專利名稱：：用于預(yù)防和/或治療肢體不安寧癥的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的多巴胺激動劑的藥物組合物的制作方法用于預(yù)防和/或治療肢體不安寧癥的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的多巴胺激動劑的藥物組合物
背景技術(shù)：
：腿不安寧綜合征(restlesslegssyndrome)(RLS)是一種神經(jīng)性病癥，其在一條或雙條腿上表現(xiàn)出假性感覺并伴隨強(qiáng)烈運(yùn)動的迫切要求。腿不安寧綜合征的癥狀包含刺痛、抽動、疼痛、發(fā)癢、灼熱、痙攣或疼痛，其造成患者無法抗拒迫切要求移動受影響的腿或雙腿。這些癥狀最常發(fā)生于患者休息或不活動時。當(dāng)長時間清醒久坐時，例如坐在戲院、飛才幾或車上時，TLS的癥狀可能非常麻煩且令人苦惱，且于睡覺時，尤其是夜晚，該伴隨運(yùn)動的迫切要求的感覺性病癥引起心神不寧且干擾或中斷睡眠。較少情況是類似癥狀可能發(fā)生在一或雙臂上。TLS可能發(fā)生于任何年齡，但逐漸變得較盛行于年齡較年長者。多數(shù)情況下，該病癥的嚴(yán)重程度隨年齡增長而增加，但有些例外。一些研究學(xué)者已估計出腿不安寧綜合征影響全美國一千兩百萬人口。然而其它學(xué)者卻估計有更高的發(fā)生率，其是因?yàn)槲幢辉\斷出或被誤診。請參見Rados(2006)FDACosumerMagazine40(3),http:〃www.fda.gov/fdac/features/2006/306rls.html。多巴胺前體是一種大腦將其轉(zhuǎn)化為多巴胺的藥物，與控制運(yùn)動有關(guān)的化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺激動劑直接刺激大腦中未被多巴胺刺激的神經(jīng)。左旋多巴(levodopa)是一種多巴胺前體，已被使用于治療腿不安寧綜合征。由于稱為擴(kuò)大不希望惡化的癥狀，其與左旋多巴有關(guān)，許多患者現(xiàn)在都使用多巴胺激動劑。例如，培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)和羅匹尼羅(ropinirole)都已進(jìn)行他們使用于治療腿不安寧綜合征和肢體不自主運(yùn)動的研究。常見與多巴胺激動劑有關(guān)的副作用包含惡心、充血、疲憊和體液滯留。請參閱Rowett&Tank(2005)Yahoo!HealthEncyclopedia于http:/health,vahoo.com/encv/healthwise/ue4948。Schollmayer的美國專利申請公開號2004/0048779提出一包含給予多巴胺激動劑羅替戈汀(rotigotine)的治療腿不安寧綜合征的方法，例如以透皮的藥品形式，諸如貼劑或膏劑。以這種方式所給予的羅替戈汀能以甚至^^艮低的劑量改善病患的病況而不會造成難耐或不良作用。建議劑量為每日0.5至10mg。Rimpler等人的美國專利申請公開號2003/0166709提出用于胃腸外施用以貯庫形式給予N-0923(羅替戈汀)的藥物組合物。該組合物被描述為適用于長期治療疾病諸如與多巴胺新陳代謝病癥有關(guān)的帕金森病或腿不安寧綜合征。雖然該組合物尤其適合以注射方式給藥，其也被描述為適用于粘膜，例如鼻子部位的給藥。建議每日適合的劑量為0.5至40mg,理想劑量為2至10mg。Swart等人于(1995)Pharm.Sci.1:437-440中所述，相比較于口服給藥，N-0923(羅替戈汀)以鹽酸鹽的形式于經(jīng)由口腔、鼻腔或直腸給藥給大鼠后，改善生物利用度。Kramer的國際專利公開號WO2005/063236提出鼻腔內(nèi)給藥用藥物制劑，其包含羅替戈汀的可藥用酸加成鹽，例如鹽酸(HC1)鹽，和a-環(huán)化糊精。制劑中羅替戈汀HC1的建議濃度為1至6mg/ml。該制劑被描述為有助于治療帕金森病及其它與多巴胺有關(guān)的疾病。如同現(xiàn)有技術(shù)，，236的專利報告指出"已知多巴胺D2激動劑諸如阿樸嗎啡(apomorphine)或羅替戈汀(rotigotine)原則上可用于治療帕金森病及其它疾病，對于這些疾病增加多巴胺的濃度是為有利，諸如...腿不安寧綜合征"。Brecht的美國專利申請公開號2001/0053777提出了治療腿不安寧綜合征的方法，其包括施用a2激動劑諸如氯壓定(clonidine)與另一神經(jīng)精神類藥物。本文所列舉的神經(jīng)精神類藥物是多巴胺激動劑，包括N-0923(羅替戈汀)。其中并描述藥物的組合可經(jīng)由口腔、脊髓、鼻腔或請爭脈內(nèi)途徑，經(jīng)由吸入、皮下或皮膚滲透方式給藥。羅替戈汀尚在研發(fā)中或已在數(shù)國被批準(zhǔn)作為經(jīng)皮制劑(Schwarz藥廠生產(chǎn)的Neupro羅替戈汀貼劑)。該制劑已表現(xiàn)可給予患者每日一次釋放特性以提供患者血液中羅替戈汀相當(dāng)穩(wěn)定的濃度。然而例如當(dāng)腿不安寧綜合征癥狀變?yōu)榛蚩杀活A(yù)測變?yōu)樘貏e急性時，對于羅替戈汀的給藥方式期待有另一選擇，以能增補(bǔ)透皮的羅替戈汀的治療益處。如果該另外的選擇可提供相當(dāng)迅速的治療反應(yīng)和/或不需非常大量增加羅替戈汀的劑量時將會特別有利。更通常地，本領(lǐng)域需要其它治療肢體不安寧癥，例如腿不安寧綜合征的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及羅替戈汀、一種其可藥用鹽和/或羅替戈汀的前藥或代謝物在制備用于預(yù)防/緩解和/或治療肢體不安寧癥(restlesslimbdisorder)的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物中的應(yīng)用，包括給個體施用一個或多個劑量的該藥物組合物，其中每一所述劑量包括有效減輕該病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量。本文中的"肢體不安寧癥"是特征為迫切要求的病癥，其經(jīng)常強(qiáng),迫移動一只或多只肢體，于受影響的一只或多只肢體上通常伴隨不舒服或不愉悅的感覺且經(jīng)常直接反應(yīng)。典型上，這些癥狀至少會因該肢體或多只肢體的移動而得到部分緩解，且于休息或不活動時最明顯，包含睡覺和清醒久坐不動時。肢體不安寧癥的實(shí)例包含但不限于腿不安寧綜合征和周期性腿抽動癥(PeriodicLegMovementDisorder)(PLMD),其可能于相同個體身上獨(dú)立發(fā)生，但也經(jīng)常同時出現(xiàn)且可能是共同潛在病因的表現(xiàn)形式。羅替戈汀是化學(xué)物質(zhì)(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-p塞吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的國際非
專利名稱：(INN):由于羅替戈汀游離堿可由羅替戈汀的鹽制備，本文中任何提及的羅替戈汀游離堿都不排除有微量的羅替戈汀鹽，例如羅替戈汀HC1存在。微量的鹽雜質(zhì)基本上不超過羅替戈汀游離堿重量的大約10%,例如不超過大約5%、大約2%、大約1%或大約0.1%。還應(yīng)注意羅替戈汀游離堿可與大于微量的該化合物的其它形式例如HC1鹽聯(lián)合使用。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包含給予羅替戈汀游離堿。在另7一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法包含給予羅替戈汀的酸加成鹽，甚至更優(yōu)選羅替戈汀HC1鹽。其它可藥用酸加成鹽包括草酸鹽(oxolinate)、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和曱磺酸鹽。在另一個實(shí)施方案中，所給予的化合物是羅替戈汀的前藥。前藥是藥劑，其本身通常具微弱藥理活性或者不具有藥理活性，然而其可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具藥理活性的化合物。前藥經(jīng)常是有用的，因?yàn)樵谀承┣闆r中，他們比相應(yīng)的化合物更易在給藥。前藥可例如經(jīng)由口服給藥達(dá)到生物可利用性，而活性化合物卻不能如此。前藥可比活性化合物更易于配制，例如經(jīng)由改善的藥物組合物中的溶解度。作為非限制性的實(shí)例，本文中有用的前藥可以是羅替戈汀在其酚羥基上的衍生物，例如酯類(如芳基羰基酯、烷基羰基酯或環(huán)烷基羰基酯，尤其是分別具有最多達(dá)6個碳原子的烷基羰基酯和環(huán)烷基羰基酯，碳酸酯、氨基甲酸酯、縮醛類、縮酮類、酰氧基烷基醚類、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯、硫代羰基酯、氧基硫代羰基酯、硫代氨基甲酸酯、醚類和曱硅烷基醚類)。烷基羰基酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-C(O)-烷基鍵合。烷基羰基酯通過用鏈烷酸，例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸或戊酸將羅替戈汀的酚羥基酯化而形成。環(huán)烷基羰基酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-c(o)-環(huán)烷基鍵合。芳基羰基酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-c(o)-芳基鍵合。碳酸酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-C(O)-O-R基團(tuán)鍵合，其中R的定義如下。氨基甲酸酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-C(O)-NRR1、-C(0)-NH-I^或-C(0)-NH2基團(tuán)鍵合，其中R和W的定義如下?？s醛類包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-CH(OR)R1基團(tuán)鍵合，其中R和W的定義如下?？s酮類包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-C(OR)R1112基團(tuán)鍵合，其中R、W和I^的定義如下。酰氧基烷基醚類包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-CHR-O-C(O)R1或-CH2-0-C(0)-R1基團(tuán)鍵合，其中R和R1的定義如下。磷酸酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-P(02H)OR基團(tuán)鍵合，其中R的定義如下。膦酸酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-P(02H)R基團(tuán)鍵合，其中R的定義如下。硫酸酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-S(0)2OR基鍵團(tuán)合，其中R的定義如下?；撬狨グɑ衔?，其中羅替戈汀的氧原子與-S(0)2R基團(tuán)鍵合，其中R的定義如下。硫羰基酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-C(-S)-R基團(tuán)鍵合，其中R的定義如下。氧基硫代羰基酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-C(=S)-0-R基團(tuán)鍵合，其中R的定義如下。硫代氨基甲酸酯包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-C(二S)-N-RR1、-C^S)-NH-R1或-C(-S)-NH2基團(tuán)鍵合，其中R和W的定義如下。醚類包括化合物，其中羅替戈汀的氧原子與-R基團(tuán)鍵合，其中R的定義如下。在前藥的上述實(shí)例中，每一R、R'和R獨(dú)立地為氫原子、烷基(例如Cw烷基)、環(huán)烷基(例如C^。環(huán)烷基)或芳基(例如苯基)。在一些實(shí)施方案中，每一R、W和112獨(dú)立地為d-6烷基、Cwo環(huán)烷基或苯基。烷基可為支鏈或非支鏈并且通常具1至IO個碳原子，例如Cw烷基。烷基可以是未被取代的或者被一個或多個取代基，例如卣素取代基取代。環(huán)烷基可僅具有成環(huán)碳原子，或者可任選攜帶其他碳原子。進(jìn)一步舉例說明，環(huán)烷基具有3至10個、4至8個或4至6個碳原子。苯基可任選在一個或多個位置上被取代(例如被烷氧基、烷基、鹵素和/或竭基取代基取代)。羅替戈汀的示例性的前藥描述在例如下面單獨(dú)引用的出版物中。DenDaas等人(1990)NaimvnSchiedebergsArch.Pharmacol.341:186-191.DenDaas等人.(1991)J.Pharm.Pharmacol.43:11—16.羅替戈汀是5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-l-萘酚的(S)-對映體。其是指根據(jù)本發(fā)明，(R)-對映體在該藥物組合物中的含量低。在該藥物組合物中，(R)-對映體優(yōu)選存在的含量為<10摩爾百分比，尤其優(yōu)選的含量為<2摩爾百分比且特別優(yōu)選的含量為<1摩爾百分比，其是以羅替戈汀的總量為依據(jù)。羅替戈汀前藥的適用性可被測定，例如以一特殊的候選前藥在明確條件下與一酶混合液和一細(xì)胞的均質(zhì)液或一含有酶的細(xì)胞分離液培養(yǎng)，而測量羅替戈汀的活性。適合的酶混合液例如為S9肝臟制備液，由位于美國麻薩諸塞州Wobum的Gentext經(jīng)銷。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉其它測試前藥適用性的方法。例如，前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具藥理活性的物質(zhì)可用下列方法加以研究。微粒體分離液(microsomalfraction)含基本新陳代謝酶是通過差速離心方法由人類、猴子、狗、大鼠和/或小鼠的肝細(xì)胞均質(zhì)液中取得；另一作法還可取得細(xì)胞質(zhì)的分離液。將該次細(xì)胞分離液以緩沖溶液稀釋為懸浮液，并稀釋成具明確蛋白質(zhì)濃度的溶液。在添加入1M的待測前藥后，將該混合物培養(yǎng)于37°C下60分鐘。然后以HPLC/UV或HPLC/MS的方法定量羅替戈汀且與所使用的量有關(guān)。更詳細(xì)的分析，濃度或時間的系列尚在研究。在另一實(shí)施方案中，所給予的化合物為羅替戈汀的代謝物。該羅替戈汀代謝物的實(shí)例為(S)-2-N-丙基氨基-5-羥基四氫萘，如同例如在國際專利公開號WO2005/058296中所公開。