專利名稱：形成多個微導管的方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明公開了一種裝置，其用于在皮膚組織最外層的角質層上形成許多微導管的，即，許多小孔，以提供穿過其中的通道，該通道可被用于，例如透皮給藥。
背景技術：
透皮給藥，正如該術語通常使用的那樣，指利用藥物活性分子的角質層滲透，角質層是皮膚堅韌的外部阻擋層，角質層是表皮的薄(大約20iim)的外層，其是包含多層薄的脂質阻擋層和堅韌的蛋白基構造的死亡組織。 緊靠角質層下面的表皮也具有脂質阻擋層的功能，緊靠表皮下面的真皮對于許多類型的溶質是可滲透的。在通過皮膚上外敷藥物施藥過程中，脂溶性藥物分子借助于藥物分子在脂雙層中的溶解性在其中分解，并沿著濃度梯度穿過皮膚的多層脂雙層膜擴散。透皮給藥的目標可以是緊靠在皮膚下面的組織，或通過血液循環(huán)到達毛細血管以系統(tǒng)地分布到身體上。 術語"透皮給藥"通常不包括皮下注射、長時間的輸液泵注射和其他穿透皮膚角質層的注射。因此，透皮給藥一般被認為是微創(chuàng)的。但是穿過角質層的治療分子的輸送率很低，這仍然是普遍的臨床問題。 僅少數(shù)的親脂性藥物的透皮給藥是可商業(yè)獲得的。現(xiàn)有的方法包括，例如，使用可穿戴的"貼片"， 一種被動的透皮給藥方法，該方法趨于緩慢，并且難于控制。
另一種方法包括使用 〃 基因槍〃 ，以加速直徑20-70 ii m的藥物顆粒或更小的DNA包被的金顆粒，以達到超聲速，從而使這些顆粒穿過角質層進入表皮或真皮。 一個單個顆粒，直徑是20 ii m到70 ii m，例如在基因槍中使用的，當在角質層以超聲速發(fā)射時，破裂并撕裂穿過角質層的組織，表皮和真皮，停止并保持在由初始速度和該顆粒的質量所確定的某深度處。穿過上述組織的最終路徑可以是在1 P m到或許30 ii m的范圍內，因為這些組織具有隨個體情況而不同的各種程度的彈性。半靜態(tài)的模擬是用一個直徑750 ii m的普通釘穿透膠皮。當從膠皮拔出時，最終開口的大小小于lPm，或根本沒有開口。這是因為當該釘受力穿過時，由于膠皮的彈性(避讓開的性能)，該釘已經(jīng)撕裂膠皮并把它推到一邊。如同模擬中的情況，由于皮膚的彈性，基因槍的使用沒有形成在皮膚中的微導管，因為在顆粒受力穿過皮膚時，組織只是暫時被推開。 現(xiàn)有研究的透皮給藥方法的實施例包括使用超聲(超聲波導入)來引起角質層中的空化；激光消融角質層小區(qū)域以提供到達真皮的通路；使用微針在角質層中形成開口 ；使用電方法，包括低電壓電離子透入療法，這種方法中輸送應該是通過預先存在的水溶通路發(fā)生的；還有使用高電壓脈沖引起皮膚的電穿孔。這些方法的每一個都有與其相關的缺
3點。例如，通常分子的輸送率隨著分子大小的增加而趨于快速地減小。其他的缺點包括疼 痛和不舒服、皮膚剌激、高成本和需要大尺寸的裝置以及有針斷裂的可能，針可能保留在皮 膚里。 同樣，在已經(jīng)建立的技術的使用中，例如接種疫苗的皮下和皮內注射，會發(fā)生的常 見問題是免疫物質關于表皮和真皮抗原遞呈細胞，或關于角化細胞的不準確的放置。
與當前使用的在活的有機體的皮膚表面進行生物電勢測量或其他電測量的方法 有關的現(xiàn)有問題是，這些測量常常被運動或其他與皮膚相關的電位降低。諸如皮膚角質層 的微切割術或剝離之類的技術能顯著地改善這種電測量的質量。然而，皮膚的機械性改造 是非常不受歡迎的，因為很難控制改造的度；機械性改造能夠引起疼痛和不舒服，并且能導 致感染。因而，存在著一種改善在皮膚表面進行生物電測量方法的需求。
本發(fā)明的這些需求是通過提供例如一種治療劑輸送給組織的改進方法；一種治療 劑的透皮輸送的改進方法；一種用于給皮下組織輸送治療劑的改進方法；一種用于獲取組 織液或血液樣本，來檢測提取液內的被分析物，包括對還在微導管的分析物的測量的改進 方法；以及一種進行生物電勢測量的改進方法來滿足的。
