專利名稱：S1p受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
SIP受體調(diào)節(jié)劑的用途
本發(fā)明涉及S1P受體調(diào)節(jié)劑在治療或預(yù)防腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) 表達依賴性疾病或病癥中的用途。
作為神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(在下文中， 一般稱作 BDNF)是一種蛋白質(zhì)，其由活體中的靶細胞或神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞和 神經(jīng)鞘細胞提供，其具有維持神經(jīng)元存活及分化的活性。
現(xiàn)已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)SIP受體調(diào)節(jié)劑可誘導(dǎo)BDNF生成。
已知BDNF可作為治療神經(jīng)退行性疾病(例如ALS)或糖尿病性周圍神 經(jīng)病變的治療劑。還已描述BDNF可用作治療糖尿病的治療劑。
因此，通過誘導(dǎo)BDNF生成(或刺激BDNF表達)，SIP受體調(diào)節(jié)劑可 用于治療受BDNF影響的病癥，即可通過增加BDNF表達進行治療、延緩 或預(yù)防的病癥。
SIP受體調(diào)節(jié)劑通常為鞘氨醇類似物，例如2-取代的2-#^-丙烷-1，3-二醇或2-#^-丙醇衍生物，例如包含式Y(jié)基團的化合物。
鞘氨醇-1磷酸酯(下文簡稱為"S1P，，)是一種天然血脂。目前共有八種 已知的SIP受體，即S1P1至S1P8。 SIP受體調(diào)節(jié)劑通常為鞘氨醇類似物， 例如2-取代的2-^&-丙烷-1，3-二醇或2-#^-丙醇衍生物，例如包含式Y(jié) 基團的化合物
其中Z為H; C"烷基；Cw鏈烯基；(:2_6炔基；苯基；OH取代的苯 基；被1至3個選自卣素、C3—8環(huán)烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基 所取代的C^;^基；或CH2-R4z，其中R^為OH、酰氧基或式(a)基團
4其中&為直接的鍵或O，優(yōu)選為O;
R&與R6z各自獨立地為H或任選被1、 2或3個鹵素原子取代的CV4 烷基；
R^為OH、酰氧基或式(a)基團；且R^與R^各自獨立地為H、 d_4 烷基或?；?。
式Y(jié)基團是一種作為端基連接于可以是親水性或親脂性的且包含一個 或多個脂肪族、脂環(huán)族、芳香族和/或雜環(huán)殘基的基團上的官能團，以致其 中Z和Rlz中至少一個為或包含式(a)基團的所得分子作為激動劑對多個鞘 氨醇-l-磷酸酯受體之一發(fā)信號。
SIP受體調(diào)節(jié)劑是能夠作為激動劑對一種或多種鞘氨醇-l-磷酸酯受體 例如S1P1至S1P8發(fā)信號的化合物。結(jié)合至SIP受體上的激動劑可能會例 如促使細胞內(nèi)異三聚體G-蛋白解離為Ga-GTP與Gpy-GTP，和/或增加被 激動劑占據(jù)的受體的磷酸化和下游信號通路/激酶的激活。
S1P受體調(diào)節(jié)劑對各個人類S1P受體的結(jié)合親和力可按以下分析方法 進行測定
化合物的S1P受體調(diào)節(jié)劑活性在人類S1P受體SIP" S1P2、 S1P3、 S1P4及S1P5上進行測試。通過對化合物誘導(dǎo)的結(jié)合在由穩(wěn)定表達適當?shù)娜?類SIP受體的轉(zhuǎn)染CHO或RH7777細胞制備的膜蛋白上的GTP [，"S]進 行量化測量來評估功能性受體活化。所使用的分析技術(shù)為SPA(基于閃爍親 近的分析)技術(shù)。簡單地說，將DMSO溶解的化合物連續(xù)稀釋，隨后在50 mM羥乙基艱噪乙磺酸(H印es)、 100 mM NaCl、 10 mM MgCl2、 10 jiM GDP、 0.1%的脫脂BSA以及0.2 nM GTPy-35S] (1200 Ci/mmol)存在條 件下加入到由SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達S1P受體的膜 蛋白(10-20照/孑l)中。室溫(RT)下于96孑l微量滴定板上培育120 min后， 將未結(jié)合的GTP [y jss]通過離心步驟分離。將由膜結(jié)合GTP [y,s]觸發(fā) 的SPA小珠發(fā)光通過TOPcount平板讀數(shù)器(Packard)進行定量。使用標準曲線擬合軟件計算ECs。。在本分析中，S1P受體調(diào)節(jié)劑對S1P受體優(yōu)選 具有<50 nM的結(jié)合親和力。
優(yōu)選的S1P受體調(diào)節(jié)劑為例如除具有S1P結(jié)合性質(zhì)外還具有加速淋巴 細胞歸巢特性的化合物，例如能在不引起全身免疫抑制的情況下，引發(fā)淋 巴細胞減少的化合物，其中所述淋巴細胞減少是由淋巴細胞從循環(huán)向次級 淋巴組織再分布(優(yōu)選為可逆再分布)導(dǎo)致的。稚細胞被隱蔽(sequestered); 刺激血液中的CD4和CD8 T細胞以及B細胞使其遷移至淋巴結(jié)(LN)及淋 巴集結(jié)(PP)處。
淋巴細胞歸巢性質(zhì)可按以下血液淋巴細胞減少型分析方法進行測定