本文中，羅替戈汀的劑量、含量和濃度是以羅替戈汀的"游離堿當(dāng)量"的劑量、含量和濃度表示，但不應(yīng)結(jié)論為羅替戈汀須以游離堿的形式存在。目前的技術(shù)水準(zhǔn)的一認(rèn)為例如lmg的羅替戈汀游離堿(分子量=大約315)等同于大約1.115mg的羅替戈汀HC1(分子量=大約351.5)。在本發(fā)明一優(yōu)選的實(shí)施方案中，羅替戈汀以鹽形式存在，甚至更優(yōu)選以羅替戈汀HC1存在。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，含羅替戈汀、羅替戈汀前藥或羅替戈汀代謝物的藥物組合物，優(yōu)選為羅替戈汀HCl,其以經(jīng)由鼻腔內(nèi)的方式給藥。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，肢體不安寧癥即為腿不安寧綜合征(restlesslegssyndrome)(RLS)。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，肢體不安寧癥即為周期性肢體抽動癥(periodiclimbmovementdisorder)(PLMD)。周期性肢體抽動癥(PLMD),還已知為夜間肌肉抽動癥，是一睡眠障礙癥，其中病患在睡眠中會不自主地抽動。周期性肢體抽動癥的特征是在睡眠時腿部會抽動和猛然搖晃，典型上每10至60秒鐘發(fā)生一次，有時候一整個晚上。且該抽動范圍由足踝和腳指頭微小的顫動至腿部的踢伸和手臂的垂打。有時候也會發(fā)生口腔、鼻腔和腹部的抽動。周期性的晃動常會使當(dāng)事者醒來(和與他或她同睡者)且會明顯地干擾睡眠質(zhì)量。周期性肢體抽動癥是失眠和白天嗜睡原因的一。如同腿不安寧綜合征，該癥的發(fā)生率隨年齡增加。腿不安寧綜合征和周期性肢體抽動癥間的差異為周期性肢體抽動癥發(fā)生于人們睡覺時且無癥狀，而腿不安寧綜合征會因其癥狀使人們保持清醒。雖然大多數(shù)患有腿不安寧綜合征的患者具周期,f生肢體抽動癥的經(jīng)驗(yàn)或?qū)l(fā)展為周期性肢體抽動癥，然而大多數(shù)患有周期性肢體抽動癥的患者卻無腿不安寧綜合征的經(jīng)驗(yàn)。最后，如同腿不安寧綜合征，周期性肢體抽動癥的原因尚未知。國際腿不安寧綜合征研究團(tuán)體(IRLSSG)與美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)合作，已發(fā)展出診斷腿不安寧綜合征的四標(biāo)準(zhǔn)(a)強(qiáng)制移動腿部的迫切要求，通常伴隨或由腿部不舒服或不愉悅的感覺引起；(b)只要抽動繼續(xù)，癥狀會因抽動而部分或完全消除；(c)癥狀在休息或不活動時，例如躺著或坐著時會開始和惡化；和(d)癥狀惡化或僅在傍晚或夜晚發(fā)生。在各實(shí)施方案中，利用本發(fā)明方法所治療的肢體不安寧癥包含(a)疾病，其以至少一項(xiàng)國際腿不安寧綜合征研究團(tuán)體診斷標(biāo)準(zhǔn)為特征；(b)腿不安寧綜合征以所有上述標(biāo)準(zhǔn)為特征；(c)輕度、中度、重度或極重度的腿不安寧綜合征；(d)中度至極重度的腿不安寧綜合征；(e)任一項(xiàng)上述標(biāo)準(zhǔn)，伴隨周期性肢體抽動癥；或(f)周期性肢體抽動癥，無論是否伴隨診斷腿不安寧綜合征的標(biāo)準(zhǔn)。本文中術(shù)語"RLS"或"腿不安寧綜合征"不可被解釋為該病癥一定會侵襲至雙腿，雖然大多數(shù)共同情形是雙腿都患有類似或不同程度的病癥。腿不安寧綜合征一般分類為(1)先天性或原發(fā)性和(2)繼發(fā)性。先天性的腿不安寧綜合征其癥狀原因目前尚未知，或其與任何其它已知存在于患者身上的醫(yī)學(xué)病癥無關(guān)。先天性的腿不安寧綜合征已被鑒別出具癥狀開始的時間，其發(fā)生于年齡較早，比繼發(fā)性的腿不安寧綜合征更加隱伏?；加邢忍煨酝炔话矊幘C合征的患者比一般普通人甚或患有繼發(fā)性腿不安寧綜合征的患者還要可能會影響到家人。繼發(fā)性的腿不安寧綜合征，其開始的時間通常4支急促且典型上發(fā)病時間為40歲以后。在此情況中，腿不安寧綜合征的發(fā)病與一種或多種其它癥狀有關(guān)(例如懷孕、腎衰竭、神經(jīng)病變、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、缺鐵或神經(jīng)根病變)或與藥品的使用有關(guān)(例如多巴胺受體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、選擇性血清素重吸收抑制劑及其它抗抑郁藥物)。繼發(fā)性腿不安寧綜合征的癥狀通常在與其相關(guān)的病癥或狀況得到改善或在上述所指的藥物停止使用后即會減緩或完全消失。由于目前尚無實(shí)驗(yàn)室的試驗(yàn)可用于診斷腿不安寧綜合征，故臨床上的診斷是由例如根據(jù)上文所列舉國際腿不安寧綜合征研究團(tuán)體診斷標(biāo)準(zhǔn)評估個體的病史和癥狀。根據(jù)癥狀的頻率和對治療的反應(yīng)，腿不安寧綜合征可區(qū)分為三類(l)間歇性或情況性；(2)每日；和(3)不易治療性。盡管本文所引用文獻(xiàn)中可找到對于間歇性腿不安寧綜合征的定義說明，然而在本申請中"間歇性腿不安寧綜合征"該術(shù)語可被理解，其與Silber等人.(2004)MavoClin.Proc.79(7):916-922的定義一致，表示腿不安寧綜合征具棘手到足夠需要治療但發(fā)生又不夠頻繁到需要每天治療的癥狀。間歇性腿不安寧綜合征的癥狀可能偶爾發(fā)生、定期性發(fā)生(例如季節(jié)性或與月經(jīng)周期有關(guān))，或可能與特殊的興奮刺激狀態(tài)有關(guān)，諸如久坐的情況(例如開會、看戲、晚餐宴會、坐飛機(jī)旅行或汽車旅行)。此類發(fā)生之間歇性腿不安寧綜合征的癥狀在本文中被視為"突發(fā)"。每日發(fā)作的腿不安寧綜合征的特征為癥狀強(qiáng)烈且頻繁出現(xiàn)到足夠需要每日治療。不易治療的腿不安寧綜合征的特征為，對于大多數(shù)12患者通常有效的治療無法產(chǎn)生任何反應(yīng)。治療間歇性腿不安寧綜合征的方法包括非藥物和藥物治療兩種。非藥物治療方法包括下列(l)如果血清中鐵蛋白的濃度太低時，補(bǔ)充鐵元素；(2)使精神處于警戒狀態(tài)的活動；("戒除咖啡因、尼古丁、酒精；和(4)停止服用可能加劇腿不安寧綜合征的藥物(例如抗抑郁藥物)。在間歇性腿不安寧綜合征的藥物治療方面，腿不安寧綜合征基金會的醫(yī)學(xué)咨詢委員會建議使用下列藥物(l)卡比多巴(carpidopa)/左旋多巴(levodopa),25mg/100mg,或控制釋放(CR)，25mg/100mg;(2)低效價的類嗎啡藥物，諸如丙氧酚(propoxyphene)或可待因(codeine),或類嗎啡藥物激動劑，諸如反胺苯環(huán)醇(tramadol);(3)苯并二環(huán)氮己三烯(benzodiazepines)或苯并二環(huán)氮己三烯激動劑，諸如3-羥基安定(temazepam)、氯甲三唑安定(triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、或4L來普隆(zaleplon);和(4)多巴胺激動劑，諸如普拉克索(pramipexole)或羅匹尼羅(ropinirole)。卡比多巴/左旋多巴，25mg/100mg(l/2片)可使用于治療于晚間、睡覺時或夜間清醒時間歇性發(fā)作的腿不安寧綜合征或與特殊活動，諸如坐飛機(jī)或搭乘長途汽車或觀賞戲劇演出有關(guān)的腿不安寧綜合征。另一作法是可在睡前使用控制釋放型的卡比多巴/左旋多巴，25mg/100mg(l片)治療夜晚時間使患者無法入眠的腿不安寧綜合征。但若腿不安寧綜合征在夜晚大部分時間持續(xù)發(fā)作時，則甚至該控制釋放型藥物作用的時間就相對較短且無法產(chǎn)生持續(xù)性效果。與卡比多巴/左旋多巴治療有關(guān)的問題包含病情加重和復(fù)發(fā)。病情加重被定義為在白天時腿不安寧綜合征的病癥嚴(yán)重程度增加，接著若藥物于晚間服用，夜晚癥狀即減輕。幾乎70%每日服用左旋多巴的患者將會出現(xiàn)病情加重的情形，且該病情加重的風(fēng)險會隨著每日劑量200mg或更高的劑量而增加(EarleyC.J.,等人，Sleep1996,19:801-810)。該病情加重的風(fēng)險可通過間斷性使用降低，諸如少于每周三次，此結(jié)果已被穩(wěn)固確立?；颊邞?yīng)被警告該情形，因?yàn)榉妙~外劑量的左旋多巴導(dǎo)致病情加重的惡化。若發(fā)生病情加重，即應(yīng)中斷服用該藥物，而改服其它藥物。復(fù)發(fā)，即腿不安寧綜合征在清晨時再度發(fā)作，其發(fā)生在20%至35%服用左旋多巴的患者身上(EarleyC.J.，等人，Sleep1996,19:801-810;GuilleminaultC.，等人，Neurology1993;43:445)。低效力的類嗎啡藥物和苯并二環(huán)氮己三烯也被推薦用以治療間歇性腿不安寧綜合征。然而，由于具成癮性和發(fā)展為耐受性的危險，該藥物僅可受限取得作為治療用。多巴胺激動劑所具的優(yōu)點(diǎn)是其半衰期較左旋多巴更長久，排除有關(guān)夜間睡覺時期藥效持續(xù)的有限。發(fā)生病情加重的情形一般被認(rèn)為與多巴胺激動劑較無關(guān)且用于治療腿不安寧綜合征的劑量比用于治療帕金森病的劑量還更少。然而，由于多巴胺激動劑的作用一般在服用后90至120分鐘開始(經(jīng)由皮膚給藥的多巴胺激動劑羅替戈汀的開始作用時間據(jù)推測甚至還更久)，這些藥物至今尚無法被有效使用，因?yàn)榘Y狀已開始出現(xiàn)。本發(fā)明此刻揭示給予可經(jīng)由口鼻咽部遞送含多巴胺激動劑羅替戈汀的藥物組合物可在給藥后10分鐘使腿不安寧綜合征的癥狀被抑制并減輕。因此，本發(fā)明一優(yōu)選的實(shí)施方案是使用一藥物組合物作為腿不安寧綜合征的緊急治療。根據(jù)本發(fā)明術(shù)語"緊急治療"被定義為腿不安寧綜合征成為或可被預(yù)測為特別急性時的治療且在緊急治療時提供相當(dāng)快速的治療反應(yīng)，因此非常有用。再者，本發(fā)明(如上文所迷)特別有用于治療間歇性腿不安寧綜合征。因此，本發(fā)明一優(yōu)選的實(shí)施方案是使用一藥物組合物作為治療間歇性腿不安寧綜合征?；加虚g歇性腿不安寧綜合征的個體可給予一鼻腔內(nèi)的藥物組合物作為依情況需要的癥狀治療主要方法。該給藥方式可為長期，但更特別的處是依情況需要給藥，即以需要為基礎(chǔ)。該依情況需要的給藥方式可實(shí)質(zhì)構(gòu)成該病癥的唯一治療法，或可為一治療法的一部分，如下文中所述，進(jìn)一步構(gòu)成長期治療。本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及給予個體一個或多個劑量的藥物組合物，其中每一該藥物組合物的劑量含可有效降低該病癥一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的用量，然而其中所有該藥物組合物的劑量在24小時期間的總給藥量不超過大約450pg羅替戈汀游離堿的當(dāng)量，優(yōu)選不超過大約400pg羅替戈汀游離堿的當(dāng)量，更優(yōu)選不超過大約350|iig羅替戈汀游離堿的當(dāng)量，甚至在更優(yōu)選不超過大約300pg羅替戈汀游離堿的當(dāng)量，最偏好不超過大約250pg羅替戈汀游離堿的當(dāng)量。本文中所指的個體可為人類或非人類。如果個體為非人類時，則其可為動物，例如任何種類的哺乳動物，包括家庭飼養(yǎng)的動物、農(nóng)莊飼養(yǎng)的動物、外國的動物和動物園動物、實(shí)3全室動物等。在目前具特殊興趣的實(shí)施方案中，個體為患有肢體不安寧綜合征，例如腿不安寧綜合征的人類患者，無論是否為臨床診斷，但大多數(shù)基本上都符合IRLSSG的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明在下文實(shí)施例7中所報告的安慰劑對照組的臨床試驗(yàn)指出，由鼻腔內(nèi)給予羅替戈汀HC1對于治療腿不安寧綜合征具療效，其劑量遠(yuǎn)低于至目前為止設(shè)計給任何其它給藥途徑的劑量。包含一多巴胺激動劑，諸如羅替戈汀HC1的本發(fā)明藥物組合物是以一個或多個劑量的方式給予，每一藥物組合物含一劑量，其有效降低該病癥一種或多種癥狀，例如感覺癥狀和/或周期性肢體抽動的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度。構(gòu)成有效降低該病癥一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的用量可端視接受治療的肢體不安寧綜合征的情況、個體個體的體重及其它參數(shù)、一天的次數(shù)、個體活動或不活動的程度、給予個體其它藥物(若有的話)及其它因素來做改變，且不需過度的試驗(yàn)即可容易地被醫(yī)師或臨床醫(yī)師根據(jù)本文的公開內(nèi)容建立用量。優(yōu)選是每一劑量中所給予主成分的用量不超過引起不良副作用至不可接受程度的用量。典型上每次給藥的安全和有效劑量將被發(fā)現(xiàn)介于大約10至大約450|ug,或100至大約450|ug,優(yōu)選大約25至大約400|ug，更優(yōu)選大約50至大約300pg,或甚至更優(yōu)選大約100至大約250pg的羅替戈汀游離碌當(dāng)量的范圍內(nèi)。這樣的劑量都遠(yuǎn)低于截至目前為止文獻(xiàn)中所提出治療腿不安寧綜合征的劑量。上文所述的一個或多個劑量可在24小時的時間內(nèi)被給藥。最常見的是，僅有一該藥物組合物的劑量將被發(fā)現(xiàn)是被需要的，例如在睡覺時給藥。然而在有些情況，在其中所出現(xiàn)的癥狀特別棘手或在其中個體要花其一日中清醒時的大部分時間在坐著不動的情況中(例如當(dāng)搭汽車、巴士、火車或飛機(jī)旅行時，當(dāng)上課或參加文化、娛樂或運(yùn)動的活動時，或當(dāng)所從事的職業(yè)工作必須坐著時)，則可能需在24小時的時間內(nèi)給予兩個或更多個劑量。典型地，每曰的劑量，即在24小時的時間內(nèi)經(jīng)由口鼻咽部給予的所有劑量的總量，不超過大約450pg的羅替戈汀游離堿當(dāng)量，優(yōu)選不超過大約400jag的羅替戈汀游離堿當(dāng)量，更優(yōu)選不超過大約300pg的羅替戈汀游離堿當(dāng)量，甚至更優(yōu)選不超過大約250pg的羅替戈汀游離減當(dāng)量。由于與肢體不安寧癥(例如間歇性、每日性和不易治療的腿不安寧綜合征)有關(guān)癥狀的發(fā)病頻率和嚴(yán)重程度上變化不定，本發(fā)明許多各種不同的治療方法可用于治療患有這些疾病的個體。因此，本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng)由口鼻咽部，例如經(jīng)由鼻腔內(nèi)的途徑，以規(guī)律的方式或以視情況需要的方式給藥。