發(fā)明概述 本發(fā)明公開一種裝置，其在人的皮膚組織最外層的角質層和/或真皮中形成許多
微導管，B卩，小孔，以提供穿過其中的路徑，該路徑可被用于，例如透皮給藥。 因而，本發(fā)明的一種實施方案是通過磨削形成一個或多個微導管的裝置，其包括
磨削組件、機械地連接到該磨削組件的控制模塊，其用于通過控制模塊停止并后拉磨削器
來控制磨削深度。 在一種實施方案中，該磨削組件還包括一阻抗測量磨削單元和一電連接到磨削單 元的傳感器。 優(yōu)選的是，所述多個微導管形成裝置包括一個在其上具有多個孔的掩蔽物和用于 形成多個微導管的磨盤。所述掩蔽物可以是耐久性的(例如金屬的)或它可以是可替代的 (例如是塑料的)。在某些實施方案中，所述磨盤包括永久的磨料。在其他的實施方案中， 所述磨盤包括可替代的磨料。其他實施方案中包括一種被磨粒包被的塑料線的細網(wǎng)格。在 其他實施方案中，磨料用導電材料制成。 優(yōu)選的是，所述多個微導管形成裝置包括允許阻抗測量磨削單元在垂直于被磨削 表面的方向上移動的部件。在另一實施方案中，所述阻抗測量通過金屬掩蔽物接觸組織液、 血液或表皮組織完成。在特別優(yōu)選的實施方案中，阻抗測量磨削單元是由計算機控制的。
本發(fā)明的另一個實施方案是在一種物質上形成多個微導管的方法，所述方法包括 如下步驟通過在其上具有多個開口的掩蔽物來磨削所述物質；監(jiān)測被磨物質的電阻抗； 當檢測到所述物質的電阻抗發(fā)生變化時停止所述物質磨削的步驟。在其他的實施方案中， 所述掩蔽物孔的直徑和/或所述掩蔽物的厚度限定磨削深度。在某些優(yōu)選的實施方案中， 所述被磨的物質是人類皮膚的角質層和/或淺表表皮層。在其他優(yōu)選實施方案中，所述被 磨的物質是動物皮膚的外層。 一旦形成了多個微導管，其他物質，例如藥物就可容易地通過 所述微導管輸送，例如作為透皮給藥的一種改進。 本發(fā)明另外其他的實施方案是一種穿過患者的皮膚透皮地釋放一種或多種藥物 的方法，包括步驟
(1)使用磨削裝置形成穿過患者皮膚外層的多個微導管，所述磨削裝置包括帶有 磨削器的磨削組件和機械連接到所述磨削組件的控制模塊，其通過停止并向后拉所述磨削 器控制磨削的深度； (2)向所述微導管施加所述一種或多種藥物，以進行透皮輸送。
附圖簡述 圖l示出復制自美國專利申請No. 2006-0041241 Al的通道形成器(PATH FORMER) 設備。此現(xiàn)有裝置在本發(fā)明中作了改進，并將在本文中詳述。 圖2示出了對所述通道形成器(PATH FORMER)設備的改進。鉆孔部分被去除并替 換成磨盤的心軸。當與多孔皮膚掩蔽物配合使用時，該盤能穿過角質層形成多個微導管。
圖3是對所述通道形成器(PATH FORMER)設備的工作端所做的改進的近視圖。
圖4圖示了由所述通道形成器(PATH FORMER)設備的改進型形成的多個微導管。
圖5是由所述通道形成器(PATH FORMER)設備的改進型形成的多個微導管的近視 圖。 優(yōu)選實施方案的詳細說明 如上闡明的，本發(fā)明涉及一種裝置，其在皮膚組織最外層角質層形成許多微導管，
即，許多小孔，以提供穿過其中的路徑，該路徑可被用于，例如透皮給藥。 在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及在美國專利申請No. 2006-0041241 Al中說明的
PATH FORMERTM微導管鉆孔機的改進型，該申請的公開內容在此弓I入作為參考。 雖然所述通道形成器(PATH FORMER)精細地切除了角質層而產(chǎn)生微導管，但透皮
斑塊藥物輸送理想情況下要求在小的區(qū)域內有多個孔，提供穿過皮膚的最大藥物流量。 —種使用所述通道形成器(PATH FORMER)完成這個的方法，包括使用一塊薄不銹
