A β誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑的活化狀態(tài)；r)胞內(nèi)總的tau或游離的tau的量；s) ISF或CSF中 抗Tau抗體結(jié)合的tau的量；和t)胞內(nèi)抗Tau抗體結(jié)合的tau的量。
[0023] 在一些情況中，用于治療個體中的tau病變的本公開內(nèi)容的方法進(jìn)一步包括施用 至少一種治療所述tau病變的額外的藥劑。
[0024] 本公開內(nèi)容提供了一種監(jiān)測個體中的tau病變進(jìn)展的方法，該方法包括：a)測定 在第一時間點時從所述個體獲得的生物樣品中的Tau多肽的第一水平；b)測定在第二時間 點時從所述個體獲得的生物樣品中的Tau多肽的第二水平；并c)比較Tau的所述第二水平 與Tau的所述第一水平，其中所述測定包括：i)使所述生物樣品與權(quán)利要求1、5、16和21中 任一項的抗體接觸；并ii)定量所述抗體對所述樣品中存在的Tau多肽的結(jié)合。在一些情 況中，生物樣品是腦脊液、血液、血漿、血清、尿液或唾液。在一些情況中，定量的Tau多肽是 總的Tau多肽。在一些情況中，定量的Tau多肽是全長Tau多肽的N端片段。在一些情況 中，所述第一時間點是啟動治療方案前的時間點，且其中所述第二時間點是啟動治療方案 后的時間點。
[0025] 本公開內(nèi)容提供了在體內(nèi)檢測活個體中的Tau多肽的方法，該方法包括：a)對所 述個體施用權(quán)利要求1、5、16和21中任一項的抗體；并b)使用成像方法檢測所述抗體對所 述個體的腦組織中Tau多肽的結(jié)合。在一些情況中，抗體包含適合于在所述成像方法中使 用的造影劑。在一些情況中，成像方法是磁共振成像或正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)。
[0026] 本公開內(nèi)容提供了檢測從個體獲得的生物樣品中的Tau多肽的體外方法，所述方 法包括：a)使所述生物樣品與抗體接觸，所述抗體與包含以下的抗體競爭對Tau的N端區(qū) 內(nèi)的表位的結(jié)合：i)圖IB中描繪的抗體的輕鏈互補決定區(qū)（CDR);和圖IA中描繪的抗體 的重鏈CDR ;或ii)圖2B中描繪的抗體的輕鏈CDR ;和圖2A中描繪的抗體的重鏈CDR ;和 b)檢測所述抗體對所述樣品中存在的Tau多肽的結(jié)合。在一些情況中，生物樣品是血液、血 清、血漿、尿液、唾液或腦脊液。在一些情況中，所述個體懷疑具有tau病變，已經(jīng)診斷為具 有tau病變，或具有形成tau病變的遺傳素因。在一些情況中，所述方法是定量的。在一些 情況中，檢測的所述Tau多肽是總的Tau多肽。在一些情況中，檢測的所述Tau多肽是全長 Tau多肽的N端片段。
[0027] 附圖簡述
[0028] 圖IA和IB提供了 IPN001VH(圖1A)和VL (圖1B)的氨基酸序列。互補決定區(qū) (CDR)為粗體文本且加下劃線。
[0029] 圖2A和2B提供了 IPN002VH(圖2A)和VL (圖2B)的氨基酸序列?；パa決定區(qū) (CDR)為粗體文本且加下劃線。
[0030] 圖3A-D描繪了抗Tau抗體IPN002對皮質(zhì)神經(jīng)元中Tau介導(dǎo)的膜去極化的影響。
[0031] 圖4A-C描繪了從腦脊液（CSF)親和分離Tau。
[0032] 圖5描繪了 Tau親和分離之前和之后CSF和條件化培養(yǎng)基（CM)樣品的量化。
[0033] 圖6A-D提供了全長人Tau的氨基酸序列。
[0034] 圖7描繪了條件化培養(yǎng)基中、來自P301L tau小鼠的間質(zhì)液（ISF)中、及來自PSP 和AD患者的CSF中Tau片段的檢測。
[0035] 圖8A-D描繪了通過胞外tau(eTau)片段誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元活動過度（圖8A-C);和 通過抗Tau抗體IPN001降低eTau誘導(dǎo)的神經(jīng)元活動過度。
[0036] 圖9描繪了人源化IPN002VH變體1的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸序 列。
[0037] 圖10描繪了人源化IPN002VH變體2的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸 序列。