在該二者的任一情況中，本發(fā)明方法可提供癥狀迅速或?qū)嵸|(zhì)上立即的減輕。對于患有每日發(fā)作或不易治療的腿不安寧綜合征的個體，可再度使用一鼻腔內(nèi)的藥物組合物作為主要治療方法，其可以慣常在24小時時間內(nèi)使用一或數(shù)次。對在該類型的個體還有另一作法是可給予一鼻腔內(nèi)的藥物組合物作為其它腿不安寧綜合征治療方式的補(bǔ)充，例如口服一口服生物可利用的多巴胺激動劑，諸如羅匹尼羅(ropinirole)或普拉克索(pramipexole),或透皮或不經(jīng)腸胃道方式癥合予一非口月良生物可利用的多巴胺激動劑，諸如羅替戈汀。在一實(shí)施方案中，依情況需要給予一經(jīng)由口鼻咽部(例如鼻腔內(nèi))的藥物組合物以補(bǔ)充長期性的治療，包含透皮方式的貼劑給予羅替戈汀或其可藥用鹽、前藥或代謝物。所以，本文所提出以每日為基礎(chǔ)的最大劑量不應(yīng)被理解為每曰都需要給予一經(jīng)由口鼻咽部的藥物組合物。再者，給藥個別經(jīng)由口鼻咽部的劑量，其實(shí)質(zhì)上低于每日的最大劑量，不應(yīng)被理解為每天給藥需要超過一次以上。又，當(dāng)經(jīng)由口鼻咽部的給藥例如利用透皮的貼劑方式補(bǔ)充長期性給予羅替戈汀時，將會認(rèn)可每日最大的劑量大約450|iig的羅替戈汀游離堿當(dāng)量，僅用于經(jīng)由口鼻咽部的給藥上，而非用于給予個體每日羅替戈汀的總量。在經(jīng)由口鼻咽部的液體藥物組合物方面，在一特殊體積的藥物組合物中含單一劑量的羅替戈汀游離堿當(dāng)量。給藥的體積取決于所需羅替戈汀游離堿當(dāng)量的劑量，還取決于羅替戈汀游離堿當(dāng)量在該藥物組合物中的濃度。在經(jīng)由鼻腔內(nèi)的藥物組合物方面，給予一鼻孔或兩個鼻孔藥物的體積應(yīng)依照實(shí)際情形所給予的體積；體積不要太小至無法以任何已知的器具給藥，但也不要太大至該劑量的全量無法被留置在鼻粘膜上。例如，有可噴式的制劑其以兩個等份量給藥給人類個體，一個等份量用在一個鼻孔，體積大約10至大約300^1,例如大約12.5至大約200|al或大約20至大約100^1，可非常適當(dāng)?shù)亟o予每一鼻孔，每一劑量的總體積大約20至大約600)ul，例如大約25至大約400W或大約40至大約200|ul。然而普遍希望給藥的體積低到可實(shí)際上被應(yīng)用以減少該藥物組合物經(jīng)由鼻咽腔通道部分被流失掉的可能性。若有需要，可將全部的劑量施用在一個鼻孔上。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，含大約25至大約250pl劑量體積的藥物組合物提供含大約25至大約450pg的羅替戈汀游離堿當(dāng)量的劑量。由于與肢體不安寧癥有關(guān)的癥狀最常發(fā)生在個體休息時，給藥的最適時間是在相對較不活動時段之前，例如在該時段前大約4小時、大約2小時、大約1小時、大約30分鐘或大約15分鐘的期間或期間內(nèi)。除本文中有做其它說明的外，術(shù)語"相對較不活動時段"意指一時段，在此時段中個體大部分時間是坐著或躺著。此時段包括醒著和睡覺時段，例如醒著坐著時段和睡覺時段。本文中術(shù)語"睡覺時段，，意指一段時間，在此時間內(nèi)個體在床上睡覺，或想要睡覺(例如打盹)，無^侖個體是否實(shí)際睡著。而本文中術(shù)語"醒著坐著時段"意指一段時間，在此時間內(nèi)個體在正常醒著狀態(tài)，但未做身體活動(例如去電影院看電影、坐在椅子上閱讀一本書、作為旅客搭汽車或飛機(jī)旅行等)。腿不安寧綜合征有一使人耗弱的作用，其不僅因?qū)嶋H上所出現(xiàn)的癥狀，而且也因?yàn)槌３Ｓ稍谠摪Y狀所導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量降低和時間減少所致。因此，在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物的施用是以一劑量，其可有效增強(qiáng)睡覺期間睡眠的時間和/或質(zhì)量。術(shù)語"睡眠時間"是針對個體在睡覺期間入眠總共時間的定量測量。睡眠時間可用總共時間或以"睡眠效率，，表示，睡眠效率是以個體在睡覺期間入眠時間的百分比表示。本文中術(shù)語"睡眠質(zhì)量"是為個體主觀上的評估其睡眠恢復(fù)精神和不受干擾的程度，和/或一種或多種的客觀評量。主觀性的評估可由給予個體的標(biāo)準(zhǔn)問巻得到。而客觀性的評估包括多項(xiàng)描述記錄，和手腕活動、頭部運(yùn)動和/或眼瞼運(yùn)動的監(jiān)一見。另一實(shí)施方案涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用，其中該藥物組合物在給藥后大約4小時的時間內(nèi)即能有效在減輕腿不安寧綜合征感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約1點(diǎn)，優(yōu)選至少大約2點(diǎn)，其是根據(jù)017至10的腿不安寧綜合征嚴(yán)重程度評分表測得。另一實(shí)施方案涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用，在其中該藥物組合物在給藥后大約1小時的時間內(nèi)即能有效于減輕腿不安寧綜合征感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約1.5,優(yōu)選至少大約2，其是根據(jù)0至10的腿不安寧綜合征嚴(yán)重程度評分表測得。在另一實(shí)施方案，本發(fā)明關(guān)在一藥物組合物的應(yīng)用，其中該藥物組合物在給藥后大約1小時之后即能有效于減輕腿不安寧綜合征感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約1點(diǎn)，優(yōu)選至少大約2點(diǎn)，其是根據(jù)0至10的腿不安寧綜合征嚴(yán)重程度評分表測得，有效時間至少大約3小時。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明關(guān)在一藥物組合物的應(yīng)用，其中該藥物組合物在給藥后大約1小時、優(yōu)選大約30分鐘、更優(yōu)選大約20分鐘、甚至更優(yōu)選大約15分鐘和最偏好大約10分鐘立即發(fā)揮改善根據(jù)0至10的腿不安寧綜合征嚴(yán)重程度評分表測得的感覺癥狀。腿不安寧綜合征癥狀嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)，稱的為腿不安寧綜合征分級評分標(biāo)準(zhǔn)，已由國際腿不安寧綜合征研究團(tuán)體發(fā)展。其經(jīng)常使用于臨床試^瞼及其它研究中評估治療的療效。該系統(tǒng)利用IO個問題，每個問題都被給予0至4分，分?jǐn)?shù)愈高代表癥狀愈嚴(yán)重。然后所有10個問題的結(jié)果被加總并得到一個總分?jǐn)?shù)或一診斷指數(shù)，嚴(yán)重程度被描述為輕度(總分為0至IO分)；中度(總分為11至20分)；嚴(yán)重(總分為21至30分)；和非常嚴(yán)重(總分為31至40分)?；颊呋卮鹣铝械氖畣栴}并給予其上周期間癥狀的評價1.整體而言，您如何給予發(fā)生在您腿或臂上的腿不安寧綜合征不舒適癥狀的評價？—(4)非常嚴(yán)重」3)嚴(yán)重輕度」0)無-2.整體而言，您如何給予您的腿因不安寧綜合征癥狀而需移動的評價？—(4)非常嚴(yán)重」3)嚴(yán)重—(1)輕度」o)無3.整體而言，您由于移動而使您的腿不安寧綜合征在手臂或腿上不舒適癥狀解除多少？—(4)未解除—(3)輕度解除'—(2)中度解除(每24小時有1至3小時)_(1)完全解除或幾乎完全解除_(0)無腿不安寧綜合征癥狀要解除4.您的睡眠因?yàn)槟耐炔话矊幘C合征癥狀所受到的干擾有多嚴(yán)重？—(4)非常嚴(yán)重」3)嚴(yán)重—(1)輕度」0)無5.您因?yàn)槟耐炔话矊幘C合征癥狀而在白天時間感到疲憊或嗜睡的情況有多嚴(yán)重？—(4)非常嚴(yán)重—(3)嚴(yán)重—(1)輕度」0)無6.您的腿不安寧綜合征整體上有多嚴(yán)重？」4)非常嚴(yán)重—(3)嚴(yán)重—(1)輕度」0)無7.您出現(xiàn)腿不安寧綜合征的癥狀有多頻繁？一(4)非常頻繁(l星期有6至7天)一(3)頻繁(l星期有4至5天)_(2)有時候(l星期有2至3天)—(1)偶爾(l星期有1天)」0)從未8.當(dāng)您的腿不安寧綜合征癥狀出現(xiàn)時，它們平均有多嚴(yán)重？—(4)非常嚴(yán)重(每24小時中有8小時或更久)—(3)嚴(yán)重(每24小時中有3至8小時)—(2)中度(每24小時中有1至3小時)—(1)輕度(每24小時中少于1小時)」0)無9.整體而言，您的腿不安寧綜合征癥狀對您進(jìn)行您日常事務(wù)的能力，例如維持令人滿意的家庭、家、社交、學(xué)?；蚬ぷ魃系挠绊懹卸鄧?yán)重？—(4)非常嚴(yán)重」3)嚴(yán)重_(1)輕度」0)無10.您的心情因?yàn)槟耐炔话矊幘C合征癥狀而受到干擾，例如生氣、抑郁、悲傷、焦慮或煩躁，有多嚴(yán)重？—(4)非常嚴(yán)重—(3)嚴(yán)重一(l)輕度—(0)無在一些實(shí)施方案中，個體腿不安寧綜合征的診斷至少部分是根據(jù)腿不安寧綜合征分級評分標(biāo)準(zhǔn)上的分?jǐn)?shù)^12,例如212、213、214或215。在進(jìn)行建議固定試驗(yàn)(SITs)之前或期間，將一份有分?jǐn)?shù)的癥狀嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)給個體做腿不安寧綜合征癥狀感覺神經(jīng)部分的評估以提供一份腿不安寧綜合征癥狀嚴(yán)重程度的主觀性評分。評分的范圍是由0(無癥狀)至10(非常嚴(yán)重的癥狀)。還可使用其它評分標(biāo)準(zhǔn)，例如一份100毫米視覺上相似的評分標(biāo)準(zhǔn)，由0(無癥狀)至10(非常嚴(yán)重的癥狀)，由Stiasny-Kolster等人所報告，(2006)Mov.Disord.21(9):1333-1339。利用此0至10嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)評估腿不安寧綜合征感覺癥狀的實(shí)例已被使用于如本文實(shí)施例7所述的臨床試驗(yàn)(還請參見圖1和圖2)。該評分標(biāo)準(zhǔn)不可與上述由國際腿不安寧綜合征研究團(tuán)體所發(fā)展出的腿不安寧綜合征分級評分標(biāo)準(zhǔn)相互混淆。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及藥物組合物的應(yīng)用，其中該藥物組合物在給藥后大約4小時的時間內(nèi)即能有效減輕腿不安寧綜合征運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約3點(diǎn)，優(yōu)選5點(diǎn)，更優(yōu)選10點(diǎn)，甚至更優(yōu)選15點(diǎn)，甚至更優(yōu)選20點(diǎn)，其是依據(jù)清醒時的周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)測得。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及藥物組合物的的應(yīng)用，其中該藥物組合物在給藥后大約1小時的時間內(nèi)即能有效減輕腿不安寧綜合征運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約5,優(yōu)選至少大約10,更優(yōu)選大約15個PLMWI點(diǎn)。另一實(shí)施方案涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的的應(yīng)用，其中該藥物組合物在給藥后大約1小時的時間內(nèi)即能有效減輕腿不安寧綜合征運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約5,優(yōu)選至少大約10,優(yōu)選大約15，優(yōu)選大約20個PLMWI點(diǎn)，有效時間至少大約3小時。不受理論的束縛下，一般認(rèn)為經(jīng)由口鼻咽部給予羅替戈汀，或羅替戈汀的一鹽、前藥或代謝物可有效減輕肢體不安寧癥癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度部分是取決于經(jīng)由此給藥方式后羅替戈汀在血漿中所達(dá)到的濃度。本文中術(shù)語，，血漿中羅替戈汀的最大濃度，，意指在經(jīng)由口鼻咽部，例如鼻腔內(nèi)給藥后羅替戈汀最大的血漿濃度，即藥物動力學(xué)(PK)的術(shù)語，Cmax與該給藥方式有關(guān)。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，經(jīng)由口鼻咽部例如鼻腔內(nèi)給藥的藥物組合物被配制遞送羅替戈汀，其方式為可在給藥后大約4小時的內(nèi)，優(yōu)選給藥后大約2小時以內(nèi)，優(yōu)選大約1小時以內(nèi)，更優(yōu)選大約30分鐘以內(nèi)，大約20分鐘以內(nèi)或大約15分鐘以內(nèi)或IO分鐘以內(nèi)有效提供個體血漿中羅替戈汀的最大濃度。一般認(rèn)為該遞送方式可在給藥后非常迅速地提供療效開始的時間(例如30分鐘以內(nèi)，優(yōu)選20分鐘以內(nèi)，更優(yōu)選10分鐘以內(nèi))，4吏所述藥物組合物非常適合作為依情況需要時的治療用。獨(dú)立于作用開始的時間，一般希望治療上的效果應(yīng)具夠長的持續(xù)作用時間，如此給藥個體的藥物即可以給藥頻率每日不超過大約10次，例如每日不超過大約8次、大約6次、大約4次或大約3次。最典型是根據(jù)本發(fā)明經(jīng)由口鼻咽部給藥的方式一天將不超過兩次，且在許多情況中每日不超過一次。因此，另一實(shí)施方案涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的使用，其中該藥物組合物被配制遞送羅替戈汀，其方式有效提供個體血漿中足夠的羅替戈汀濃度以有效減輕抗肢體不安寧癥的一種或多種癥狀長達(dá)一段時間，其持續(xù)至少大約1小時，優(yōu)選持續(xù)至少大約2小時，優(yōu)選持續(xù)至少大約3小時，更優(yōu)選持續(xù)至少大約4小時，更優(yōu)選持續(xù)至少大約6小時，甚至更優(yōu)選持續(xù)至少大約8小時，甚至更優(yōu)選持續(xù)至少大約IO小時，最優(yōu)選持續(xù)至少大約12小時。被普遍認(rèn)為適用的經(jīng)鼻腔內(nèi)給藥的制劑示范性實(shí)例是藥物組合物，其包含被包覆在載體內(nèi)的羅替戈汀HCl,該載體含PBS、a-環(huán)糊精、甘油和檸檬酸。