鋼板，其上帶有一些孔，這些孔用作中心到中心的定位器。該鋼板也能用于接觸ECG電極
(或者，如果制備得適當，所述板能直接用做ECG電極)以便提供通過阻抗觸發(fā)裝配來確定
深度的電子通路。 這樣，操作者將所述通道形成器(PATH FORMER)的鼻狀物放到每個板的開口中并 形成一個微導管。這種操作連續(xù)地進行，其中每個所需微導管的形成都需要幾秒。例如為 形成10到100個微導管需要大約5到10分鐘。在備選方案中，操作者可以徒手進行，這樣 會導致微導管的定位域是不規(guī)則的。 所述通道形成器(PATH FORMER)的另一種變型包括增加太陽輪和圍繞它的行星輪 系，每一個驅動一個刀具。這樣優(yōu)選限制于7或9個刀具，由于齒輪和軸的尺寸的限制，每 個形成圍繞O. 125英寸中心的微導管。在這種實施方案中，最接近的孔中心大約是O. 125 英寸。另外，在每個刀具上所述通道形成器(PATH FORMER)的深度測量特征是無效的，但被 替代地提供在典型的導向切割器上。 所述通道形成器(PATH FORMER)裝置的另一變型是當前優(yōu)選的改進。它是基于對 人類皮膚(表皮和真皮)在顯微層次上的行為很像水床或氣球的認識。如果你對著皮膚按 壓，特別是在那些其下有脂肪組織的皮膚區(qū)域上按壓，它在別的地方向外膨脹。如果你用一 個圓環(huán)對著皮膚按壓，所述環(huán)多少會陷入到皮膚內，引起圓環(huán)內和外的皮膚向外膨脹
針對這種現(xiàn)象，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案包括一個薄(0. 0005英寸到0. 005英寸) 的不銹鋼片，不銹鋼片上有孔(直徑為0. 020英寸到0. 050英寸)，各個孔具有大致相同
5的尺寸，其能被像鼓狀頭一樣連接到所述通道形成器(PATH FORMER)裝置的支撐腳上。在 這種情況下，所述通道形成器(PATHFORMER)裝置內的電機轉動攜帶有合適的磨沙紙或 研磨海綿的平盤。在操作中，操作者向其下有軟組織的身體部位的皮膚按下通道形成器 (PATHFORMER)的腳。當施加適當?shù)牧r，皮膚將通過在鼓狀頭上的孔膨脹。隨著所述腳 沉下，皮膚通過孔膨脹起來，并且沙紙盤或研磨海綿向下移動并且磨掉皮膚的頂層(角質 層)_同時在鼓狀頭的每個孔中形成多個微導管。 本發(fā)明的這個實施方案的關鍵是皮膚透過在不銹(或其他材料)的鼓狀頭的孔的 膨脹僅僅非常輕微地突出于所述板的內(上)側之上，這樣限制了沙紙打磨處理的深度，使 它保持在神經(jīng)網(wǎng)絡水平之上。磨料通常由皮膚科醫(yī)生使用以便去除選定的0. 0005英寸到 0. 001英寸厚度的角質層區(qū)域，用于治療目的或美容效果(磨去皮膚疤痕的手術和微晶磨 皮術)。用于去除皮膚組織的恰用的磨料是公知的，并且包括多種研磨級別，例如，精細的， 中等的，粗的，等等。角質層能用酒精或其他化學干燥制品預處理，以使皮膚減少彈性并易 于研磨以加速處理進程。 如果假定所述膨脹近似球形的，這意味著大約直徑是0. 0003英寸到0. 0005的圓 皮膚延伸在所述板的上表面之上。在O. 040英寸到0. 070英寸的孔范圍內，突出將增加。這 些尺寸和中心將允許在0. 250平方英寸內形成3 X 3的微導管陣列，或在0. 350平方英寸內 形成4X4的陣列。試驗表明，在0. 001英寸厚不銹鋼板中圍繞0. 046英寸中心的0. 038英 寸直徑的孔的膨脹效果，使皮膚能夠突出于所述金屬板表面0. 0002英寸到0. 0004英寸。