將S1P受體調(diào)節(jié)劑或溶媒通過管飼口服施用至大鼠。在第—1日采集用 于血液學(xué)監(jiān)測的尾血以獲得基線個體值，并在給藥后第2、 6、 24、 48及 72小時采集尾血。在本分析中，例如當以例如〈20mg/kg的劑量給藥時， S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑可使外周血淋巴細胞數(shù)量減少，例如減少50%。
合適的S1P受體實例例如為
式I的氮基醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X為O、 S、 S0或S02;
R為囟素、三卣甲基、OH、 Cw烷基、d-4烷緣、三氟甲緣、苯 氧基、環(huán)己基甲氧基、吡^&甲氧基、肉桂基氧基、萘基曱IL^、苯氧基 曱基、CH2-OH、 CH2-CH2-OH、 d.4烷硫基、d-4烷基亞硫?；?、d"烷 基磺?；?、千硫基、乙?；⑾趸蚯杌?、或苯基、苯基d-4烷基或苯基 -d—4烷氧基，其中每個苯基任選被鹵素、CF3、 C"烷基或C^烷氧基取代；
R2為H、卣素、三卣曱基、d-4烷lL&、 Cw烷基、苯乙基或千氧基；
R3為H、離素、CF3、 OH、 Cw烷基、d-4烷緣、千IL&、苯基或 Cw烷氧基甲基；
R4和R5各自獨立地為H或式(a)基團<formula>formula see original document page 7</formula>Q (a)
其中Rg與R9各自獨立地為H或任選4皮卣素取代的d-4烷基；并且 n為1至4的整數(shù)；
或者式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
<formula>formula see original document page 7</formula>
(CH2)
其中
Rla為鹵素、三鹵甲基、d-4烷基、C"烷氧基、Cw烷石?；?、C"烷
基亞硫?；?、CL4烷基磺?；?、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷基氧基；
R^為H、鹵素、三卣甲基、d-4烷基、Cw烷lL&、芳烷基或芳烷基
氧基；
R3a為H、卣素、CF3、 d-4烷基、Cw烷fL^、 Cw烷硫基或千lL^;
R4a為H、 d-4烷基、苯基、任選取代的千基或苯曱?；?，或低級脂肪
族C"?；?br> R5a為H、單鹵曱基、Cw烷基、d-4烷A^-甲基、Cw烷基-硫曱基、
羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、<:2_4鏈烯基或0:2_4炔基；
R6a為H或Q—4烷基；
R^為H、 d—4烷基或如上所定義的式(a)基團； Xa為O、 S、 SO或S02;并且
Ha為1至4的整數(shù)。
對于式(I)和(II)化合物，術(shù)語"卣素，，包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語"三卣
甲基"包括三氟甲基以及三氯甲基。"d_7烷基"包括直鏈或支鏈烷基，例
如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。短語"取 代或未取代的苯氧基"包括那些在其苯環(huán)上的任何位置具有囟素(如氟、氯、
溴和碘)、三氟甲基、d-4烷基或CV4烷緣的苯猛。在"芳烷基，，或"芳 烷基氧基"中所用的術(shù)語"芳烷基"包括節(jié)基、二苯曱基、苯乙基和苯丙基。存在于"d-4烷氧基"、"d-4烷硫基"、"d.4烷基亞硫?；?，，或"d-4烷基磺 ?；?中的任何烷基部分包括直鏈或支鏈的CL4烷基，例如甲基、乙基、丙 基、異丙基或丁基。短語"取代或未取代的芳烷基"包括那些在其苯環(huán)上的 任何位置具有卣素(如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、含有l(wèi)-4個碳原子的低 級烷基或含有1-4個碳原子的低級烷氧基的芳烷基。
其它式I化合物為式Ia化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
R2、 R3、 R4、 Rs和n如上所定義；并且 R6為氫、鹵素、Cw烷基、C"烷氧基或三氟甲基。 進一步優(yōu)選的式(Ia)化合物為其中R3為氯的那些，例如2-#J^-2-[4-(3-芐氧基^>5克基)-2-氯苯基-2-乙基-丙烷-l，3-二醇、2-ll^-2-4-(3-芐氧基苯氧
基)-2-氯苯基丙基-l，3-丙烷-二醇或2-iJ-2-[4-(3-千lL^^M充基)-2-氯苯基l 丙基-l，3-丙烷-二醇或其藥理學(xué)鹽或7jC合物以及其相應(yīng)的磷酸酯衍生物。另
一個示例為磷酸單-2-^J^2-[4-(3-千lLj^^克基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯。 按照WO 2005/021503中所述方法可制備光學(xué)純的磷酸單-2-^J^2-4-(3-節(jié)氧基^5克基)-2-氯苯基乙基-丙基酯。 其它式II化合物為式(IIa)化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
lla
其中
Y為O或S;并且R2a、 R3a、 R5a、 R7a及Ila如上所定義。