作為一實(shí)例，一特別有用的2.5mg/ml的羅替戈汀HC1制劑包含，或在一更特別的實(shí)施方案中基本上包括羅替戈汀HCl,2.5mg/mla-環(huán)糊^r,50mg/ml甘油,31.2mg/ml檸檬酸，適量用于pH值調(diào)節(jié)至大約5.8PBS，適量至lml作為另一實(shí)例，一特別有用的1.25mg/ml的羅替戈汀HC1制劑包含，或在一更特別的實(shí)施方案中基本上包括羅替戈汀HCl,1.25mg/mla-環(huán)糊4青，25mg/ml甘油,31.2mg/ml檸檬酸，適量用于pH值調(diào)節(jié)至大約5.8PBS,適量至lml在每個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法都包含以經(jīng)由口鼻咽部給予一上述制劑，或一制劑其實(shí)質(zhì)上具生物相等性。本文中"實(shí)質(zhì)生物相等性"的制劑是一制劑，其當(dāng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物動力學(xué)的原則給藥給人類的個體時呈現(xiàn)一生物利用度(例如以藥物動力學(xué)的參數(shù)包括Cmax和AUC(M測得)，其為參考制劑所呈現(xiàn)出的生物利用度的大約80%至大約125%左右。受試制劑在藥物動力學(xué)上的數(shù)據(jù)相較于上述參考制劑可由所屬領(lǐng)域技術(shù)者無過度的試驗(yàn)通過藥物動力學(xué)研究中的比較試驗(yàn)測定。更廣泛地說，本發(fā)明包含經(jīng)由鼻腔內(nèi)給予制劑，其包含羅替戈汀HC1和a-環(huán)糊精在水溶液中，或?qū)嵸|(zhì)生物相等性的制劑。在所有上述本發(fā)明的實(shí)施方案中，藥物組合物可以單一藥物治療方式施用。如本文中所使用，"單一藥物治療"意謂治療一病癥或疾病的方法需要給予的僅為藥物(多巴胺激動劑)。在本發(fā)明中，肢體不安寧癥22的單一藥物治療法可包含經(jīng)由口鼻咽部給藥如本文中所述，且無其它治療法。當(dāng)含一多巴胺激動劑，例如羅替戈汀的藥物組合物以經(jīng)由口鼻咽部的方式給藥，并與另一含相同多巴胺激動劑，例如羅替戈汀的劑型(透皮的貼劑或貯庫注射)或作為含另一含相同多巴胺激動劑劑型的補(bǔ)充劑使用時，所述給藥方式還可被視為本文中的"單一藥物治療"，即使如果所使用的多巴胺激動劑，例如羅替戈汀，的劑型不相同時(例如經(jīng)由鼻腔內(nèi)給予羅替戈汀HC1并與使用透皮的羅替戈汀游離堿或作為透皮的羅替戈汀游離堿的補(bǔ)充劑)。另一作法是本發(fā)明的藥物組合物可在協(xié)同治療中與第二對于腿不安寧癥或與其相關(guān)病癥的治療有效的主成分(即為除羅替戈汀外的藥物)一同被施用。在本發(fā)明藥物組合物使用于協(xié)同治療的實(shí)施方案中，經(jīng)由口鼻咽部給藥含多巴胺激動劑，優(yōu)選羅替戈汀HC1的藥物組合物被使用作為依情況需要的治療，目的在補(bǔ)充長期給予一不同的主成分，在治療肢體不安寧癥，諸如腿不安寧綜合征(如上文所述，當(dāng)此種依情況需要的治療是為補(bǔ)充長期以羅替戈汀的治療時，則此種方法被視為單一藥物的治療，而非協(xié)同治療)。除羅替戈汀以外適合作為腿不安寧綜合征長期治療的藥物可作為實(shí)例說明者是由下列所列舉的藥物選出金剛烷胺(amantadine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、卡莫昔羅(carmoxirole)、(S)-二去曱基西布曲明((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非諾多泮(fenoldopam)、異波帕胺(ibopamine)、麥角腈(lergotrile)、利修來得(lisuride)、美金岡U(memantine)、美舒麥角(mesulergine)、培高利特(pergolide)、他貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、唾高利特(quinagolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅克吲哚(roxindole)、他利克索(talipexole)。在本實(shí)施方案說明，提供腿不安寧綜合征長期治療的藥物是一除羅替戈汀外的多巴胺激動劑，例如普拉克索(pramipexole)或羅匹尼羅(ropinirole)。在另一實(shí)施方案中，含多巴胺激動劑，優(yōu)選羅替戈汀HCl,的藥物組合物經(jīng)由口鼻咽部給藥，同時還施用第二主成分，其主治與肢體不安寧癥有關(guān)的病癥(例如懷孕、腎衰竭、神經(jīng)病變、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、缺鐵或神經(jīng)根病變)。熟習(xí)發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的一般技藝者可容易地由公開可取得的印刷或電子數(shù)據(jù)，例如由網(wǎng)絡(luò)上找到任何特別的第二種主成分適用的劑型、給藥途徑和劑量等。實(shí)例說明并未受到局限，該第二主成分可包含一種或多種的抗痙攣藥物、抗抑郁藥物、安眠藥、類嗎啡藥物或類嗎啡藥物受體激動劑、苯并二環(huán)氮己三烯或苯并二環(huán)氮己三烯受體激動劑、鐵補(bǔ)充劑及他們的組合。以下作為說明的實(shí)例包括他們可藥用鹽，及他們的組合。適合使用的抗痙攣藥物可作為實(shí)例說明者是由下列所列舉的藥物選出卡巴番定(gabapentin)、氨甲酸苯萆(carbamazepine)、氧氨甲酸苯萆(oxycarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、lacosamide、拉莫三口秦片(lamotrigine)、口坐尼沙胺(zonisimade)。適合使用的抗抑郁藥物可作為實(shí)例說明者是由下列所列舉的藥物選出西酞普蘭(citalopram)、氟苯。底苯醚(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、米爾塔扎平(mirtazapine)、三哇酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)。適合使用的鎮(zhèn)靜劑可作為實(shí)例說明者是由下列所列舉的藥物選出異戊巴比妥(amobarbital)、aolpidem、溴基安定(bromazepam)、溴替峻侖(brotizolam)、水化氯搭(chloralhydrate)、氯丙口秦(chlorpromazine)、氯基安定(clonazepam)、二苯甲氧乙胺(diphenhydramine)、琥珀酸笨吡?xí)醮及?doxylaminesuccinate)、右旋佐匹克隆(eszopiclone)、氯乙基戊烯炔醇(ethchlorvynol)、氟硝安定(flunitrazepam)、羥哌氟丙口秦(fluphenazine)、氟苯安定(flurazepam)、曱p底氟丙喚(frifluoperazine)、苯乙哌啶酮(glutethimide)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯胺酮(ketamine)、氯羥去甲安定(lormetazepam)、琥珀酸p惡氮雜萆氯苯(loxapinesuccinate)、咪唑安定(midazolam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、戊巴比妥(pentobarbital)、羥。底氯丙。秦(perphenazine)、甲口底氯丙溱(prochlorperazine)、雷美替胺(ramelteon)、3-羥基安定(temazepam)、甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)、氯曱三嗤安定(triazolam)、色氨酸(tryptophan)、扎來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)、p比溱。底酯(zopiclone)。適合使用的止痛劑或消痛劑可作為實(shí)例說明者是由下列所列舉的藥物選出乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿芬太尼(alfentanil)、ALGRX-4975、烯丙苯哌啶(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲基嗎啡(benzylmorphine)、培集屈密特(bezitramide)、丁丙"i若啡(buprenorphine)、布4乇啡i若(butorphano1)、克羅尼他凈(clonitazene)、可4寺因(codeine)、環(huán)佐辛(cyclazocine)、二氪脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎酰胺(dextromoramide)、右旋丙氧酚(dextropropoxyphene)、地喳辛(dezocine)、狄安普魯密特(diampromide)、diamorphone、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、苯醋胺乙酯(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲胺二p塞吩丁烯(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酉旨(dioxaphetylbutymte)、二苯口底庚酮(dipipanone)、依4也哇辛(eptazocine)、氪氮萆乙酯(ethoheptazme)、乙甲p塞丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、乙氧硝唑(etonitazene)、口分i旦尼(fentanyl)、f每f各因(heroin)、氛可酉同(hydrocodone)、氛嗎啡酉同(hydromorphone)、輕口底替口定(hydroxypethidine)、異美沙酉同(isomethadone)、酚>泉丙酮(ketobemidone)、levallorphan、酒石酸左叫H若(levorphanoltartrate)、左S走p分纟內(nèi)西口馬；乏(levophenacyl國morphan)、亍各芬太尼(lofentanil)、。底替咬(meperidine)、曱氮萆酚(meptazinol)、美他唑辛(metazocine)、美沙、酉同(methadone)、甲氛p馬口非§同(metopon)、口馬p非(morphine)、密羅啡因(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、烯丙嗎啡(nalorphine),烯丙羥嗎啡酮(naloxone)、那石爭因(narceine)、NCX-701、煙堿酰嗎啡(nicomorphine)、NO-萘普生(NO-naproxen)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、原嗎啡(normorphine)、二笨口底已酉同(norpipanone)、牙鳥片(opium)、氧可酉同(oxycodone)、氧p馬口非酉同(oxymorphone)、牙鳥片全石咸(papaveretum)、戊口坐辛(pentazocine)、笨口馬庚酉同(phenadoxone)、非那唾辛(phenazocine)、輕笨乙嗎響(phenomorphan)、苯丙苯p底酉旨(phenoperidine)、匹米i若定(piminodine)、氰苯雙。底酰胺(piritramide)、丙庚。秦(proheptazine)、三曱利定(promedol)、異丙口底替咬(properidine)、丙p比胺(propiram)、丙氧酚(propoxyphene)、p塞口底苯胺(sufentaml)、替利定(tilidine)、反胺苯環(huán)醇(tramadol)。適合使用的苯并二環(huán)氮己三烯或苯并二環(huán)氮己三烯受體激動劑可作為實(shí)例說明者是由下列所列舉的藥物選出氯基安定(clonazepam)、氯甲三唑安定(triazolam)、氟硝安定(flunitrazepam)、氯羥去甲安定(lomzepam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、曱三唑氯安定(alprazolam)、安定(diazepam)。實(shí)際上，該經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物可4吏用任何已知類型用在該藥物組合物的分配器給藥。例如，作為口腔粘膜給藥的液體藥物組合物可利用口腔噴霧分配器來給藥。經(jīng)由鼻腔內(nèi)的藥物組合物則可透過各種不同類型的分配器(例如噴霧器、加壓容器、干粉吸入器、有度量的劑量吸入器等)給藥。本文中有用處的分配器可在功能上與儲存器相連接、可連接或與其整合成一整體，該儲存器內(nèi)含有包含主成分的溶液、懸浮液或粉末。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物制品，其包含儲存器內(nèi)含藥物組合物，該組合物在可藥用載體中，某含量的羅替戈汀的藥物提供一個或多個劑量，每一劑量都包含例如大約10至大約450^g的羅替戈汀游離堿當(dāng)量。本實(shí)施方案的藥物制品還包含說明書，在儲存器上或在其包裝內(nèi)或包裝上，指示經(jīng)由口鼻咽部，例如經(jīng)由鼻腔內(nèi)的方式給藥一種或多種該藥物組合物劑量，其用量每日不超過大約450pg的羅替戈汀游離堿當(dāng)量，以治療一肢體不安寧癥，例如腿不安寧綜合征。本文中術(shù)語"用藥說明書，，意指有關(guān)使用一藥物組合物或藥物制品在治療一病或病癥的訊息、指示或說明。該訊息、指示或說明可包含但不受其限制，關(guān)于分配器的操作、劑量、使用的次數(shù)和時間、安全注意事項(xiàng)等，與上下文所指示病癥治療(在此例為肢體不安寧癥，諸如腿不安寧綜合征)的詳細(xì)細(xì)節(jié)。此用藥i兌明書可纟皮直接印在該藥物制品上，例如印在儲存器上，或印在粘貼其上的標(biāo)簽上，或裝入該藥物制品包裝內(nèi)或貼在包裝上。在一實(shí)施方案中，該儲存器被改造為在功能上與分配器相連結(jié)以利于由該儲存器中分配出一劑量單位呈氣溶膠狀、呈霧化的噴霧、呈液滴狀或呈可吸入粉末狀的藥物組合物。例如，根據(jù)本實(shí)施方案的藥物制品可作為分配器的"補(bǔ)充器"。在另一實(shí)施方案中，該藥物制品本身還包含一分配器，其在功能上與儲存器相連結(jié)或可連接。被納入該實(shí)施方案是一藥物制品，在其中儲存器與分配器基本上是連成一體，如同例如在擠壓瓶的例子，在其中施加壓力在瓶子(即儲存器)的側(cè)面造成內(nèi)含其中的藥物組合物被強(qiáng)迫以噴霧小滴或粉末顆粒的形式噴出其外。本藥物制品是作為經(jīng)鼻腔內(nèi)液體藥物組合物的給藥，該分配器可包含一霧化器，其被裝置作為插入鼻孔的用，和驅(qū)動該裝置將藥物組合物運(yùn)送至鼻孔內(nèi)的工具。