這里使用的，術語"微導管"指的是一種進入或穿過組織的小的開口、通道或孔，其 允許通過液體流動和電泳現(xiàn)象傳輸物質。在一實施方案中，微導管也可以允許物質通過擴 散或對流運動穿過。 根據(jù)一種實施方案的微導管直徑的平均尺寸大約是一 (l)mm或更小。在一實施方 案中，微導管具有范圍在10微米到200微米之間的直徑。在另一實施方案中，微導管具有 范圍在2微米到一 (l)mm之間的直徑。在本發(fā)明的一實施方案中，微導管通常比用于注射 器注射的針頭小，但其特征尺寸和直徑卻比被測物分子、治療劑分子和離子的攜帶體的直 徑或分析物分子、治療劑分子和離子本身的直徑大很多。這里使用的術語"直徑"指的是微 導管近似圓柱形部分的至少一橫截面的近似直徑或特征線性尺寸。 如上所述，本發(fā)明是針對一種通道形成器(PATH FORMER)設備的改進型，該設備 已經(jīng)充分地記載在美國專利申請No. 2006-0041241 Al中。 一篇關于通道形成器(PATH FORMER)設備使用的報告已經(jīng)發(fā)表在"Dermatologic Surgery"第32巻第6期828-833頁 (2006)。

圖1示出了所述通道形成器(PATH FORMER)設備。如其所示， 一阻抗測量鉆10包 括鉆孔組件15、機械連接于鉆孔組件15以控制阻抗測量鉆10的鉆入深度的控制模塊20， 還包括一傳感器25。該傳感器電連接于鉆孔組件15和控制模塊20，用于檢測被穿孔物質 的阻抗變化。 在一優(yōu)選的實施方案中，鉆孔組件15包括第一外殼30、配置成安裝在第一外殼30 內的第二外殼35、可滑動地配置在第二外殼35內的第三外殼05、連接于第二外殼35的電 絕緣的鼻狀物40、與第三外殼05電絕緣并安裝在第三外殼05內的鉆孔發(fā)動機45以及用于 接收在鉆孔中用到的鉆頭70的鉆環(huán)50。
第一 30、第二 35和第三05外殼優(yōu)選由金屬材料制成，并且其尺寸適于第三外殼 在第二外殼內可滑動同時容納鉆孔電動機45。鉆孔電動機45優(yōu)選動力適宜在被鉆孔的 物質中形成微導管的直流電動機，適合的直流電機包括，但不限于新澤西Ringwood的RMB Miniature Bearing提供的微電機和得克薩斯的B. G. Micro提供的MOT 1009或MOT 1025。
鼻狀物40典型地由非導電材料制成，以便鉆孔組件被用在組織或器官上時，將組 織或器官被電擊的風險最小化。絕緣的鼻狀物還排除了任何在鉆頭/立銑刀"測量電極"與 阻抗測量電路100之間電阻抗并行通路的可能。圖l所示的鼻狀物40由塑料制成，并且典 型地包含三或四條腿55。這些腿牢固地把整個鉆孔組件15定位在被鉆孔物質(這里為一 指甲60)的外表面上。在其他實施方案中，鼻狀物40可適于用在其他材料或表面上。此類 情形的實施例如圖2所示，其中鼻狀物40a由特氟綸制成并適于用在皮膚65上。
圖1所示的鼻狀物40被連接到第二外殼35上。第二外殼35被第一外殼30以可 調節(jié)的方式夾住。在沒有被夾住的情況下可以將鼻狀物40關于鉆頭70垂直定位并將其被 夾住。第一外殼30連接到保持臂300上，保持臂將整個機械組件保持在在靶區(qū)上方。
再參考圖l，鉆環(huán)50也稱為卡盤，其尺寸和材料優(yōu)選適于連接鉆頭70和鉆孔電機 45。在優(yōu)選的實施方案中，鉆環(huán)50用導電材料制造，允許用于從鉆孔電機45到與被鉆的物 質接觸的鉆頭70的電阻抗測量。合適的鉆環(huán)材料包括，但不限于，不銹鋼，黃銅和鋼。
在優(yōu)選的實施方案中，控制模塊20包括外殼75、垂直驅動電機80和支持臂85。外 殼75優(yōu)選由金屬制成并連接到鉆孔組件15的第一外殼30。垂直驅動電機80安裝在外殼 75內。在優(yōu)選的實施方案中，垂直驅動電機80是直流電動機。合適的垂直驅動電機包括， 但不限于新澤西Ringwood的RMB Miniature Bearing提供的微電機和得克薩斯Garland 的B. G. Micro提供的MOT 1009或MOT 1025。 支持臂85連接于鉆孔組件的第三外殼05并安裝在連接到垂直驅動電機80的螺 釘釘?shù)?0上。