優(yōu)選的式(IIa)化合物為其中R3為氯的化合物，例如2-絲-4-[4-(3-千 氧基苯硫基)-2-氯苯基-2-曱基丁烷-l-醇；相應(yīng)的磷酸單-2-氨基-4-[4-(3-節(jié) 氧基^^Ej")-2-氯苯基]-2-曱基丁基酯；2-^J^4-[4-(3-爺氧基^Mt&)-2-氯 苯基-2-乙基丁烷-l-醇；以及相應(yīng)的磷酸單-2-氨基-4-4-(3-卡氧基苯硫 基)-2-氯苯基1-2-乙基丁基酯'
式I和式II化合物是已知的并分別公開在例如WO03/029205、 WO 03/029184以及W004/026817中，其磷酸化衍生物已例如在WO04/074297 中公開，將其以全文內(nèi)容引入文中作為參考。式I和式II化合物可如上述
文獻中所公開那樣進行制備。
式(I)化合物的磷酸化衍生物，例如磷酸單-2-氨基-2-[4-(3-節(jié)氧基苯硫 基)-2-氯苯基乙基-丙基酯，可按照例如WO 2005/021503(參見，例如笫 11及12頁)中所述的用于合成磷酸化化合物的方法進行制備。結(jié)構(gòu)式(I)(特 別是式(Ia))的光學(xué)活性化合物及其磷酸化衍生物可按照例如"Hinterding 等人，5"j;"^^&， Vol. 11， 1667-1670頁(2003)，，中所述方法以高純度制備。例 如， 一種結(jié)構(gòu)式(Ia)的光學(xué)活性化合物，即磷酸單-2-M-2-[4-(3-千氧基苯 硫基)-2-氯苯基乙基-丙基l酯，可利用上述Hinterding等人(2003)的方法如 下面流程中所述那樣進行制備。
還包括EP627406A1中公開的化合物，例如式III的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽或水合物
R凡N-
CH2OR3
工I工
-CH，OR，
其中R為直鏈或支鏈的(dm)鏈
-其在鏈中可以含有選自下列的鍵或雜原子雙鍵、三鍵、O、 S、 NRfi,
其中R6為H、 d-4烷基、芳基-Cw烷基、酰基或(d-4烷氧基)羰基和羰基，
和/或
-其可以含有作為取代基的Cw烷氧基、C^鏈烯基M、 C^炔
9基氧基、芳基C"烷基氧基、?；?、C"烷基氨基、d-4烷硫基、酰
Jl&、 (C"烷氧基)羰基、(C"烷l^)-M^^、酰氧基、(d—4烷
基)氨甲酖基、硝基、鹵素、#J>、肟基、羥基或g;或 R，為
-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈的(C6-2o)碳鏈；或
-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈的(d.30)碳鏈，其中所述苯基烷基
被下列基團所取代
-任選被由素取代的直鏈或支鏈的(<:6陽20)碳鏈，
-任選被卣素取代的直鏈或支鏈的(<:6_20)烷^^鏈， -直鏈或支鏈的(<:6.2。)鏈烯基氧基，
- 苯^^-Ci陽i4坑氧基、卣笨基-Ci-4坑氧基、笨基-Ci-i4坑氧基-Cl-14坑基、 苯氧基-C^烷氧基或苯氧基-Cw烷基， 畫被<:6.20烷基取代的環(huán)烷基烷基，
-被<:6.2()烷基取代的雜芳基烷基，
-雜環(huán)C6-20烷基或
-被0 0烷基取代的雜環(huán)烷基，
并且其中
烷基部分可以
-在碳鏈中含有選自下列的鍵或雜原子雙鍵、三鍵、O、 S、亞硫酰 基、磺?；騈R^，其中R6如上所定義，且
-含有作為取代基的C"烷氡基、C2-4鏈烯基氧基、Cw炔基氡基、芳 基d-4烷氧基、?；?、Cw烷基氨基、d-4烷硫基、酰氨基、(Cw烷氧基)
g、 (d—4烷lu&H^^^、酰氧基、(c"烷基)氨曱m^、硝基、鹵素、
M、羥基或g，且
R2、 R3、 R4和R5各自獨立地為H、 Cw烷基或酰基；
-EP 1002792A1中公開的化合物，例如式IV的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或水合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中m為l至9， R，2、 R，3、 R，4和R，s各自獨立地為H、 烷基或 ?；?；
-EP0778263A1中公開的化合物，例如式V化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或水含-物<formula>formula see original document page 11</formula>
其中W為H; d-6烷基、(:2-6鏈烯基或(:2_6炔基；未取代或被OH取 代的苯基；R"40(CH2)n;或被l至3個取代基取代的d—6烷基，所述取代 基選自囟素、<:3-8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基；
X為H,或為具有p個碳原子的未取代或取代的直鏈烷基或者具有(p-l) 個碳原子的未取代或取代的直鏈烷氣基，其例如被1至3個選自下列基團 的取代基所取代d-6烷基、OH、 d-6烷氧基、酰氧基、氨基、Cw烷基 氨基、酰M、氧代、卣代d—6烷基、卣素、未取代的苯基和被1至3個 取代基所取代的苯基，所述取^&選自C,-6烷基、OH、 C"烷氧基、?；?、 酰緣、M、 Cw烷基絲、酰絲、囟代Cw烷基和鹵素；Y為H、
d-6烷基、OH、 d-6烷IL^、耽基、酰H&、 M、 d-6烷基^、酰氨
基、囟代CL6烷基或鹵素，Z2為單鍵或具有q個碳原子的直鏈亞烷基。 p和q各自獨立地為1至20的整數(shù)，前^j! 65p+q^23， m，為1、 2
或3, n為2或3，