任何可噴霧的液體藥物組合物，如上文所述，可通過該裝置遞送。該儲存器，如有需要時，霧化器和驅(qū)動工具可被分開提供，在此情形下儲存器典型上要在使用前，例如直接在使用前被調(diào)節(jié)成與霧化器和驅(qū)動工具相纟舒接。霧化器可為任何的裝置，當(dāng)藥物組合物由儲存器供應(yīng)時，其可產(chǎn)生液體藥物組合物的小水滴。在一實(shí)施方案中，該霧化器包含一噴嘴，或被緊縮成狹窄的通道，其當(dāng)液體的藥物組合物在受壓的下而流經(jīng)它時，會將液體分裂為許多小液滴。任何技術(shù)上已知可驅(qū)動該霧化器的方法都可使用，例如施加壓力，諸如通過擠壓儲存器或壓下活塞，或若是電力運(yùn)作裝置時，則啟動開關(guān)。由霧化器所產(chǎn)生小液滴的大小范圍取決在該藥物組合物的物理性質(zhì)，例如其粘稠度，霧化器的本質(zhì)(例如噴嘴開口的大小)，和該霧化器被驅(qū)動而釋出藥物組合物的方式。小液滴一般不應(yīng)微小到會形成可被吸入的氣溶膠，但也不應(yīng)粗大至無法附著在口鼻咽部位的粘膜上?？呻S意的作法是該霧化器可被加以調(diào)節(jié)而送出體積經(jīng)過度量的藥物組合物，例如每劑的劑量送出體積大約為25至大約600|_il,例如大約20至大約400jal或大約40至大約200|iil。該霧化器可隨意被調(diào)節(jié)而送出經(jīng)過度量的各種不同體積，他們相應(yīng)于不同的劑量(例如50pl、100|ul、150|ul、200|ul或250|ul的藥物組合物，以用于"i兌明的藥物組合物含羅替戈汀游離堿當(dāng)量濃度為lmg/ml為例，其每次的給藥分別相應(yīng)到50|ug、100|ug、150|ug、200pg或250pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量的劑量)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一藥劑單位，例如一經(jīng)過度量的劑量單位，其可有效治療一肢體不安寧癥，諸如腿不安寧綜合征，含有在可藥用載體中，羅替戈汀的藥物，含量大約為10至大約450pg的羅替戈汀游離堿當(dāng)量。本文中術(shù)語"劑量單位"意指一藥物組合物具有一單位的含量，一般是一單位的體積，其適合作為單一劑量。一方面，該劑量單位各自單獨(dú)被包裝，例如被包裝為單一劑量的膠嚢、藥包或再充填包。另一方面，該劑量單位是例如上文中所述的分配器單次驅(qū)動下的產(chǎn)物。因此，一劑量單位可取用被霧化或可被霧化液體的形式，其例如具有體積，例如經(jīng)過度量的體積，大約為25至大約600^1。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一藥盒，其包含(a)藥物組合物，其含有在可藥用載體中，羅替戈汀的藥物，其含量可提供一種或多種的劑量，每劑例如含大約10至大約450pg的羅替戈汀游離堿當(dāng)量；和(b)文件，其具有用于指示經(jīng)由口鼻咽部的說明書，例如經(jīng)由鼻腔內(nèi)的方式給藥一種或多種該藥物組合物劑量每日不超過大約450|ug的羅替戈汀游離堿當(dāng)量，以治療一肢體不安寧癥，例如腿不安寧綜合征。該文件可被該藥物組合物一起或分開提供。在本文中術(shù)語"文件"可被理解為使用任何物質(zhì)性或虛擬性的形式，包括但不受其限制有，標(biāo)簽、小冊子、廣告單、制劑箋、說明書、聲音記錄、影音記錄、只讀光盤、網(wǎng)頁等。該藥物組合物可有與該文件有關(guān)的包裝或標(biāo)簽。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥盒，其包含(a)口服、經(jīng)皮或胃腸外給藥用的制劑，其含第一多巴胺激動劑，且含量有效長期治療一肢體不安寧癥；和(b)經(jīng)由口鼻咽部給藥的制劑，其含第二多巴胺激動劑，且含量有效作為依情況需要的治療以減輕該病癥一種或多種突發(fā)癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度；其中此第一和第二多巴胺激動劑是相同或不同。本文中的，，長期，，治療是指持續(xù)一段較長時間且典型上包括規(guī)律性施用一透皮或不經(jīng)腸胃道的制劑以每日不超過兩次，例如每日一次，每周兩次或每周一次的治療。長期治療的目標(biāo)是在提供個體血漿中第一多巴胺激動劑的，，基礎(chǔ)，，濃度，若出現(xiàn)突發(fā)癥狀時或在最大的需求時，能被，，升高"。該"升高"的情形可利用"依情況需要(p.r.n.)"(prorenata)的治療以經(jīng)由口鼻咽部給藥的制劑提供，其可特別有幫助，例如在相對固定時段，諸如睡覺時段之前或期間，或當(dāng)"基礎(chǔ)"濃度位于谷底時，或當(dāng)癥狀變得特別嚴(yán)重、令人痛苦或棘手時。本文中術(shù)語"突發(fā)性癥狀"是指可能是任何不能被長期治療的充分控制、緩解或預(yù)防的癥狀的原因。例如，突發(fā)性癥狀可能發(fā)生是因(a)個體進(jìn)入或處于睡眠期或醒著且坐著的時段，(b)間歇性腿不安寧綜合征突然發(fā)作，(c)第一多巴胺激動劑相對較低的血漿濃度，例如位于谷底或谷底附近，(d)其它易感因素，或任何上述理由的組合。要說明的是第一和第二多巴胺激動劑可獨(dú)立地自下列藥物中選出金岡'J烷胺(amantadine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、卡莫昔羅(carmoxirole)、(S)-二去曱基西布曲明((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非i若多泮(fenoldopam)、異波巾白胺(ibopamine)、麥角腈(lergotnle)、利修來得(lisuride)、美金剛(memantine)、美舒麥角(mesulergine)、培高利特(pergolide)、p比貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、唾高利特(quinagolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、羅克"引哚(roxindole)、他利克索(talipexole)、他們的可藥用鹽、前藥和代謝物，及他們的組合。在一實(shí)施方案中，第一和第二多巴胺激動劑獨(dú)立地包含普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)或羅替戈汀(rotigotine)藥物，例如羅替戈汀HC1。優(yōu)選至少第二多巴胺激動劑含羅替戈汀藥物。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一多巴胺激動劑含羅替戈汀藥物，例如羅替戈汀游離石咸，其以透皮方式給藥(例如一貼劑制劑，如Schwarz藥廠生產(chǎn)的Neupro羅替戈汀貼劑)，或非經(jīng)由腸胃道方式給藥(例如可積存注射的制劑)，和第二多巴胺激動劑含羅替戈汀藥物，例如羅替戈汀HC1,其以經(jīng)由鼻腔內(nèi)的方式給藥(例如鼻腔噴霧劑)。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及用于制備可經(jīng)由口鼻咽部給藥的制劑以預(yù)防/緩解和/或治療腿不安寧綜合征(RLS)的多巴胺激動劑的使用。在一些實(shí)施方案中，預(yù)防/緩解和/或治療，優(yōu)選為緊急治療間歇性腿不安寧綜合征(RLS)的意是減輕一種或多種運(yùn)動原癥狀的發(fā)生或嚴(yán)重程度。在某些實(shí)施方案中，該藥物組合物和/或套組可有效減輕感覺癥狀的嚴(yán)重程度，例如由0至10的評分標(biāo)準(zhǔn)上的分?jǐn)?shù)下降所測得。有效的方法可造成降低至少大約1點(diǎn)，例如至少大約2點(diǎn)，至少大約3點(diǎn)，或至少大約4點(diǎn)，該降低現(xiàn)象明顯發(fā)生在給藥后大約4小時內(nèi)，例如在給藥后大約3小時內(nèi)，大約2小時內(nèi)，大約l小時內(nèi)，大約30分鐘內(nèi)或大約15分鐘內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，預(yù)防/緩解和/或治療優(yōu)選為緊急治療間歇性腿不安寧綜合征(RLS),意謂減輕一種或多種運(yùn)動原癥狀的發(fā)生或嚴(yán)重程度。在某些實(shí)施方案中，該藥物組合物和/或套組有效減輕運(yùn)動原癥狀29的嚴(yán)重程度，例如根據(jù)清醒時周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)測得。有效的方法可造成PLMWI降低至少大約3點(diǎn)，例如至少大約5點(diǎn)，至少大約7點(diǎn)，或至少大約10點(diǎn)，此種降低現(xiàn)象明顯發(fā)生在給藥后大約4小時內(nèi)，例如給藥后大約3小時內(nèi)，大約2小時內(nèi)，大約l小時內(nèi)，大約30分鐘內(nèi)或大約15分鐘內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"多巴胺激動劑"被定義為化合物，其活化多巴胺受體，模仿神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)多巴胺的作用。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語"多巴胺激動劑"被定義為一化合物，選自在該組包含金剛烷胺(amantadine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、卡莫昔羅(carmoxirole)、旋旋光性純質(zhì)的(S)-二去甲基西布曲明(opticallypure(S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非諾多泮(fenoldopam)、異波帕胺(ibopamine)、麥角腈(lergotrile)、利修來得(lisuride)、美金岡'J(memantine)、美舒麥角(mesulergine)、培高禾11特(pergolide)、口比貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、全高利特(quinagohde)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、羅克吲哚(roxindole)、他利克索(talipexole)、他們的可藥用鹽、前藥和代謝物，及他們的組合。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該多巴胺激動劑是羅替戈汀、羅替戈汀的前藥或羅替戈汀的代謝物。根據(jù)本發(fā)明，該含多巴胺激動劑，例如羅替戈汀HC1的藥物組合物是在個體的口鼻咽腔內(nèi)以經(jīng)由粘膜吸收方式給藥。本文中"口鼻咽"腔是指由口腔、鼻腔和咽腔共同連接所形成的空腔，每一空腔都有粘膜內(nèi)層。藥物不僅是經(jīng)由該些腔室被施用，而且是以本文中"經(jīng)由粘膜的方式"給藥，其意為至少一藥物實(shí)質(zhì)吸收部分是以滲透通過口鼻咽三腔其中的一或一者以上空腔粘膜內(nèi)層的方式進(jìn)行。其是為重要，因?yàn)楸凰腿牖蛲萄蔬M(jìn)入腸胃系統(tǒng)并在該處被吸收的藥物的任何部分先在肝臟中進(jìn)行第一道新陳代謝，該程序已被知道會將口服(即經(jīng)由口腔)的羅替戈汀的生物利用度降低至接近于零。要說明的是給藥方式為口腔內(nèi)(例如口腔、上顎或舌下)、咽部、鼻腔內(nèi)或他們?nèi)魏蔚慕M合。在經(jīng)由粘膜遞送方面，含多巴胺激動劑，例如羅替戈汀HC1的藥物組合物可以未成制劑的有效主成分(API)形式浮皮施用，夂f旦對于大多數(shù)目的而言較適當(dāng)者是將其制成一藥物組合物制劑，其適合于被粘膜所積存或留滯。該藥物組合物包含被包覆在可藥用載體內(nèi)藥物組合物，該載體可為固體(例如一粉末)、半固體(例如一明膠或糊狀物)、或液體(例如一水性或非水性介質(zhì))。適合于口鼻咽腔內(nèi)以經(jīng)由粘膜方式給藥的藥物組合物于本文中是指一"可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物"或"經(jīng)由口鼻咽部的制劑，，；與此類似是一適合作為口腔內(nèi)給藥的藥物組合物是指一"可經(jīng)由口腔內(nèi)遞送的藥物組合物"或"經(jīng)由口腔內(nèi)的制劑"；和一適合作為鼻腔內(nèi)給藥的藥物組合物是指一"可經(jīng)由鼻腔內(nèi)遞送的藥物組合物，，或"經(jīng)由鼻腔內(nèi)的制劑"。本文中有效用的經(jīng)由口鼻咽部的藥物組合物不受限制的實(shí)例包含口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑、鼻腔點(diǎn)滴液和可吸入的粉末。"可吸入"的粉末是一粉末狀組合物，其所具有的顆粒大小及其它的性質(zhì)使其適合被吸入至體內(nèi)的腔室中，于本例中尤其是被吸入至鼻腔內(nèi)。在一實(shí)施方案中，該藥物組合物被改變?yōu)檫m用于鼻腔內(nèi)的給藥方式。此句話的含意是該藥物組合物具有一形式，其對于身體而言適合于鼻腔內(nèi)遞送一治療藥物。該藥物組合物可例如以鼻腔噴霧劑、鼻腔點(diǎn)滴、懸浮液、明膠、油膏、乳膏或粉末等方式被給藥。要說明的是該藥物組合物的給藥方式是利用將小顆粒(例如粉末顆?；虮混F化的液體小液滴)由對該組合物施加推力的分配器中推送進(jìn)入鼻腔內(nèi)；利用于重力的下將液體滴入鼻腔內(nèi)；或利用插入一塊經(jīng)過浸漬而充滿組合物的鼻腔棉塞或鼻腔海綿。未受到特殊理論的約束，一般認(rèn)為當(dāng)由鼻腔內(nèi)給藥時，大部分被吸收的多巴胺激動劑，諸如羅替戈汀，是經(jīng)由鼻腔粘膜被吸收。在一實(shí)施方案中，該可經(jīng)由鼻腔內(nèi)遞送的組合物所擁有的形式是可吸入體內(nèi)的粉末。該粉末可利用目前技術(shù)水準(zhǔn)已知的方法制備，包括將呈固體顆粒形式的主成分與適當(dāng)?shù)姆勰┗?，諸如乳糖或淀粉相互混合，或?qū)⒁缓兄鞒煞值囊后w預(yù)制劑吸附在該粉末基底上。在另一實(shí)施方案中，該可經(jīng)由鼻腔內(nèi)遞送的組合物所擁有的形式是可成為噴物的液體(例如一含有多巴胺激動劑，諸如羅替戈汀HC1，被溶解或懸浮于水介質(zhì)中的液體)。NovaDel制藥廠最近發(fā)表論文指出羅匹尼羅(r叩inirole)口腔噴霧劑目前正被研發(fā)成為帕金森病具潛力的治療法。請見http:〃www.novadel.com/pdf/NVDfactsheetpdf。根據(jù)一些實(shí)施方案，多巴胺激動劑，諸如羅替戈汀或他們的鹽、前藥或代謝物，存在于可噴涂用于經(jīng)由口鼻咽部，尤其是經(jīng)由鼻腔內(nèi)方式給藥的液體藥物組合物中，其多巴胺激動劑濃度(優(yōu)選為羅替戈汀游離堿當(dāng)量濃度)至少大約0.1mg/ml,或至少0.5mg/ml。