在這種配置中，隨著垂直驅動電機80旋轉，支持臂85沿著螺釘90行進，從 而升降鉆孔組件的第三外殼05和鉆孔電機45及相連的鉆頭70。圖l所示的實施方案在支 持臂85上使用栓住螺母95，達到沿著螺釘釘?shù)?0垂直運動的效果。 在一種優(yōu)選的實施方案中，傳感器25電連接到鉆孔組件15的鉆孔電機45和控制 模塊20，用來檢測被鉆孔物質的阻抗值的變化。在優(yōu)選的實施方案中，傳感器25包括阻抗 測量電路100和極性轉換開關105。如圖1所示，阻抗測量電路100具有第一電極110，其設 放置成接觸需測量電阻抗的物質。第二線路115從阻抗測量電路100連接到鉆孔電機45， 使得鉆頭70通過鉆環(huán)50與電機45電聯(lián)接，就像一個第二電極連接著需測量電阻抗變化的 物質。傳感器25的極性轉換開關105電連接于控制模塊20的垂直驅動電機80。當檢測到 被測量阻抗的變化時， 一個信號被送到控制模塊20，使垂直驅動電機80反向。
在傳感器25的一優(yōu)選實施方案中，被測量的電子阻抗特征是電阻值。這種測量和 鉆孔控制電路(25和185)在美國專利申請No. 2006-0041241 Al中充分地說明了。
再回到圖l，在一優(yōu)選的實施方案中，阻抗測量鉆機典型地安裝在被鉆物質近端的 架子300上。鉆孔組件15，控制模塊20和傳感器25連接到第一 305和第二185電源。第 一電源305是可變的直流電源，為鉆孔電機供電。第二電源185或者是可變的或者是脈沖 的直流電源，為可變電機供電。合適的電源包括，但不限于紐約的Melville的Lambada有 限公司提供的LP521FM和加利福尼亞圣地亞哥的Hewlett Packard有限公司提供的721A。第一電極110設置成與微導管在其中形成的物質接觸。微導管的鉆孔通過開關175控制， 例如腳踏板。用于控制鉆孔的開關的例子是肯塔基州吾德斯托克的Linemaster開關有限 公司的T-51-S。用戶通過開啟控制開關175(這里是腳踏板)啟動鉆孔。當傳感器25檢測 到第一電極110與第二電極70 (鉆頭)之間的被測量阻抗的變化時，傳感器25送一個反轉 鉆機的垂直方向的信號，通過從所述物質上移開鉆頭有效地停止鉆孔。
圖2和3示出了圖1所示設備的優(yōu)選變型。如圖2所示，參見點A，鉆頭70和鼻狀 物40從刀具夾頭上移去。它們被磨盤心軸和薄的多孔掩蔽物的掩蔽物固定器替代。
如圖2和3所示，在參考點C和D，所述薄的多孔掩蔽物，當被壓入到皮膚組織的表 面中時，引起皮膚組織通過所述掩蔽物的每個孔膨脹，使得磨盤上的磨料能夠去除膨脹的 皮膚組織，留下許多微導管。微導管的大小和深度由多孔盤中孔的大小和數(shù)量規(guī)定。優(yōu)選 在所述掩蔽物上有至少三個孔，更優(yōu)選至少9個孔，最優(yōu)選至少16個孔。如圖4和5所示， 帶有16個孔的掩蔽物被成功地使用。 用于改進所述通道形成器(PATH FORMER)的組件可由任何合適的材料制成，例如 金屬或塑料。優(yōu)選的金屬是鋁或不銹鋼。 一種用于多孔掩蔽物的特別優(yōu)選的材料是不銹 鋼。同樣，用于磨盤的磨料可以是耐久性的(例如鉆石顆粒)或是可替換的(例如磨墊)。 測試時用的磨料是市售的Scotch-Brite墊。
透皮給藥 —旦多個微導管已經(jīng)形成，這種微導管為分子和離子提供穿過角質層的大的水性 通路，角質層是皮膚上的離子和分子傳輸?shù)闹饕钃鯇?。按照?yōu)選的實施方案，因為微導管 的大小比甚至高分子(例如蛋白質和核酸)大很多，所以傳輸過程中空間位阻可以忽略。 因為這個原因，貫穿角質層微導管或貫穿角膜微導管能提供基本上任何大小分子的透皮傳 輸。 這樣，在另一個實施方案中，在形成多個微導管的過程之后，可附加另外步驟，以 通過一個或多個微導管傳輸一種或多種治療分子或離子，將藥物輸送給組織，例如包括皮 膚。 在這樣的一種實施方案中，治療劑(例如藥物，比如胰島素和遺傳物質，比如DAN)