R，V R，，2、 R，，3和R，，4各自獨立地為H、 Q—4烷基或?；?；-WO02/18395中公開的化合物，例如式Via或VIb的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽或水合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中Xa為O、 S、 NR^或基團-(CH2)na-，該基團是未取代的或被1至
4個鹵素取代的；na為l或2， Rls為H或(d—4)烷基，該烷基是未取代的或 被閨素取代的；Rh為H、 OH、 (Cw)烷基或0(Cw)烷基，其中烷基是未 取代的或被1至3個鹵素取代的；R化為H、 OH或(d-4)烷基，其中烷基
是未取代的或被卣素取代的；每個R2a獨立地選自H或(d-4)烷基，該烷基
是未取代的或被卣素取代的；Rh為H、 OH、卣素或O(Cw)坑基，其中烷 基是未取代的或被鹵素取代的；且R3b為H、 OH、鹵素、(Cw)烷基(其中
烷基是未取代的或被羥基取代的)或0(d-4)烷基(其中的烷基是未取代的或
被離素取代的)；Ya為—CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)國、-C(=NOH)-、 O或S，
且Rja為(C^4)烷基或(C4^4)鏈烯基；
-WO02/06268AI中乂^開的化合物，例如式VII的化合物或其藥理學(xué)上可接 受的鹽、酯或7]C合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R,a與R2d各自獨立地為H或^J^保護基團； R3d為氫、羥基保護基團或下式基團R4d為C"4坑"S";
iid為l至6的整數(shù)；
Xd為亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、式-D-CH2-的基團(其中D為羰 基、-CH(OH)-、 O、 S或N)、酰基或被至多三個選自如下文所定義的組a 的取代基取代的芳基；
Yd為單鍵、Cwo亞烷基、被至多三個選自組a和組b的取代WL代的 Cwo亞烷基、在碳鏈中部或末端具有O或S的Cwo亞烷基、或者在碳鏈 中部或末端具有O或S且4皮至多三個選自組a和組b的取代基取代的Cwo 亞烷基；
Rsd為氫、C3—6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被至多三個選自組a和組b的 取代基取代的C3_6環(huán)烷基、被至多三個選自組a和組b的取代n代的芳 基、或者被至多三個選自組a和組b的取代基取代的雜環(huán)基； R6d與R7d各自獨立地為H或選自組a的取代基； R8d與R9d各自獨立地為H或任選被卣素取代的d_4烷基； 〈組a〉為鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、 羰基、低級烷氧基g、羥基、低級脂肪族?；?、氨基、單-低級烷基氨基、 二-C"烷基氨基、酰氨基、氰基或硝基；且
<組b >為C3_6環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，各自任選被至多三個選自組a 的取代基取代；
前^A當Rsd為氫時，Yd是單鍵或線性Cwo亞烷基；
-JP-14316985 (JP2002316985)中公開的化合物，例如式VIII化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或7jC合物
其中Rk、 R2e、 R3e、 R4e、 R5e、 R6e、 R7e、 ne、 Xe和Ye為JP-14316985中公開的那些；
-WO03/062252A1中公開的化合物，例如式IX的化合物或其藥理學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或水合物
Ar為苯基或萘基；mg與ng各自獨立地為0或1; A選自COOH、 P03H2 、 P02H、 S03H、 PO(Cw烷基)OH和l好-四唑-5-基；R化與R2g各自獨立地 為H、由素、OH、 COOH或任選被卣素取代的Cw烷基；R3g為H或4壬 選被鹵素或OH取代的d—4烷基；每個R4g獨立地為鹵素，或任選被鹵素 取代的Cw烷基或Cw烷氧基；并且，Rg與M各自分別具有在 WO03/062252A1中對B和C所述的含義之一；
-WO 03/062248A2中公開的化合物，例如式X的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或水合物
其中Ar為苯基或萘基；n為2、 3或4; A為COOH、 l仔-四唑-5-基、 P03H2、 P02H2、 -S03H或PO(R5h)OH，其中R幼選自d—4烷基、羥基<:14 烷基、苯基、-CO-Cw烷氧基以及-CH(OH)-苯基，其中所述苯基或苯基部 分任選被取代；每個R,h和R2h獨立地為H、鹵素、OH、 COOH、或任選 被鹵素取代的C^烷基或苯基；R加為H或任選被鹵素和/或OH取代的 C"烷基；每個R4h獨立地為鹵素、OH、 COOH、 C"烷基、S(O)0, "2d-3 烷基、Cw烷氧基、C^環(huán)烷氧基、芳基或芳烷基氧基，其中烷基部分可任 選被1-3個鹵素取代；并且Rh和M各自分別具有WO03/062248A2中對B
其中
14和c所述的含義之一。
-WO 04/103306A、 WO 05/000833、 WO 05/103309或WO 05/113330 中公開的化合物，例如式XIa或XIb的化合物和其N-氧化物衍生物或其前 藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物