例如大約0.5至大約5mg/ml、大約1至大約3mg/ml、或大約1.5至大約2.5mg/ml的多巴胺激動劑濃度(優(yōu)選為羅替戈汀游離堿當(dāng)量濃度)一般而言是適當(dāng)?shù)摹８鶕?jù)這些實(shí)施方案所施用的該組合物包含水性載體，其可隨意包含一種或多種可藥用賦形劑，例如有幫助的成分如溶解度強(qiáng)化劑、張力劑、緩沖劑(例如磷酸鹽或醋酸鹽)、酸化劑、粘稠度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、抗微生物劑等。當(dāng)該組合物是在水性介質(zhì)中被配制時，其可包含一種或多種的可藥用張力劑(張力調(diào)節(jié)劑)。張力劑被使用于調(diào)節(jié)該藥物組合物使的達(dá)到所要求的張力范圍，典型上是提供一實(shí)質(zhì)上等張的溶液。張力劑的實(shí)例包括甘油、甘露醇、山梨醇、NaCl(生理食鹽水)、KC1及其它電解質(zhì)，及他們的組合。該藥物組合物可隨意包含一種或多種于可藥用溶解度強(qiáng)化劑。環(huán)糊精是溶解度強(qiáng)化劑的實(shí)例，且包括a-、p-、"環(huán)糊精三種。在一主成分為羅替戈汀HC1的實(shí)施方案中，該組合物含a-環(huán)糊精，其含量可有效維持溶液中羅替戈汀HC1于所要求的濃度，例如如上文所列舉的濃度。根據(jù)一些實(shí)施方案，一種或多種的環(huán)糊精，例如a-環(huán)糊精，存在在該組合物中，其濃度為大約1至大約500mg/ml,例如大約IO至大約100mg/ml，大約20至大約80mg/ml,大約30至大約70mg/ml或大約40至大約60mg/ml,要說明的是大約50mg/ml。該藥物組合物可隨意包含一種或多種于可藥用粘稠度調(diào)節(jié)劑。用于說明粘稠度調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包含甘油和羧甲基纖維素。例如一經(jīng)由鼻腔內(nèi)給藥的液體組合物的粘稠度可適用者為大約0.5至大約1.5平方毫米/秒，例如大約1至大約1.4平方毫米/秒，雖然超過該范圍以外的粘稠度于特別的情況中也會有幫助。在一些實(shí)施方案中，粘稠度調(diào)節(jié)劑包含甘油和羧甲基纖維素。粘稠度可用任何一已知的方法測量；本文中所引用的粘稠度是根據(jù)DIN51562的第1部份，利用具懸浮球水位的Ubbelohde毛細(xì)管粘度計測得，油4卡為子長力齊寸；fp/孰粘網(wǎng)乂足t力例如，甘油對鼻腔粘膜具安撫作用。再者，甘油已顯示于活體滲透實(shí)驗(yàn)中可增加羅替戈汀通過牛鼻粘膜的吸收，正如上文所引用的國際專利公開號WO2005/063236所述。于本文中有效用的水性液體藥物組合物的pH值可被要求為大約4.5至大約6.0,例如大約5.5至大約6.1。pH值大約5.8被認(rèn)為是提供羅替戈汀最適的吸收。該組合物的pH值可于其制備時或其后用一于可藥用緩沖劑和/或酸化劑，例如醋酸和/或磷酸緩沖鹽和/或檸檬酸做調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施方案中，被施用一含有經(jīng)磷酸鹽緩沖的生理食鹽水(PBS)的經(jīng)鼻腔內(nèi)的組合物。根據(jù)本發(fā)明有效用的可經(jīng)由鼻腔內(nèi)遞送的藥物組合物可利用目前技術(shù)水準(zhǔn)已知方法或如上文中所引用的美國專利公開號2005/063236所述方法制備。附圖簡述圖1提供了曲線圖，其顯示羅替戈汀的治療對在一系列如實(shí)施例7所述SIT(建議固定試驗(yàn))的基線調(diào)節(jié)的RLS癥狀嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)的影響。圖2提供了曲線圖，其顯示羅替戈汀的治療隨著時間對RLS癥狀嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)平均值的影響，其是由個體以每5分鐘間隔所評量，如實(shí)施例7所述。圖3提供了曲線圖，其顯示羅替戈汀的治療對在一系列如實(shí)施例7所述SIT的基線調(diào)節(jié)的PLMWI(睡眠中發(fā)生周期性肢體抽動指數(shù))的影響。實(shí)施例下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明且不限制本申請所公開的內(nèi)容。實(shí)施例1下列根據(jù)本發(fā)明的鼻腔內(nèi)制劑制備如下2.5g/1羅替戈汀HC185g/1a-環(huán)糊精8g/1NaCl0.2g/1KC11.44g/1Na2HP04.2H200.2g/1KH2P0431.2g/1甘油(87%水溶液)加水至最終體積用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值溶液pH值為5.8將610ml的水用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至3,并且將a-環(huán)糊精、甘油和羅替戈汀HC1加入其中以得到濃度分別為85mg/ml、2.6vol.%和2.5mg/ml。接著加入250ml的4xPBS緩沖溶液(具有四倍標(biāo)準(zhǔn)PBS緩沖溶液的濃度，即在水中的濃度為32g/lNaCl、0.8g/lKCl、5.76g/lNa2HP04.2H20和0.8g/lKH2P04),然后滴加1M種檬S臾，直至pH值達(dá)到5.8為止。水一皮加滿至最終體積為lOOOml。將所得溶液通過0.22itim孔徑的PES濾器過濾。該溶液可被填充于適當(dāng)?shù)乃幤啡萜髦?，例如體積8ml的暗色小瓶，然后即可對包括人在內(nèi)的哺乳動物經(jīng)由鼻腔內(nèi)給藥。實(shí)施例2羅替戈汀HC1于室溫(20。C)下的水溶液中的(最大)溶解度可通過使用a-環(huán)糊精(a-CD)而顯著改善，然而當(dāng)使用(3-環(huán)糊精(p-CD)時，羅替戈汀HC1的溶解度卻未明顯增加。對于接近兩種環(huán)糊精類型的每一種的最大溶解度的環(huán)糊精濃度，5.03mg/ml羅替戈汀HC1可溶解在0.1mg/ml的a-環(huán)糊精溶液中，但卻僅有1.57mg/ml可溶解在0.015mg/ml的p-環(huán)糊精溶液中。濃度是以等度HPLC分析法測得。HPLC的柱為LiChroCART75x4毫米，S叩erspher60RP畫selectB5)xm(Merck)。柱溫30°C,流動相水/乙腈/甲磺酸(65/35/0.05v/v/v),流速2ml/分鐘，注射體積50jul,檢測波長為220nm,保留時間約為1.5分鐘。濃度是通過使用具已知濃度的外參考溶液而測得。結(jié)果顯示于表1。表134<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>n.d.=無數(shù)據(jù)可得*=超過所測試溶液中(3-環(huán)糊精的最大溶解度結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過加入0.1g/ml的a-環(huán)糊精使羅替戈汀HCl的溶解度增加了5倍，而|3-環(huán)糊精增加最大溶解度的作用僅是非常溫和(因數(shù)1.6)。羅替戈汀堿實(shí)際上不溶于水溶液和含有a-或(3-環(huán)糊精的水溶液中。實(shí)施例3為了評估具有潛力含有羅替戈汀HC1的鼻腔內(nèi)制劑的儲存穩(wěn)定性，制備下列制劑制劑樣本A:2.5g/l羅替戈汀HCl0.5%(體積/體積)Tween808g/1NaCl0.2g/1KC11.44g/1Na2HP04.2H200.2g/1KH2P04加水至最終體積用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至5.8將470ml的水用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至3,并且將Tween80和羅替戈汀HCl加入其中以得到濃度分別為0.5vol.%和2.5mg/ml。接著加入200ml的4xPBS緩沖溶液，然后滴加1M檸檬酸，直至pH值達(dá)到5.8為止。水,皮加滿至最終體積為800ml。制劑樣本B:2.5g/1羅替戈汀HC185g/1a-環(huán)糊精8g/1NaCl0.2g/1KC11.44g/1Na2HP04.2H200.2g/1KH2P04加水至最終體積用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至5.8將470ml的水用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至3，并且將a-環(huán)糊精和羅替戈汀HC1加入其中以得到濃度分別為85mg/ml和2.5mg/ml。接著加入200ml的4xPBS緩沖溶液，然后滴加1M檸檬酸，直至pH值達(dá)到5.8為止。水被加滿至最終體積為800ml。穩(wěn)定性是利用梯度HPLC分析法測量羅替戈汀從時間開始以來的濃度而測得。HPLC的柱Licrospher100CN,5pm,125x4.6毫米(Bidhoff);預(yù)柱過濾器2|um,流動相A:水/曱磺酸(1000/0.5(v/v))，流動相B:乙腈/曱石黃酸(1000/0.5(v/v)),流速l.Oml/分鐘，梯度曲線0分鐘95。/。A/5。/。B;2分鐘95%A/5%B;35分鐘40%A/60%B;38分鐘40%A/60%B;39分鐘95%A/5%B;初始壓力約為90巴，注射體積為80|ul,檢測波長為220nm和272nm,保留時間約為18分鐘。在色譜圖中所有面積都超過0.05%的峰都被積分至35分鐘的保留時間以計算該藥物的純度。并利用相對純度來計算羅替戈汀HC1的分解度。結(jié)果顯示于表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>羅替戈汀HC1加入其中以得到濃度分別為50mg/ml和2.5mg/ml。接著加入200ml的2xPBS緩沖溶液，然后滴加1M的檸檬酸，直至pH值達(dá)到5.8為止。水被加滿至最終體積為800ml。實(shí)施例52.5mg/ml羅替戈汀HC150mg/mla-環(huán)糊一青PBS0.5x(NaCl、KC1、磷酸氬二鈉、KH2P04)31.2mg/ml甘油檸檬酸(用于調(diào)節(jié)pH值至大約5.8)實(shí)施例61.25mg/ml羅替戈汀HCl25mg/mla-環(huán)糊4青PBS0.5x(NaCl、KC1、磷酸氫二鈉、KH2P04)31.2mg/ml甘油檸檬酸(用于調(diào)節(jié)pH值至大約5.8)實(shí)施例7本實(shí)施例是關(guān)于在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照平行小組概念驗(yàn)證的試驗(yàn)，其是評估用于治療患有原發(fā)性RLS的個體中的RLS急性癥狀的個體，不斷增加劑量的羅替戈汀鼻腔噴霧劑的療效、安全性和耐受性。其是由個體針對數(shù)字癥狀嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)對癥狀(感覺癥狀)的嚴(yán)重程度做評分，和由周期性肢體抽動(PLM)指數(shù)(運(yùn)動原癥狀)來進(jìn)行評估，其通過固定引發(fā)癥狀出現(xiàn)后由腕動計所測得。該試馬全的評論于2006年10月17日首次4皮發(fā)表于http:〃www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00389831order=1個體總共59名患有原發(fā)性RLS的個體，由RLS分級評分標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，在兩個試驗(yàn)場所招收。個體被包括，如果他們年齡介于18至65歲之間、符合以根據(jù)IRLSSG四項(xiàng)基本特征為基礎(chǔ)的原發(fā)性RLS的診斷、于資格評估(EA)上具有RLS分級評分標(biāo)準(zhǔn)的分?jǐn)?shù)(診斷指數(shù)，RLS-DI)H1點(diǎn)，且于資格評估前至少過去四星期中每日出現(xiàn)RLS的癥狀。RLS-DI是用于確認(rèn)或排除RLS診斷的工具。其提供診斷算法決定RLS診斷的可能性。RLS-DI具有10個項(xiàng)目，其中包含必需標(biāo)準(zhǔn)(5項(xiàng))，和睡眠障礙、RLS家族病史、多重睡眠電圖的結(jié)果、對于與多巴胺能有關(guān)治療的反應(yīng)，和神經(jīng)學(xué)專家的診斷以確認(rèn)RLS或排除RLS癥狀的其它原因。為增加明確性，當(dāng)主要的RLS癥狀不存在時，RLS-DI給予項(xiàng)目負(fù)權(quán)重(Benes等人，2005)。為具有參與該試驗(yàn)的資格，每一個體必須具有RLS-DI分?jǐn)?shù)2U。如表3和下表所示，當(dāng)比較安慰劑組與羅替戈汀組時，可比較結(jié)果是醒目的，且對于兩個羅替戈汀治療順序，其它診斷標(biāo)準(zhǔn)都是。表明被明確診斷為RLS的兩個治療組的平均RLS診斷指數(shù)大約為16分(Benes等人，2005)。表3:腿不安寧綜合征的診斷平均值(SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>RLS-腿不安寧綜合征；SD:標(biāo)準(zhǔn)偏差為了在進(jìn)入本試驗(yàn)時以RLS癥狀的嚴(yán)重程度描述試驗(yàn)中接受觀察個體群體的特征，個體于第一天開始進(jìn)行第一次SIT前被要求完成評估10個項(xiàng)目，包括因RLS而造成于手臂或雙腿上的不舒適、急迫想要移動和癥4犬發(fā)生的頻率(InternationalRestlessLegsSyndromeStudyGroup,2003)。每一項(xiàng)目都由個體在由0(不存在)至4(非常嚴(yán)重)的評分標(biāo)準(zhǔn)上評分。最后總和的分?jǐn)?shù)范圍從0(不存在RLS癥狀)至40(所有癥狀中最嚴(yán)重)。下列范圍是用以測定嚴(yán)重程度的分類0=不存在1至10=輕度11至20=中度21至30=重度31至40=極重度如表4和下表所示，當(dāng)比較安慰劑組和羅替戈汀組時，在國際腿不安寧癥評分標(biāo)準(zhǔn)的總分?jǐn)?shù)中可比較的結(jié)果是醒目的。國際腿不安寧癥評分標(biāo)準(zhǔn)的平均分?jǐn)?shù)為25.8,這表示重度腿不安寧綜合征的癥狀，所有個體表現(xiàn)出至少中度的癥狀(最低分?jǐn)?shù)為12分)。表4:國際腿不安寧癥評分標(biāo)準(zhǔn)總分?jǐn)?shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>RLS=腿不安寧綜合征(RestlessLegsSyndrome)此外，需要個體是左旋多巴治療良好反應(yīng)者，且于資格評估前至少4星期必須處于左旋多巴的治療下?？