的透皮給藥以如下的方式完成，按照本發(fā)明的一實施方案形成微導管，接著將治療劑引入
微導管，從而使治療劑穿過皮膚散布到組織。在另一個實施方案中，分析物的透皮提取以如
下的方式完成，按照本發(fā)明形成微導管，接著從組織中取下分析物并通過微導管，因此從組
織中取走分析物并通過微導管。在一種實施方案中，分析物通過采樣的方式提取，例如通過
讓血液從微導管中流出到一個采樣片或盤中來提取分析的血液。在另一個實施方案中，一
種分析物(例如組織液)，通過使用例如吸管取走，以減小微導管中的壓力。 藥物和遺傳物質還有許多公知的例子，包括如下藥物，利多卡因和其他麻醉劑、肝
磷脂、紅細胞生成素、生長激素、類固醇、多種縮氨酸和遺傳物質，例如大的DNA片段，RNA，
小的抗低(聚)核苷酸和常規(guī)的免疫物質，一般包括疫苗和佐藥。 按照一實施方案的通過微導管的治療劑的透皮給藥是很重要的，這有很多原因， 包括通常完整的角質層防止在治療上并非無意義的分子和離子的傳輸率。按照一種實施方 案的微導管使得分子和離子的運動不受空間位阻限制穿過角質層。穿過按照一種實施方案 的微導管的分子和離子的運動可以通過擴散、電泳或對流的形式發(fā)生，對流由流體靜力壓
8差和時變壓差(包括超聲引起的)及滲透壓差驅動。這包括電離子滲透療，其可以既涉及 電泳又涉及電滲。在一種實施方案中，對微導管施加直流電壓，以產(chǎn)生電離子滲透療。在特 別的實施方案中，所述施加到微導管上的直流電壓是脈沖的。 根據(jù)另一實施方案，分子和離子穿過一個或多個微導管可調節(jié)變化度的的運動是 通過供給不同量和濃度的分子和離子實現(xiàn)的。按照一種實施方案，通過控制供給的分子和 離子的濃度、控制使用的溶液(通?；谏睇}水)和設置或測量溫度，并接著控制供應溶 液與一個或多個微導管接觸的時間，可以控制分子和離子擴散。本發(fā)明的一種實施方案利 用治療劑穿過微導管在合適的藥物載體中的擴散完成透皮給藥，該載體例如是生物兼容的 無毒液體。在另一個實施方案中，為了實現(xiàn)治療劑的持續(xù)的釋放，治療劑以水凝膠、聚合體、 或分子矩陣的形式，而不是液體溶液的形式供給。 本發(fā)明也涉及一種給藥方法和裝置，其使得免疫物質能有效地引入靠近樹突狀細 胞和靠近其他細胞的組織，例如角化細胞的組織，并接著進一步將藥散布到樹突狀細胞、角 化細胞和在皮膚內的任何其他的目標細胞內。 按照一種實施方案，形成一個或多個微導管的過程之后是輸送免疫物質到組織的 附加步驟。免疫物質散布給皮膚區(qū)域內的樹突狀細胞的皮膚免疫特別有意義。因此，形成 完全穿透角質層的透皮微導管后可以將免疫物質輸送到表皮中。 這種過程包括為了皮膚免疫而將核酸(例如DNA)輸送或散布到皮膚中。根據(jù)一 種實施方案，將一種包含核酸的溶液施加到已經(jīng)形成內部微導管的皮膚表面，并利用擴撒、 電泳或對流來輸送核酸分子通過一個或多個微導管進入皮膚組織。
—個或多個核酸分子也能穿過微導管輸送到皮膚組織用于基因治療目的。
在本發(fā)明的一種實施方案中，由于微導管的尺寸，自然進行液體對流，從而移動分 子穿過每個微導管。如果在微導管內沒有形成分子矩陣，對流是重要的。在一種實施方案 中，提供對流驅動力以穿過一個或多個微導管的散布水溶分子。根據(jù)一種實施方案，采用壓 力差或壓力梯度來驅動流動。例如在微導管的一端(入口端或開口端)施加一個比組織內 壓力大的壓力，能夠形成壓力差。如果微導管的表面開口臨近一儲液器，儲液器內裝有藥 液，藥液含有被輸送的分子，則在儲液器內的壓力增加沿著微導管產(chǎn)生了壓力差，并導致流 動。這類似于給在注射器的注射筒(儲液器)中的溶液施壓增加注射筒壓力驅動流體流 過針頭(類似于微導管)進入組織。