Ak為COORsk、 OPO(OR5k)2、 PO(OR5k)2、 S02OR5k、 PORskORsk或 ljy-四唑-5-基，R化為H或Cw烷基； Wk為鍵、d-3亞烷基或C2-3亞烯基；
Yk為C6_1Q芳基或C3_9雜芳基，其任選被1至3個選自下列基團的基 團所取代鹵素、OH、 N02、 C"烷基、C"烷氧基；鹵素-取代的C"烷 基以及卣素-取代的d-6烷氧基；
Zk為WO 04/103306A中所指出的雜環(huán)基，例如吖丁咬；
Rlk為Cwo芳基或C3—9雜芳基，其任選被d-6烷基、Cwo芳基、C6_10 芳基d—4烷基、Cs-9雜芳基、C3-9雜芳基d-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷 基d—4烷基、C3-8雜環(huán)烷基或C3-8雜環(huán)烷基d-4烷基取代；其中R!k的任 何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基均可被1至5個基團所取代，所述基 團選自卣素、d-6烷基、d-6烷ft^以及鹵素取代的-C"烷基或鹵素取代
的-C^烷lL基；
R"為H、 C^烷基、鹵素取代的Cw烷基、C2—6鏈烯基或C2-6炔基；
且
R3k或R4k各自獨立地為H、鹵素、OH、 C"烷基、C"烷H&或者鹵
素取代的d_6烷基或烷氧基。
其中式III至XIb的化合物可以游離或鹽形式存在。式III至VIII化合物 的藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴 酸鹽和硫酸鹽；與有機酸形成的鹽，例如醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、 苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽；或在合適的情況 下，與諸如鈉、鉀、釣和鋁的金屬形成的鹽，與諸如三乙胺的胺類形成的 鹽，以及與諸如賴氨酸的二元氨基酸形成的鹽。本發(fā)明的組合的化合物和 鹽類還包括7jc合物及溶劑化物的形式。
如上述的?；梢允腔鶊FRy-CO-，其中Ry為d-6烷基、<:3-6環(huán)烷基、 苯基或苯基-C"烷基。除非另有說明，否則烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基 可以是直鏈或支鏈的。
芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
當式I化合物中R的碳鏈被取代時，其優(yōu)選被卣素、硝基、M、羥 基或J^&取代。當該碳鏈被任選取代的亞苯基間斷時，該碳鏈優(yōu)選是未被 取代的。當亞苯基部分被取代時，其優(yōu)選被卣素、硝基、M、曱氧基、 羥基或M取代。
優(yōu)選的式III化合物是其中Ri為任何被硝基、卣素、氨基、羥基或羧
基取代的d3—20烷基的那些化合物，而且更優(yōu)選是其中Ri為被C^4-烷基
鏈(其任選被鹵素取代)取代的苯基烷基并且烷基部分是任選被羥基取代的 C^烷基的那些化合物。更優(yōu)選地，Ri為苯基-C"烷基，其在苯基上被直 鏈或支鏈、優(yōu)選直鏈的C^4烷基鏈所取代。所述Q-"烷基鏈可以在鄰位、 間位或?qū)ξ?，?yōu)選在對位。
R2至R5的每一個均優(yōu)選為H。
在上述式VII中，"雜環(huán)基團"代表具有1至3個選自S、 O和N的雜 原子的5至7元雜環(huán)基團。此類雜環(huán)基團的實例包括如上所示的雜芳基基 團和與部分或完全氬化的雜芳基基團相應(yīng)的雜環(huán)化合物，例如呋喃基、噢
吩基、吡咯基、氮雜萆基、吡嗤基、咪哇基、噁唑基、異噁唑基、瘞喳基、 異噢唑基、1，2，3-巧悉二唑基、三哇基、四峻基、噻二哇基、吡喃基、吡咬基、 歧溱基、嘧梵基、吡溱基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、他咯烷基、
16吡咯基、咪哇烷基、吡唑烷基、哌咬基、哌溱基、，懲唑烷基、異^惡唑烷基、
噻唑烷基或吡唑烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基團為5至6元雜芳基基團，而最優(yōu)選的雜環(huán)基團為嗎啉基、硫代嗎啉基或哌^基團。
一個優(yōu)選的式III化合物為2-^-2-十四烷基-l，3-丙二醇。 一個特別優(yōu)選的式I的S1P受體激動劑為FTY720，迎游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙烷-l，3-二醇(下文中稱為化合物A)，例如鹽酸鹽，如下所示
一個優(yōu)選的式IV化合物為其中R、至R，s各自均為H且m為4的化合物，即游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的2-11^-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基乙基}丙烷-1，3-二醇(下文稱為化合物B),例如鹽酸鹽。
一個優(yōu)選的式V化合物為其中W為CH3， R，、至R"3的每一個均為H， Z2為亞乙基，X為庚氧基且Y為H的化合物，即游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文稱為化合物C)，例如鹽酸鹽。R-對映體是特別優(yōu)選的。
