR);和圖IA中描繪的抗體的重鏈CDR ;或 ii) 圖2B中描繪的抗體的輕鏈CDR ;和圖2A中描繪的抗體的重鏈CDR ;和 b) 檢測(cè)所述抗體對(duì)所述樣品中存在的Tau多肽的結(jié)合。
72. 權(quán)利要求71的方法，其中所述生物樣品是血液、血清、血漿、尿液、唾液或腦脊液。
73. 權(quán)利要求71或72的方法，其中所述個(gè)體懷疑具有tau病變，已經(jīng)診斷為具有tau 病變，或具有形成tau病變的遺傳素因。
74. 權(quán)利要求71至73中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法是定量的。
75. 權(quán)利要求71至74中任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)的所述Tau多肽是總的Tau多肽。
76. 權(quán)利要求71至75中任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)的所述Tau多肽是全長(zhǎng)Tau多肽的N 端片段。
77. -種降低個(gè)體的神經(jīng)元細(xì)胞和/或細(xì)胞外液中的A 0 40和/或A 0 42水平的方法， 該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用： a) 有效量的結(jié)合tau多肽的N端區(qū)的人源化抗體；或 b) 包含所述人源化抗體的藥物組合物。
78. 權(quán)利要求77的方法，其中所述N端區(qū)包含tau的氨基酸2-176。
79. 權(quán)利要求77的方法，其中所述抗體是權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體；且其中所 述藥物組合物是權(quán)利要求34至43中任一項(xiàng)的藥物組合物。
80. -種在從經(jīng)歷用抗eTau抗體治療的受試者獲得的腦脊液（CSF)或間質(zhì)液（ISF)樣 品中測(cè)定與抗eTau抗體未結(jié)合的胞外Tau (eTau)的量的方法，所述方法包括： a) 使固定化抗體與從所述受試者獲得的CSF或ISF樣品接觸， 其中所述固定化抗體與對(duì)所述受試者施用的所述抗eTau抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)eTau的結(jié)合，所 述接觸在適合于未結(jié)合的eTau與所述固定化抗體結(jié)合的條件下；并 b) 測(cè)定與所述固定化抗體結(jié)合的eTau的量，其中與所述固定化抗體結(jié)合的eTau的量 指示所述樣品中與所述抗Tau抗體未結(jié)合的eTau的量。
81. 權(quán)利要求80的方法，其中使用可檢測(cè)標(biāo)記的第三抗體測(cè)定與所述固定化抗體結(jié)合 的eTau的量，所述第三抗體不與所述固定化抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)所述eTau的結(jié)合。
82. 權(quán)利要求80的方法，其中所述樣品是腦脊液。
83. 權(quán)利要求80的方法，其中所述抗eTau抗體是治療性人源化抗eTau抗體。
84. 權(quán)利要求83的方法，其中所述抗eTau抗體是權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體。
85. 權(quán)利要求80的方法，其包括測(cè)定所述樣品中總tau的水平。
86. 權(quán)利要求80的方法，其包括比較所述樣品中未結(jié)合的Tau的水平與在用所述抗 eTau抗體治療前從所述個(gè)體獲得的CSF或ISF樣品中的總tau水平。
87. 權(quán)利要求80-86中任一項(xiàng)的方法，其包括產(chǎn)生提供所述結(jié)果的報(bào)告。
88. 權(quán)利要求86的方法，其包括基于比較水平調(diào)整所述治療方案。
89. -種在從經(jīng)歷用治療性抗eTau抗體治療的受試者獲得的腦脊液（CSF)或間質(zhì)液 (ISF)樣品中測(cè)定與治療性抗eTau抗體結(jié)合的胞外Tau(eTau)的量的方法，所述方法包 括： a) 使固定化抗體與從所述受試者獲得的CSF或ISF樣品接觸； 其中所述固定化抗體不與對(duì)所述受試者施用的所述抗eTau抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)eTau的結(jié)合， 所述接觸在適合于所述治療性抗體結(jié)合的eTau與所述固定化抗體結(jié)合的條件下；并 b) 測(cè)定與所述固定化抗體結(jié)合的治療性抗eTau/eTau復(fù)合物的量，其中與所述固定 化抗體結(jié)合的治療性抗eTau/eTau復(fù)合物的量指示所述樣品中存在的治療性抗體結(jié)合的 eTau的量。
90. 權(quán)利要求89的方法，其中使用可檢測(cè)標(biāo)記的第三抗體測(cè)定與所述固定化抗體結(jié)合 的治療性抗eTau/eTau的量，所述第三抗體結(jié)合所述治療性抗eTau抗體。
91. 權(quán)利要求89的方法，其中所述樣品是腦脊液。
92. 權(quán)利要求89的方法，其中所述治療性抗eTau抗體是人源化抗eTau抗體。
93. 權(quán)利要求89的方法，其中所述抗eTau抗體是權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體。
【專利摘要】本公開(kāi)內(nèi)容提供了治療tau病變的方法，其涉及施用抗Tau抗體。本公開(kāi)內(nèi)容還提供了在所述方法中使用的抗Tau抗體和包含其的配制劑。
【IPC分類】A61K51-10, C12N15-13, C12N15-63
【公開(kāi)號(hào)】CN104736185
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380052696
【發(fā)明人】I.格里斯沃爾德-普倫納, N.E.斯塔格利阿諾, V.丹格
【申請(qǐng)人】埃匹瑞恩股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年8月15日
【公告號(hào)】CA2882034A1, EP2885010A2, US8926974, US20140086921, US20140099303, US20140099304, US20150239963, WO2014028777A2, WO2014028777A3