因而，如果需要通過對流穿過一個或多個微導管透皮 給藥，按照一實施方案，在一個或多個橫跨角質層的微導管所在的位置將藥物儲液器中抵 住皮膚，并提高其內的壓力，這樣便可形成流動。例如，在一個特定的實施方案中，導入到開 口中的藥物或治療劑位于一柱體(例如吸量管或毛細管)內，該柱體與微導管周圍的組織 密封。接著直接將壓力施加于微導管，例如通過擠壓連接于該柱體或吸量管一端的橡皮球， 從而將柱狀物或吸量管內的治療劑壓入微導管。治療劑被圍繞微導管的組織吸收。按照另 一實施方案，流過微導管的對流也能通過使用滲透壓差、時變壓差(例如超聲的)和電滲形 成。 按照另一實施方案，壓力也可用于將可變形的含藥水凝膠從儲液器或儲備處壓入 微導管。根據(jù)一實施方案，當插入微導管中時，水凝膠能將藥物緩慢地、可控地釋放到表皮 內，或如果微導管穿透表皮，釋放到更深的組織內。釋放到表皮中的分子通常移動，以進入 毛細血管。其他類型的小尺寸實體的緩慢釋放也能通過微導管引入。實施例 在考慮到如何同時形成多個穿過角質層的微導管的過程中，考慮了磨掉至少一部 分角質層的想法。與采用氣流中的微小尖銳的鋁氧精微顆粒來切割小塊組織并用氣流帶走 采用的微切割系統(tǒng)(參見美國專利No. 6， 706，032，其在此引入作為參考)不同，這個概念來 自于磨料，例如具有堅硬，銳利的顆粒粘附在其上的沙紙。因為角質層是相當干的，有點硬 并且薄，在其上滑動沙紙會產(chǎn)生磨削，而其它的較軟的到非常軟的含水組織則不然，這樣的 組織當磨粒在其上移動時也因此到處移動。事實上，使用沙紙或類似磨料去除角質層是皮 膚病學和透皮吸收操作中的一項標準化技術。 從過去的微切割和中切割系統(tǒng)的操作中知道了表皮和真皮的像水床或枕頭的屬 性后想到了一種具有足夠大的孔穿過其中的薄剛性板，當所述板用力地對著角質層、表皮 和真皮組織壓下時，角質層、表皮和真皮能夠通過這些孔膨脹。這種想法需要確定孔的直 徑，以使皮膚的隆起延伸到剛性板的不接觸皮膚的一側。如果沙紙擦過受到擠壓后從孔中 穿出的"高斯曲線"狀的凸起，并且如果角質層足夠干，在沙紙上的磨料將除去相對硬的角 質層，產(chǎn)生一個穿過角質層的大致圓形的開口 。開口的深度要比角質層的正常厚度(0. 0005 英寸到0. 001英寸)稍大一點，以確保開口通道進入表皮。其類似物是在刀頭中有孔的電 剃刀，通過這些孔胡須能夠凸出來通過鋒利的刀刃在它們上面通過而削下來。
通道形成器(PATH FORMER)變型為多個導管切割器(匪C) 在用帶有多種鉆穿孔的薄(0. 001英寸到0. 002英寸厚)不銹鋼的高精度薄片壓 在目標對象的前臂和手背的預試驗后，確定孔需要至少0. 040英寸的直徑才能使所述金屬 薄片壓著的的皮膚穿過該金屬薄片凸起到其上方。 同樣，也測試了這個掩蔽物需要具有多大的剛性。在此，此掩蔽接觸物的直徑設置 為大概0. 375英寸到0. 50英寸。這是因為掩蔽接觸物越大，它越容易彎曲，也越不容易陷 入到皮膚中，并且在某些點，接觸的皮膚不再伸展并且因而不再穿過所述掩蔽物的開口充 分地凸出。最后，如果所述掩蔽物足夠硬，保持在孔之間的材料會最小化，這既有利于存儲 壓密度，也有利于使皮膚突出最大的高度。 在這些參數(shù)被處理后，便可制作用于通道形成器(PATH FORMER)的附加裝置。所 述掩蔽物是0. 002英寸厚的不銹鋼(如果掩蔽物0. 001英寸厚，當對著皮膚按下時，已經(jīng)彎 曲太多了 )。它具有9個開口 ，在中心距離0. 070英寸上直徑0. 050英寸，在孔之間的金屬 寬度是0.020英寸。這個正方形陣的對角線是0.250英寸。因為該附加裝置必須很容易去 掉，以便用磨料(例如沙紙)置換，所以，制作一個O. 55英寸長的抓持"鼻"，其長為0. 260 英寸，外徑為O. 345英寸，內徑為O. 255英寸，，所述掩蔽物通過雙面膠帶或適合的膠水粘在 其上。這與一個0. 306英寸長、0. 50英寸外徑的束套一體。 