一個優(yōu)選的式Via化合物為FTY720-磷酸酯(R2a為H， R^為OH，Xa為O， R^與R化為OH)。 一個優(yōu)選的式IVb化合物為化合物C-磷酸酯(R2a為H， Rh為OH， Xa為O, Rla與R化為OH， Ya為0且R4a為庚基)。一個優(yōu)選的式V化合物為化合物B-磷酸酯。
一個優(yōu)選的式VIII化合物為(2R)-2-tJ^4-3-(4-環(huán)己基氧基丁基)-苯并[b]瘞吩-6-基-2-曱基丁-l-醇。
一個優(yōu)選的式XIa化合物例如為1-{4-1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-節(jié)fL^亞M)-乙基1-2-乙基-節(jié)基}-吖丁咬-3-甲酸或其前藥。
應(yīng)當理解，本文所述化合物可以是直接活性物質(zhì)，或者可以是前藥。例如，化合物可以為磷酸化的形式。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)SIP受體調(diào)節(jié)劑對于與BNDF水平相關(guān)或依賴于BNDF水平或受其影響的病癥有抑制、預(yù)防或延緩的作用。
在本發(fā)明的 一個特定方面中，本文中所述的代表SIP受體調(diào)節(jié)劑的類(gemis)的化合物提高BDNF水平，例如，本文所述化合物刺激BDNF生成。
誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達的化合物可用作治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和疾病或者治療糖尿病的治療劑。
更具體來講，其對于被創(chuàng)傷、手術(shù)、局部缺血、感染、代謝疾病、營
養(yǎng)不良、惡性腫瘤或毒性藥物損傷的神經(jīng)系統(tǒng)是有用的，尤其是，其可用于治療其中感覺神經(jīng)元或視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞受損的病癥。
更尤其是，所述化合物能用于治療先天性病癥或神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病(帕金森病的癥狀可由多巴胺能神經(jīng)元退化引起)、帕金森疊加綜合征(例如，進行性核上性(spranuclear)麻痹(斯-里-奧三氏綜合征)、# 體腦橋小腦萎縮(OPCA)、希-德二氏(Shy-Drager)綜合征(多系統(tǒng)萎縮)以及關(guān)島型帕金森氏癡呆復(fù)合征(Parkinson dementiacomplex of Guam))、亨丁頓氏病(亨丁頓氏舞蹈病)以及瑞特氏(Rett)綜合征，但不限于這些疾病。
此外，所述化合物可用于治療感覺神經(jīng)功能障礙及先天性疾病或與視網(wǎng)膜退化有關(guān)的神經(jīng)變性疾病。
另夕卜，所述化合物可用于治療與視網(wǎng)膜退化(Kjellin和Barnard-Scholz綜合征)、色素性視網(wǎng)膜炎、斯特格(Stargardt)病、烏謝爾綜合征(伴有先天性聽力損失的色素性視網(wǎng)膜炎)、雷夫敘姆(Refsmn)綜合征(色素性視網(wǎng)膜炎、先天性聽力損失及多神經(jīng)病)有關(guān)的遺傳性痙攣性截癱。
此外，所述化合物可用于治療肥胖癥。
所述化合物還可用于治療認知損害和/或注意缺陷障礙，例如注意力及警覺、執(zhí)行功能及記憶(例如工作記憶或情景記憶)缺陷或異常。其它與認知功能障礙相關(guān)的病癥包括睡眠相關(guān)的呼吸障礙(SRBD)、行為障礙(behavioral impairments)、信息處理缺陷以及與年齡有關(guān)的紊亂、注意力
18缺陷多動癥(ADHD)、兒童ADHD、成人ADHD、日間過度嗜睡、睡眠呼 吸暫停、外傷性腦損傷、具有相關(guān)的記憶和認知問題的神經(jīng)變性疾病(例如 阿爾茨海默氏病、路易體癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、帕金森病)、慢 性疲勞綜合征、與睡眠剝奪或延長的覺醒狀態(tài)有關(guān)的疲勞、與年齡有關(guān)的 記憶力和i人知功能衰退(例如輕度i人知損害)、與情緒障礙(例如抑郁癥)和焦 慮癥有關(guān)的認知損害、精神分裂癥、與發(fā)作性睡病相關(guān)的日間嗜睡。
另外，所述化合物可用于治療睡眠障礙，例如發(fā)作性睡病、原發(fā)性失 眠、睡眠-覺醒節(jié)律障礙(例如，工作輪班綜合征、時區(qū)綜合征(時差綜合征))。 另外，所述化合物可用于治療抑郁障礙，例如躁狂抑郁性精神病。 在進一步的應(yīng)用中，所述化合物可用于改善患者的感覺。 在一系列更具體或可選擇的實施方案中，本發(fā)明提供
1.1 一種用于在有其需要的個體內(nèi)預(yù)防、抑制或治療受BDNF生成影 響的病癥的方法，該方法包括將治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑例如式I至 XIb的化合物施用至所述個體。
1.2 —種用于在有其需要的個體內(nèi)緩解或延緩肥胖癥、睡眠障礙或抑 郁障礙的癥狀的逸艮的方法，在該方法中與所述疾病相關(guān)的BDNF依賴性 因子被阻止或抑制，該方法包括將治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑例如式I 至XIb的化合物施用至所述個體。