偣?4名個體被隨機(jī)分組，其中42名個體在試驗(yàn)期間至少接受一次羅替戈汀或安慰劑鼻腔噴霧劑的治療。表5總結(jié)個體于試驗(yàn)期間的配置。在安全性組(N二42)中，平均年齡為53.4(士7.5)歲且其范圍由37歲至65歲，其中95°/。個體的年齡低于65歲。大多數(shù)個體(64%)是女性。所有個體都為高加索(Caucasian)血統(tǒng)?？偠灾?，在基線上，在治療分組之間沒有重要差異。表5.個體的配置<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>試驗(yàn)用的藥品是以現(xiàn)成的鼻腔噴霧劑施用，其遞送55或llOiul三個劑量的羅替戈汀溶液或安慰劑(a)62|ug羅替戈汀(以55nl的1.25mg/ml羅替戈汀HC1遞送)(b)124pg羅替戈汀(以110|ul的1.25mg/ml羅替戈汀HC1遞送)(c)247|ug羅替戈汀(以110^1的2.5mg/ml羅替戈汀HC1遞送)相應(yīng)的安慰劑溶液在體積和外觀上相匹配。個體連續(xù)4天治療。個體以3:l(羅替戈汀安慰劑)的比例被隨機(jī)分配至兩個治療分組(arm)其中的一個。為了能進(jìn)行分組內(nèi)個體的比較，所有在"羅替戈汀組"內(nèi)的個體在第一天或第二天都以隨機(jī)順序(比例為1:l)接受安慰劑治療，并且使用單劑最低劑量的羅替戈汀鼻腔噴霧劑(62iug)或相匹配的安慰劑。在第三天或第四天個體接受單次施用羅替戈汀鼻腔噴霧劑，其劑量提高為124和247pg。被隨機(jī)分配至"安慰劑組"的個體于每一治療日都接受單次施用相配的安慰劑鼻腔噴霧劑。逐次增加劑量的治療僅持續(xù)施行于特殊個體身上，如果研究人員判斷前一日的劑量是安全且耐受性良好時。建議固定試驗(yàn)(SuggestedImmobilizationTests)(SITs)，于試驗(yàn)期間個體不應(yīng)自主隨意移動，進(jìn)行目的在于激發(fā)雙腿運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的癥狀。試驗(yàn)結(jié)果已顯示固定會造成腿不安寧綜合征癥狀于運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)部分加重。建議固定試驗(yàn)和休息(使后劑量治療期間的癥狀解除)時間的安排如表6中所示，于其中試驗(yàn)藥品的使用是于0分鐘時進(jìn)行。表6.建議固定試驗(yàn)和休息的時間表SIT時間點(diǎn)(分鐘)SIT持續(xù)時間休息后持續(xù)時間SIT-0(前劑量)-30-0最大30分鐘—SIT-1(后劑量)0-4040分鐘10分鐘SIT-2(后劑量)50-8030分鐘10分鐘SIT-3(后劑量)90-12030分鐘10分鐘SIT-4(后劑量)130-16030分鐘10分鐘SIT-5(后劑量)170-20030分鐘10分鐘SIT-6(后劑量)210-24030分鐘—-于每一治療日，試驗(yàn)藥品于前劑量SIT-0建議固定試驗(yàn)開始后30分鐘或立即于個體嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)達(dá)到數(shù)字癥狀嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)上的5分時施用，不管哪個較快出現(xiàn)。給藥前的最后評分被定義為每一個別個體的基線數(shù)值。主要療效終點(diǎn)1.于雙腿(感覺癥狀)的腿不安寧綜合征癥狀的嚴(yán)重程度評估是由個體于每次前劑量和后劑量的建議固定試驗(yàn)(SIT-O至SIT-6)開始時和進(jìn)行建議固定試驗(yàn)期間每隔5分鐘對癥狀的嚴(yán)重程度評量，其使用數(shù)字的癥狀嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)。2.評估每次建議固定試驗(yàn)和每次建議固定試驗(yàn)中特殊時段其清醒間周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)(清醒周期性肢體抽動/小時，運(yùn)動原癥狀)，其利用腕動計所測量的周期性肢體抽動，記錄時間為建議固定試驗(yàn)整段進(jìn)行時間(前劑量和后劑量SIT-0至SIT-6,約4.5小時)。在80%至85%的腿不安寧綜合征患者中，腿不安寧綜合征通常與清醒時出現(xiàn)不自主周期性肢體抽動(PLMW)和睡眠時出現(xiàn)不自主周期性肢體抽動(PMLS)有關(guān)。清醒時出現(xiàn)不自主周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)表示清醒時出現(xiàn)不自主周期性肢體抽動(PLMW)的頻率和運(yùn)動原癥狀的程度，且除主觀性癥狀評估的外，此指數(shù)還支持癥狀嚴(yán)重程度的評估。中心讀數(shù)器用以標(biāo)準(zhǔn)化于建議固定試驗(yàn)期間所做腕動計測量周期性肢體抽動的評估。結(jié)果于腿部癥狀嚴(yán)重程度的評估是由個體利用一數(shù)字的癥狀嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)于每次前劑量和后劑量SIT-0至SIT-6開始的時和每次進(jìn)行建議固定試驗(yàn)期間每隔5分鐘所做的評量。評分標(biāo)準(zhǔn)上的分?jǐn)?shù)范圍由0("無癥狀")至IO("非常嚴(yán)重")。在臨施用鼻腔噴霧劑給藥之前，"羅替戈汀組"每個治療日的嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)如下所示安慰劑組3.4點(diǎn)；羅替戈汀62iug組3.2點(diǎn)；羅替戈汀124lug組3.6點(diǎn)；羅替戈汀247pg組3.4點(diǎn)(最后個體SIT-0分?jǐn)?shù)平均值，基線)。"羅替戈汀組"每一治療日嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)從基線的最大平均減少數(shù)值如下所示安慰劑組-0.9點(diǎn)；羅替戈汀62iug組-0.8點(diǎn)；羅替戈汀124iug組-2.0點(diǎn)；羅替戈汀247|ug組-2.3點(diǎn)。圖1以圖顯示鼻腔噴霧劑對于每次整個后劑量治療期間建議固定試驗(yàn)平均基線校正的嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)的影響(由單獨(dú)最后劑量前分?jǐn)?shù)校正)。最低羅替戈汀劑量對于每次建議固定試驗(yàn)平均嚴(yán)重程度的影響似乎類似于安慰劑治療所觀察的影響。于施用兩個較高濃度124pg和247pg的羅替戈汀后，觀察到有劑量相關(guān)的作用。一般而言，施用該劑量后所觀察到的影響是于平均嚴(yán)重程度的分?jǐn)?shù)上下降大約2點(diǎn)。該影響已可見于SIT-1(0-40分鐘，后劑量)的平均數(shù)值上，且由SIT-2至SIT-6維持穩(wěn)定，直至4小時的試驗(yàn)時間結(jié)束為止。"安慰劑組"整段時間以來的平均嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)(數(shù)據(jù)未顯示)與"羅替戈汀組"的個體于安慰劑治療之后整段時間以來的平均嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)一致，其支持所觀察到的治療的有效性(請參閱上文)。尤其于"安慰劑組"中整段時間以來的嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)于所有的治療日都相似(即于4天治療期間無"學(xué)習(xí)影響")。為評估開始作用時間，圖2的曲線圖顯示整段時間以來平均嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)的經(jīng)過，其是由個體每5分種所做的評量于嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)中橫跨治療的劑量分離趨勢在給藥后10分鐘即被觀察到。在該時間點(diǎn)，被固定所激發(fā)出的癥狀嚴(yán)重程度于安慰劑組和最低羅替戈汀劑量組仍舊增加，而于兩個更高劑量組則有改善的傾向。因此，可如是結(jié)論，124iug和247|ug的兩個較高羅替戈汀劑量的開始作用時間發(fā)生在給藥后IO分鐘。如同預(yù)期，于SIT-1和SIT-2間10分鐘的休息時間造成癥狀減輕，其導(dǎo)致SIT-2開始時嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)偏低。受到固定的激發(fā)，SIT-2進(jìn)行期間癥狀的嚴(yán)重程度增加，其于接受安慰劑或62vig羅替戈汀治療的個體身上特別明顯，然而于接受124)ag或247jug羅替戈汀治療的個體身上卻僅呈現(xiàn)輕度癥狀。整體而言，施用含羅替戈汀劑量為124jug和247|ug的鼻腔噴霧劑造成癥狀嚴(yán)重程度的劑量相關(guān)的改善，其在給藥后IO分鐘可觀察到。由SIT-2至SIT-6,此影響性維持穩(wěn)定直至4小時的試驗(yàn)時間結(jié)束為止。于施用62pg羅替戈汀鼻腔噴霧劑后20分鐘還觀察到癥狀的嚴(yán)重程度有些微改善，其對于SIT-1的剩余部分還呈現(xiàn)穩(wěn)定，但無法于后續(xù)進(jìn)行的SIT試驗(yàn)中得到確認(rèn)。然而，根據(jù)這些影響仍不能做如是的結(jié)論，即甚至施用最低劑量可擁有一些改善腿不安寧綜合征癥狀的潛力。清醒周期性肢體抽動(PLMW)發(fā)生清醒周期性肢體抽動癥的頻率可由整段建議固定試驗(yàn)期間所做的腕動計測量取得。清醒周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)是以每小時清醒周期性肢體抽動(PLMWs)的數(shù)量定義。給予鼻腔噴霧劑之前，"羅替戈汀組，，每一治療日的平均清醒周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)如下所示安慰劑組14.3點(diǎn)；羅替戈汀62pg組7.9點(diǎn)；羅替戈汀124|ug組16.8點(diǎn)；和羅替戈汀247pg組25.8點(diǎn)(SIT-0的平均清醒周期性肢體抽動指數(shù)值，基線)。圖3以圖顯示鼻腔噴霧劑對于每次進(jìn)行建議固定試驗(yàn)整個后劑量期間的基線調(diào)節(jié)后平均清醒周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)的影響(由前劑量SIT-0的平均值所校正)。當(dāng)個體接受羅替戈汀最高劑量(247pg)的治療時，可觀察到清醒周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)獲得改善。一般而言，于此治療時所觀察到的影響為由基線下降大約IO個PLMWI點(diǎn)數(shù)。而兩個羅替戈汀較低44劑量(62iug和124lug)的結(jié)果與安慰劑組相似。整體而言，由在該參數(shù)的高度變動性，清醒周期性肢體抽動指數(shù)(PLMWI)的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。結(jié)論結(jié)i侖々口下(a)施用劑量為124vig和247nig的羅替戈汀鼻腔噴霧劑造成感覺癥狀出現(xiàn)劑量相關(guān)的改善。(b)開始作用時間被觀察到是在給藥后10分鐘。由SIT-2至SIT-6影響作用維持穩(wěn)定，直至4小時的試驗(yàn)時間結(jié)束為止。(c)根據(jù)進(jìn)行SIT-1期間于嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)上所觀察到的影響作用無法排除甚至所施用的最低劑量(62pg)還擁有一些改善腿不安寧綜合征癥狀的潛力。鑒于上文中的說明和具體的實(shí)施例，本發(fā)明包括下列獨(dú)立的方面i)羅替戈汀、一種其可藥用鹽和/或羅替戈汀的前藥或代謝物在制備用于預(yù)防/緩解和/或治療肢體不安寧癥的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物中的應(yīng)用，包括給個體施用一個或多個劑量的該藥物組合物，其中每一所述劑量包括有效減輕該病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450|ug羅替戈汀游離堿當(dāng)量，ii)根據(jù)方面i)的應(yīng)用，其中所述可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物是可經(jīng)由鼻腔內(nèi)部遞送的藥物組合物，iii)根據(jù)前述方面中任一方面的應(yīng)用，其中所述病癥是腿不安寧綜合征(RLS)，iv)根據(jù)方面iii)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物被用于腿不安寧綜合征(RLS)的緊急治療，v)根據(jù)方面iii)或方面iv)的應(yīng)用，用于間歇性腿不安寧綜合征(RLS)的治療，vi)根據(jù)前述方面中任一方面的應(yīng)用，其中每次給藥時所述劑量是大約10至大約450^ig羅替戈汀游離堿當(dāng)量，vii)根據(jù)方面vi)的應(yīng)用，其中每次給藥時所述劑量是大約100至大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量，viii)4艮據(jù)方面iii)至方面vii)中任一方面的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約4小時的期間內(nèi)有效減輕RLS感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約1點(diǎn)，所述癥狀嚴(yán)重程度是根據(jù)0至IORLS嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)測得，ix)根據(jù)方面iii)、iv)、v)、vii)和/或方面viii)中4壬一方面的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約1小時的期間內(nèi)有效減輕RLS感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約2點(diǎn)，所迷癥狀嚴(yán)重程度是根據(jù)0至10RLS嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)測得，，x)根據(jù)方面ix)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在從給藥后大約1小時開始的至少大約3小時期間內(nèi)有效減輕RLS感