腳被替換成裝入通道形成器(PATH FORMER)的腳孔內的管狀適配器，其另一端裝 入所述掩蔽物部分的束套內，掩蔽物部分有一個鎖定螺絲用來將掩蔽物束套保持到適配器 部分上。 磨料(沙紙)保持器帶有一個軸，以便裝入O. 125英寸直徑的刀具卡盤，該卡盤的 另一末端具有0.230英寸直徑的平坦的端頭，磨(沙紙)盤通過雙面膠帶粘結其上。在另 一實施方案中，用膠帶附加上研磨海綿。在第三實施方案中，用膠帶將更薄的海綿狀材料粘系到心軸上，而沙紙盤則粘系到該海綿狀材料上。這種設置使稍微有點硬的沙紙能夠傾斜， 并使得在掩蔽物和沙紙之間不對準且不平行。 所述通道形成器(PATH FORMER)的進一步改進在于，在保持著腳/適配器的末端 盤上鉆孔并攻絲，以便一止擋旋調器能夠調節(jié)車架和砂紙打磨盤的最大的向前運動，使該 盤能夠接近壓皮膚的掩蔽物，并在接觸它之前，停止在約0. 0005英寸到0. 001英寸處，以便 所述盤接觸透孔凸出的皮膚圓頂而不會擊中所述掩蔽物的后部。 在獲得沙紙到掩蔽物的最佳間隔的某些調整后，發(fā)明人能同時開幾個微導管。在 形成微導管期間，只有非常輕微的感覺。不會導致從微導管中流血。參見圖4和5。
權利要求
通過磨削形成一個或多個微導管的裝置，包括帶有磨削器的磨削組件和機械連接于磨削組件的控制模塊，控制模塊通過停止并拉回磨削器來控制研磨深度。
2. 如權利要求1的裝置，其中磨削組件包括其上帶有多個孔的掩蔽物和用于形成多個 微導管的磨盤。
3. 如權利要求l的裝置，所述磨削組件包括用于檢測被磨物質的電阻抗變化的傳感器。
4. 如權利要求l的裝置，其中所述磨削組件還包括一個阻抗測量磨削單元和電連接于 磨削組件的傳感器。
5. 如權利要求2的裝置，其中磨削組件還包括一個阻抗測量磨削單元和一個電連接到 掩蔽物的傳感器。
6. 如權利要求l的裝置，其中磨盤具有耐久性的磨料。
7. 如權利要求l的裝置，其中磨盤上具有可替換的磨料。
8. 如權利要求2的裝置，其中磨盤上具有耐久性的磨料。
9. 如權利要求2的裝置，其中磨盤上具有可替換的磨料。
10. 如權利要求l的裝置，其中磨料是導電的。
11. 如權利要求1的裝置，進一步包括使磨削單元能夠在垂直于被磨削表面的方向上 移動的托架。
12. 如權利要求2的裝置，其中磨料是導電的。
13. 如權利要求2的裝置，進一步包括使磨削單元能夠在垂直于被磨削表面的方向上 移動的托架。
14. 如權利要求2的裝置，其中所述掩蔽物電連接于阻抗測量電路，以使薄的該掩蔽物 能夠隨阻抗傳感器動作。
15. 如權利要求2的裝置，其中設有用于控制阻抗測量單元的計算機。
16. 如權利要求2的裝置，其中設有用于控制阻抗測量薄的掩蔽物的計算機。
17. 如權利要求2的裝置，其中所述掩蔽物的厚度設定微導管的深度。
18. 如權利要求2的裝置，其中在所述掩蔽物上的那些開口的直徑設定微導管的深度。
19. 一種在物質中形成一個或多個微導管的方法，包括磨削穿過一掩蔽物的所述物質 凸出部分和停止所述物質磨削的步驟，所述掩蔽物上具有一個或多個開口。
20. —種在物質中形成一個或多個微導管的方法，包括磨削穿過一掩蔽物的所述物質 凸出部分、監(jiān)測被磨物質的電阻抗和當檢測到所述物質的電阻抗的改變時停止所述物質磨 削的步驟，所述掩蔽物上具有一個或多個開口 。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制造許多微導管的裝置，微導管就是在皮膚組織的最外層角質層中制造的許多小孔，以提供一條穿過其中的通道，該通道可被用于，例如透皮給藥。
文檔編號A61B17/20GK101711130SQ200880014614
公開日2010年5月19日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權日2007年5月3日
發(fā)明者特里·O·赫恩登 申請人:派司科學有限公司