1.3 —種在個體中誘導(dǎo)BDNF產(chǎn)生的方法，該方法包括將治療有效量 的S1P受體調(diào)節(jié)劑例如式I至XIb的化合物施用至所述個體。
1.4 一種減慢個體的肥胖癥、睡眠障礙或抑郁障礙的i^艮的方法，在 該方法中與所述疾病相關(guān)的BDNF依賴性因子被阻止或抑制，該方法包括 將治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑例如式I至XIb的化合物施用至所述個體。
1.5 —種如上所述的方法，其中S1P受體調(diào)節(jié)劑被間歇地施用。
例如，S1P受體調(diào)節(jié)劑可每2或3天或每周1次地施用至個體。
2.在方法1.1至1.5中的任一方法中使用的藥物組合物，該藥物組合物
包含S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如上文中定義的式I至XIb的化合物，以及一種 或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。3. S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如上文中定義的式I至XIb化合物，其用于方 法1.1至1.5中的任一方法。
4 S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如上文定義的式I至XIb化合物，其用于制備 在方法1.1至1.5中的任一方法中使用的藥物。
S1P受體調(diào)節(jié)劑例如包含式Y(jié)基團的S1P受體調(diào)節(jié)劑在預(yù)防或治療上 文中所述與BDNF相關(guān)的疾病中的有效性例如可按照下文中所述方法通過 動物試驗及臨床試驗得到證實。
實施例1:體內(nèi)S1P受體調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)BDNF生成 將雌性DA大鼠用FTY720 口服(p.o.)治療9天(治療5天，暫停2天， 再治療4天)。
Exptl: 0.3 mg/kg/d對(vs.)溶媒。 N=3鼠/組
在最后一次治療后的一天，向大鼠灌注水冷的PBS并將不同的CNS 區(qū)域進行分離。
結(jié)果如

圖1所示。
實施例2: 體內(nèi)S1P受體調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)BDNF生成 將雌性DA大鼠用FTY720 口服治療9天(治療5天，暫停2天，再治 療4天)。
0.1; 0.3或1 mg/kg/d對i^媒 N=3鼠/組
在最后一次治療后的一天，向大鼠灌注水冷的PBS并將不同的CNS 區(qū)域進行分離。
結(jié)果如圖2所示。
實施例3:體外S1P受體調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)BDNF生成
本實施例研究了 FTY720對經(jīng)培養(yǎng)的CTX、 STR以及HIP神經(jīng)元中
20的BDNF表達的影響。
在最后6天將神經(jīng)元用磷酸化的FTY720 (FTY-p) (1和10 nM)進行處理。
在體外研究的第21天收集細胞溶解產(chǎn)物。 Y軸指示的是用對照標準化的BDNF水平。 *戶<0.05，相對于DMSO 結(jié)果如圖3A、 B以及C所示。
實施例4:體外S1P受體調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)BDNF生成 本實施例研究了 FTY720對經(jīng)培養(yǎng)的CTX與HIP神經(jīng)元中的BDNF 表達的影響。
在最后6天將神經(jīng)元用FTY720 (FTY-p) (0.01、 0.1、 1和10 nM)進行處理。
在體外研究的第21天收集細胞溶解產(chǎn)物。 Y軸指示的是用對照標準化的BDNF水平。 結(jié)果如圖4所示。
實施例5:臨床試驗S1P受體調(diào)節(jié)劑改善患者的感覺 在患有復(fù)發(fā)型MS的281名患者參與的為期6個月、安慰劑對照的II 期臨床試驗中，同4吏用安慰劑相比，每日一次給予1.25和5 mg的劑量， FTY720可減少高達80。/。的釓增強核磁共振成像(MRI)損害，并降低50% 以上的年復(fù)發(fā)率。3就MRI和復(fù)發(fā)性方面得到的^f氐疾病活性可在用FTY720 治療的患者中在劑量-盲法延長期維持高達24個月。接受安慰劑治療的患 者在延長期換用FTY720后也會取得明顯的改善。
在這項研究中，抑郁癥狀可按照貝克抑郁癥量表(Beck Depression Inventory)第二版(BDI-II)進行評估。這些結(jié)果將在本文中給出。
方法患有復(fù)發(fā)型MS的患者(復(fù)發(fā)-緩解型或繼發(fā)逸艮型)被隨機分配以接受 6個月的安慰劑或劑量為1.25或5 mg/日的FTY720(核心研究)。在此階段 結(jié)束時，接受安慰劑治療的患者被重新隨機分配以接受兩種FTY720劑量 之一，而那些最初4皮隨機分配接受FTY720治療的患者將以相同的劑量繼 續(xù)進行治療。大約18-24個月后，鑒于較高劑量相比較低劑量無明顯療效 優(yōu)勢，將接受劑量為5mg的FTY720的患者調(diào)整至接受1.25 mg的劑量。