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約1點(diǎn)，所述癥狀嚴(yán)重程度是根據(jù)0至IORLS嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)測得，xi)根據(jù)方面iii)至方面x)中任一方面的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約20分鐘立即造成感覺癥狀的改善，所述感覺癥狀是根據(jù)0至IORLS嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)測得，xii)根據(jù)方面iii)至方面xi)中任一方面的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約4小時的期間內(nèi)有效減輕RLS運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約3點(diǎn)，所述癥狀嚴(yán)重程度是根據(jù)清醒周期性肢體抽動指數(shù)(PeriodicLimbMovementIndexduringWakefulness)(PLMWI)測得，xiii)才艮才居方面iii)、iv)、v)、vii)、viii)、ix)、x)、xi)和/或方面xii)中任一方面的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約1小時的期間內(nèi)有效減輕RLS運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約10個PLMWI點(diǎn)，xiv)根據(jù)方面xiii)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約1小時期間內(nèi)有效減輕RLS運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約10個PLMWI點(diǎn)，有效時間至少大約3小時，xv)根據(jù)方面iii)、iv)、v)、vii)、viii)、ix)、x)、xi)、xii)、xiii)和/或方面xiv)中任一方面的應(yīng)用，其中所述藥物組合物4皮配制以下述方式遞送羅替戈汀在個體血漿中有效提供足夠水平的羅替戈汀以在持續(xù)至少大約'2小時的期間內(nèi)有效減輕病癥的一種或多種癥狀，xvi)才艮據(jù)前述方面中4壬一方面的應(yīng)用，其中所述藥物組合物于患有所述病癥的肢體處于相對固定之前大約2小時期間或2小時內(nèi)^皮施用，xvii)—種藥物制品，所述藥物制品包含(a)含有組合物的儲存器，所述組合物在可藥用載體中含有羅替戈汀或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其量能夠提供一個或多個劑量；和(b)說明書，所述說明書在儲存器上或在其包裝內(nèi)或包裝上用于指示經(jīng)由口鼻咽部施用所述一個或多個劑量，其用量每日不超過大約450jag羅替戈汀游離石咸當(dāng)量，以治療肢體不安寧癥，xviii)—種藥物劑量單位，所述劑量單位在可藥用載體中包含羅替戈汀或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其量為大約10至大約450|iig羅替戈汀游離堿當(dāng)量，xix)—種藥盒，所述藥盒包括(a)藥物組合物，所述組合物在可藥用載體中含有羅替戈汀或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其量能夠提供一個或多個劑量；和(b)具有說明書的文件，用于指示經(jīng)由口鼻咽部施用所述一個或多個劑量，其用量每日不超過大約450|iig羅替戈汀游離堿當(dāng)量，以治療肢體不安寧癥，xx)—種藥盒，所述藥盒包括(a)口服、透皮或胃腸外給藥用制劑，所述制劑包含有效長期治療肢體不安寧癥的量的第一多巴胺激動劑；和(b)經(jīng)由口鼻咽部給藥的制劑，所述制劑包含有效依情況需要治療以減輕該病癥一種或多種突發(fā)癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量的第二多巴胺激動劑，其中所述第一和第二多巴胺激動劑相同或不同，xxi)多巴胺激動劑在制備用于預(yù)防/緩解和/或治療間歇性腿不安寧綜合征(RLS)的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物中的應(yīng)用，xxii)根據(jù)方面xxi)的應(yīng)用，其中所述多巴胺激動劑包括金剛烷胺(amantadine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、卡莫昔羅47(carmoxirole)、(S)-二去曱基西布曲明((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非諾多泮(fenoldopam)、異波帕胺(ibopamine)、麥角腈(lergotrile)、利修來得(lisuride)、美金岡'J(memantine)、美舒麥角(mesulergine)、培高利特(pergolide)、他貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、*高利特(quinagolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、羅克吲咪(roxindole)、他利克索(talipexole)、或他們于可藥用鹽、前藥和代謝物，或他們的組合，xxiii)根據(jù)方面xxii)的應(yīng)用，其中所述多巴胺激動劑為羅替戈汀、羅替戈汀的前藥或羅替戈汀的代謝物，xxiv)才艮據(jù)方面xxi)至方面xxiii)中4壬一方面的應(yīng)用，其中所述可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物是可經(jīng)由鼻腔內(nèi)遞送的藥物組合物。權(quán)利要求1.羅替戈汀、一種其可藥用鹽和/或羅替戈汀的前藥或代謝物在制備用于預(yù)防/緩解和/或治療肢體不安寧癥的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物中的應(yīng)用，包括給個體施用一個或多個劑量的該藥物組合物，其中每一所述劑量包括有效減輕該病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450μg羅替戈汀游離堿當(dāng)量。2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物是可經(jīng)由鼻腔內(nèi)部遞送的藥物組合物。3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述病癥是腿不安寧綜合征(RLS)，并且所述藥物組合物是用于腿不安寧綜合征(RLS)的緊急治療或用于間歇性腿不安寧綜合征(RLS)的治療。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中每次給藥時所述劑量是大約10pg至大約450jag羅替戈汀游離堿當(dāng)量。5.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約1小時的期間內(nèi)有效減輕RLS感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約2點(diǎn)，所述癥狀嚴(yán)重程度是根據(jù)0至10RLS嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)測得，或者其中所述藥物組合物在從給藥后大約1小時開始的至少大約3小時期間內(nèi)有效減輕RLS感覺癥狀的嚴(yán)重程度至少大約l點(diǎn)，所述癥狀嚴(yán)重程度是根據(jù)0至10RLS嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)測得。6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約20分鐘立即造成感覺癥狀的改善，所述感覺癥狀是根據(jù)0至10RLS嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)測得。7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物在給藥后大約1小時的期間內(nèi)有效減輕RLS運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約IO個PLMWI點(diǎn)，或者其中所述藥物組合物在給藥后大約1小時期間內(nèi)有效減輕RLS運(yùn)動原癥狀的嚴(yán)重程度至少大約10個PLMWI點(diǎn)，有效時間至少大約3小時。8.根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物被配制以下述方式遞送羅替戈汀在個體血漿中有效提供足夠水平的羅替戈汀以在持續(xù)至少大約2小時的期間內(nèi)有效減輕病癥的一種或多種癥狀。9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物組合物于患有所述病癥的肢體處于相對固定之前大約2小時期間或2小時內(nèi)施用。10.—種藥物制品，所述藥物制品包含(a)含有組合物的儲存器，所述組合物在可藥用載體中含有羅替戈汀或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其量能夠提供一個或多個劑量，其中每一所述劑量包括有效減輕肢體不安寧癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量；經(jīng)由口鼻咽部施用所述一個或多;劑;'，其用量每日^不超過大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量，以治療肢體不安寧癥。11.一種藥物劑量單位，所述劑量單位在可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物中包含羅替戈汀或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其量為大約10至大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量，所述劑量單位用于預(yù)防/緩解和/或治療肢體不安寧癥的方法中，其中每一劑量單位包括有效減輕該病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，并且其中施用給個體一個或多個劑量單位，但是其中在24小時期間所施用的劑量單位不超過大約450|iig羅替戈汀游離堿當(dāng)量。12.—種藥物制品，所迷藥物制品包含(a)組合物，所述組合物在可藥用載體中含有羅替戈汀或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其量能夠提供一個或多個劑量，其中每一所述劑量包括有效減輕肢體不安寧癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量；和(b)具有說明書的文件，用于指示經(jīng)由口鼻咽部施用所述一個或多個劑量，其用量每日不超過大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量，以治療肢體不安寧癥。13.—種藥盒，所述藥盒包括(a)口服、透皮或胃腸外給藥用制劑，所述制劑包含有效長期治療肢體不安寧癥的量的第一多巴胺激動劑；和(b)經(jīng)由口鼻咽部給藥的制劑，所述制劑包含有效依情況需要治療以減輕該病癥一種或多種突發(fā)癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量的第二多巴胺激動劑，其中所述第一和第二多巴胺激動劑相同或不同。14.多巴胺激動劑在制備用于預(yù)防/緩解和/或治療間歇性腿不安寧綜合征(RLS)的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所述組合物適于給予個體一個或多個劑量的該藥物組合物，其中每一所述劑量包括有效減輕該病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450貼羅替戈汀游離石烕當(dāng)量。15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述多巴胺激動劑包含金剛烷胺、阿樸嗎啡、溴隱亭、卡麥角林、卡莫昔羅、(S)-二去甲基西布曲明、多培沙明、非諾多泮、異波帕胺、麥角腈、利修來得、美金剛、美舒麥角、培高利特、吡貝地爾、普拉克索、喹高利特、羅匹尼羅、羅替戈汀、羅克吲哚、他利克索或其可藥用鹽、前藥和代謝物，或其組合。16.根據(jù)權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述多巴胺激動劑是羅替戈汀、羅替戈汀的前藥或羅替戈汀的代謝物。17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物是可經(jīng)由鼻腔內(nèi)遞送的藥物組合物。18.—種可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物，所述藥物組合物包含羅替戈汀、一種其可藥用鹽和/或其前藥或代謝物，所述組合物用于預(yù)防/緩解和/或治療肢體不安寧癥的方法中，其中所述組合物適于給予個體一個或多個劑量的該藥物組合物，其中每一所述劑量包括有效減輕該病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450pg羅替戈汀游離堿當(dāng)量。19.一種含有多巴胺激動劑的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防/緩解和/或治療間歇性腿不安寧綜合征(RLS)的方法中，其中所述組合物適于給予個體一個或多個劑量的該藥物組合物，其中每一所述劑量包括有效減輕該病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的量，但是其中所有劑量在24小時期間內(nèi)的總量不超過大約450)ag羅替戈汀游離堿當(dāng)量。全文摘要本發(fā)明涉及多巴胺激動劑例如羅替戈汀在制備用于預(yù)防/緩解和/或治療肢體不安寧癥的可經(jīng)由口鼻咽部遞送的藥物組合物中的應(yīng)用，以及作為用于實(shí)施本發(fā)明的有效用的藥物制品、劑量單位和藥盒。文檔編號A61K9/08GK101686937SQ200880014808公開日2010年3月31日申請日期2008年5月2日優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日發(fā)明者E·肖爾邁耶,M·布勞恩,R·薩克斯申請人:施瓦茨制藥有限公司