。
14. 權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所述抗體包含共價(jià)連接的非肽合成 聚合物。
15. 權(quán)利要求14的分離的抗體，其中所述合成聚合物是聚（乙二醇）聚合物。
16. 權(quán)利要求9至15中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所述抗體直接或經(jīng)由接頭與促進(jìn)穿 過(guò)血腦屏障的載體分子、肽或蛋白質(zhì)融合。
17. 權(quán)利要求9至16中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所述表位在Tau多肽的氨基酸15-24 內(nèi)。
18. 權(quán)利要求9至17中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所述人源化輕鏈框架區(qū)包含表3中 描述的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10處氨基酸取代。
19. 權(quán)利要求9至18中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中 描述的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處氨基酸取代。
20. -種分離的抗體，其中所述抗體是Fv、scFv、Fab、F(ab'）2或Fab'，且其中所述抗 體與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中的表位的結(jié)合： a) 輕鏈區(qū)，其包含： i)包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7的氨基酸序列的VL CDRl ; (ii) 包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL CDR2 ;和 (iii) 包含SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的VL CDR3 ;和 b) 重鏈區(qū)，其包含： (i) 包含SEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的VH CDRl ; (ii) 包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的VHCDR2;和 (iii) 包含 SEQ ID NO:6 或 SEQ ID NO: 12 的氨基酸序列的 VHCDR3。
21. 權(quán)利要求20的分離的抗體，其中所述分離的抗體包含人源化輕鏈框架區(qū)。
22. 權(quán)利要求21的分離的抗體，其中所述人源化輕鏈框架區(qū)包含表3中描述的1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10處氨基酸取代。
23. 權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中所述分離的抗體包含人源化重鏈框 架區(qū)。
24. 權(quán)利要求23的分離的抗體，其中所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中描述的1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11或12處氨基酸取代。
25. 根據(jù)權(quán)利要求18、19、或21至24中任一項(xiàng)的分離的抗體，其中： 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體1描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體1描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體1描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體2描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體1描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體3描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體1描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體4描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體2描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體1描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體2描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體2描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體2描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體3描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體2描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體4描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體3描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體1描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體3描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體2描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體3描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體3描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體3描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體4描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體4描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體1描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體4描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體2描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體4描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體3描述的氨基酸取代； 所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中對(duì)VH變體4描述的氨基酸取代，且所述人源化輕鏈 框架區(qū)包含表3中對(duì)V K變體4描述的氨基酸取代。
26. -種分離的抗體，其中所述分離的抗體包含人輕鏈恒定區(qū)和人重鏈恒定區(qū)，且其中 所述分離的抗體與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中的表位的結(jié)合： a) 輕鏈區(qū)，其包含： i)包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7的氨基酸序列的VL CDRl ; (ii) 包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL CDR2 ;和 (iii) 包含SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的VL CDR3 ;和 b) 重鏈區(qū)，其包含： (i) 包含SEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的VH CDRl ; (ii) 包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的VH CDR2 ;和 (iii) 包含 SEQ ID NO:6 或 SEQ ID NO: 12 的氨基酸序列的 VH CDR3。
27. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的分離的抗體或片段，其以KT7M、1(T8M、或KT9M的解 離常數(shù)（Kd)結(jié)合全長(zhǎng)重組tau(rTau383)。
28. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的分離的抗體或片段，其中所述抗體或片段降低eTau 介導(dǎo)的神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)度（eTau-mediated hyperactivity)。
29. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的分離的抗體或片段，其中所述抗體或片段具有低免 疫原性潛力。
30. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的分離的抗體或片段，其中所述抗體或片段降低磷酸 化的Tau的體內(nèi)水平。
31. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的分離的抗體或片段，其中所述抗體或片段降低間質(zhì) 液（interstitial fluid, ISF)和腦脊液（CSF)中的游離tau水平。
32. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的分離的抗體或片段，其中所述抗體或片段降低運(yùn)動(dòng) 缺陷。
33. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的分離的抗體或片段，其中所述抗體或片段降低由初 級(jí)人皮質(zhì)神經(jīng)元（primary human cortical neuron)分泌的A0 40和/或A0 42的量和/ 或降低神經(jīng)元細(xì)胞和/或細(xì)胞外液中A |3 40和/或A |3 42的量。
34. -種藥物配制劑，其包含： a) 根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的抗體；和 b) 藥學(xué)可接受賦形劑。
35. -種藥物配制劑，其包含： a) 特異性結(jié)合Tau的N端部分內(nèi)的表位的抗體，其中所述抗體包含： (i) 包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL CDRl ; (ii) 包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL CDR2 ; (iii) 包含SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的VL CDR3; (iv) 包含SEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的VH CDRl ; (V)包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的VH CDR2;和 (vi)包含SEQ ID NO:6或SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的VH CDR3 ; 和 b) 適合于對(duì)人施用的藥學(xué)可接受賦形劑，其中所述配制劑不含內(nèi)毒素。
36. 權(quán)利要求35的藥物配制劑，其中所述抗體包含人源化輕鏈框架區(qū)。
37. 權(quán)利要求36的藥物配制劑，其中所述人源化輕鏈框架區(qū)包含表3中描述的1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10處氨基酸取代。
38. 權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)的藥物配制劑，其中所述抗體包含人源化重鏈框架區(qū)。
39. 權(quán)利要求38的藥物配制劑，其中所述人源化重鏈框架區(qū)包含表2中描述的1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11或12處氨基酸取代。
40. 權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)的藥物配制劑，其中所述抗體在脂質(zhì)體中包囊。
41. 權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)的藥物配制劑，其中所述抗體用促進(jìn)穿過(guò)血腦屏障的藥 劑配制。
42. 權(quán)利要求35至41中任一項(xiàng)的藥物配制劑，其中所述抗體直接或經(jīng)由接頭與促進(jìn)穿 過(guò)血腦屏障的載體分子、肽或蛋白質(zhì)融合。
43. 權(quán)利要求35至42中任一項(xiàng)的藥物配制劑，其中所述抗體是Fv、scFv、Fab、F(ab'）2 或 Fab'。
44. 一種重組表達(dá)載體，其包含編碼權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體的核苷酸序列，其 中所述核苷酸序列與在真核細(xì)胞中有活性的轉(zhuǎn)錄控制元件可操作連接。
45. -種體外宿主細(xì)胞，其經(jīng)過(guò)權(quán)利要求44的重組表達(dá)載體遺傳修飾。
46. -種無(wú)菌容器，其包含權(quán)利要求34至43中任一項(xiàng)的藥物配制劑。
47. 權(quán)利要求46的容器，其中所述容器是注射器。
48. 作為藥物使用的根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體，根據(jù)權(quán)利要求34至43中 任一項(xiàng)的藥物組合物，或如下的藥物組合物，其包含： a) 抗體，其與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中的表位的結(jié)合： i) 圖IB中描繪的抗體的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)（CDR);和圖IA中描繪的抗體的重鏈CDR ;或 ii) 圖2B中描繪的抗體的輕鏈CDR ;和圖2A中描繪的抗體的重鏈CDR ;和 b) 適合于對(duì)人施用的藥學(xué)可接受賦形劑。
49. 一種治療個(gè)體中的tau病變（tauopathy)的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用權(quán)利 要求1至33中任一項(xiàng)的抗體、權(quán)利要求34至43中任一項(xiàng)的藥物組合物、或如下的藥物組 合物，其包含： a) 抗體，其與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中的表位的結(jié)合： i) 圖IB中描繪的抗體的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)（CDR);和圖IA中描繪的抗體的重鏈CDR ;或 ii) 圖2B中描繪的抗體的輕鏈CDR ;和圖2A中描繪的抗體的重鏈CDR ;和 b) 適合于對(duì)人施用的藥學(xué)可接受賦形劑。
50. 用于治療tau病變的根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的抗體、根據(jù)權(quán)利要求34至 43中任一項(xiàng)的藥物組合物、或如下的藥物組合物，其包含： a) 抗體，其與包含以下的抗體競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Tau多肽的N端區(qū)中的表位的結(jié)合： i) 圖IB中描繪的抗體的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)（CDR);和圖IA中描繪的抗體的重鏈CDR ;或 ii) 圖2B中描繪的抗體的輕鏈CDR ;和圖2A中描繪的抗體的重鏈CDR