在基線、核心研究期間第3和第6個月以及延長期第12和第24個月(即 延長期開始后的第6與第18個月)進行BDI-II。這是一種衡量與抑郁相關(guān) 的多種癥狀和態(tài)度的21項目自評量表。調(diào)查對象對最近兩周內(nèi)發(fā)生抑郁癥 狀按4分制進行打分，根據(jù)嚴重程度的增加以0至3分表示。這將產(chǎn)生全 部21項的總分，總分較低則表示抑郁癥狀的總體嚴重程度較低。14或以 上的BDI-II總分則表示患者患有臨床抑郁癥。BDI-II得分中的Ny降低則 表示抑郁癥已獲得改善。
結(jié)果
在最初281名接受隨機分配治療的患者中，有255人完成了核心研究。 從239名患者身上獲得了基線和6個月時的BDI-II得分。
核心^^癤/《付5/)/-//謬 ^
核心研究期間的平均BDI-II得分如圖5所示，而核心研究期間這些得 分與基線比的變化如圖6所示。在接受1.25 mg/日FTY720的患者中， BDI-II得分自基線下降，在接受5.0 mg/日FTY720的患者中BDI-II得分 保持一致，而在接受安慰劑的患者中則出現(xiàn)上升。在第6個月時，在1.25 mg/ 日FTY720治療的患者中，BDI-II得分自基線起的變化明顯大于用安慰劑 治療的患者。兩種FTY720劑量之間的BDI-II得分變化差異并不顯著， 在5%水平。
權(quán)利要求
1.一種用于在有其需要的個體內(nèi)預(yù)防、抑制或治療受BDNF生成影響的病癥的方法，該方法包括將治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑例如上文所定義的式I至XIb的化合物施用至所述個體。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中受BDNF生成影響的病癥 選自糖尿病、被創(chuàng)傷損傷的神經(jīng)系統(tǒng)、先天性病癥、神經(jīng)變性疾 病、感覺神經(jīng)功能障礙、肥胖癥、認知損害、注意缺陷障礙、睡 眠障礙或抑郁障礙中的一種或多種。
3. —種在個體中i秀導(dǎo)BDNF生成的方法，該方法包括將治療 有效量的SIP受體調(diào)節(jié)劑例如式I至XIb的化合物施用至所述個體。
4. 一種用于改善患者感覺的方法，例如通過消除抑郁癥狀改 善患者感覺，該方法包括將治療有效量的SIP受體調(diào)節(jié)劑例如式 I至XIb的化合物施用至所述個體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中SIP受體調(diào)節(jié)劑 -陂間歇地施用。
6. 用于在權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法中使用的藥物 組合物，其包含SIP受體調(diào)節(jié)劑，例如上文中定義的式I至XIb的 化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
7. SlP受體調(diào)節(jié)劑例如上文中定義的式I至XIb的化合物在 權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法中的用途。
8. S1P受體調(diào)節(jié)劑例如上文中定義的式I至XIb的化合物在 制備用于在權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法中使用的藥物中 的用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其包括共同施 用例如同時或依次施用治療有效的無毒量的SIP受體調(diào)節(jié)劑和另 一種治療物質(zhì)。
10. 藥物組合，例如試劑盒，其包括a)第一種藥物，其為SIP受體調(diào)節(jié)劑，例如游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的上文中定義的式I至XIb的化合物，和b)應(yīng)用于如本文中所述的與BDNF 相關(guān)的病癥或疾病的說明書。
11. 權(quán)利要求9的組合，其中與BDNF相關(guān)的病癥或疾病選 自糖尿病、被創(chuàng)傷損傷的神經(jīng)系統(tǒng)、先天性病癥、神經(jīng)變性疾病、 感覺神經(jīng)功能障礙、肥胖癥、認知損害、注意缺陷障礙、睡眠障 礙或抑郁障礙中的一種或多種。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法、用途、藥物組 合物或藥物組合，其中S1P受體調(diào)節(jié)劑為游離形式或藥學(xué)上可接 受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4_辛基苯基)乙基丙烷-l,3-二醇。
全文摘要
S1P受體調(diào)節(jié)劑在治療或預(yù)防腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達依賴性疾病或病癥中的用途。
文檔編號A61P43/00GK101674819SQ200880014840
公開日2010年3月17日 申請日期2008年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日
發(fā)明者A·K·米爾, A·S·舒巴特, G·比爾貝, R·R·庫恩, R·德奧格拉西亞斯, Y-A·巴德, 智也松本 申請人:諾瓦提斯公司