[0038] 圖11描繪了人源化IPN002VH變體3的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸 序列。
[0039] 圖12描繪了人源化IPN002VH變體4的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸 序列。
[0040] 圖13描繪了人源化IPN002V K變體1的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸 序列。
[0041] 圖14描繪了人源化IPN002V κ變體2的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸 序列。
[0042] 圖15描繪了人源化IPN002V κ變體3的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸 序列。
[0043] 圖16描繪了人源化IPN002V κ變體4的氨基酸序列；和編碼氨基酸序列的核苷酸 序列。
[0044] 圖17提供了表4,其顯示了人源化IPN-002變體對eTau蛋白的結(jié)合特性。
[0045] 圖18提供了表5,其顯示了人源化IPN-002變體對Tau-383的結(jié)合特性。
[0046] 圖19A和19B描繪了人源化IPN002變體的特性。圖19A描繪了人源化IPN-002 變體對iPSC-CN條件化培養(yǎng)基；iPSC-CN裂解物；AD腦裂解物；和P301L tau小鼠腦皮質(zhì)裂 解物；和獼猴腦裂解物中存在的tau的結(jié)合。圖19B描繪了人源化IPN002變體對eTau誘 導(dǎo)的神經(jīng)元活動過度的抑制。
[0047] 圖20描繪了與胎兒tau氨基酸序列比對的eTau片段的氨基酸序列。
[0048] 圖21A-C描繪了對人源化抗Tau抗體（圖21A)、嵌合抗體（圖21B)、和人源化 A33(圖21C)的增殖響應(yīng)。
[0049] 圖22描繪了 IPN002對磷酸化的Tau體內(nèi)水平的影響。
[0050] 圖23描繪了用IPN002處理后間質(zhì)液（ISF)中的游離tau水平和總的tau水平的 降低。
[0051] 圖24描繪了用IPN002處理后腦脊液（CSF)中游離的tau水平的降低。
[0052] 圖25描繪了通過IPN002降低eTau誘導(dǎo)的神經(jīng)元活動過度。
[0053] 圖26描繪了來自可能具有慢性創(chuàng)傷性腦?。╟hronic traumatic encephalopathy)的個體的CSF中Tau片段的存在。
[0054] 圖27描繪了使用固相測定法得到的IPN002人源化變體對合成的tau蛋白的結(jié) 合。
[0055] 圖28描繪了使用溶液相測定法得到的IPN002人源化變體對合成的tau蛋白的結(jié) 合。
[0056] 圖29描繪了 IPN002人源化變體對重組Tau和對PAD肽的結(jié)合。
[0057] 圖30描繪了合成的tau蛋白的非生物素化形式與合成的tau蛋白的生物素化形 式競爭對IPN002人源化變體的結(jié)合。
[0058] 圖31描繪了施用對照IgG、PHFl或IPN002對P310L小鼠模型中緊握得分 (clasping score)的影響。
[0059] 圖32描繪了施用對照IgG、PHF1、或IPN002對P310L小鼠模型中橫桿行走測試 (beam walk test)中的平均等待時間（average latency)的影響。
[0060] 圖33描繪了施用對照IgG、PHFl、或IPN002對P310L小鼠模型中CSF樣品中游離 的tau (不與抗Tau抗體結(jié)合的tau)水平的影響。
[0061] 圖34描繪了抗體對eTaula誘導(dǎo)的神經(jīng)元超興奮性的抑制。
[0062] 圖35描繪了全長PHFl反應(yīng)性tau，或eTaula在體外對皮質(zhì)神經(jīng)元中的神經(jīng)元超 興奮性的影響。
[0063] 圖36用圖描繪了全長PHFl反應(yīng)性tau，或eTaula在體外對皮質(zhì)神經(jīng)元中的神經(jīng) 元超興奮性的影響。
[0064] 圖37描繪了對照IgG、BACE抑制劑、或IPN002對從皮質(zhì)神經(jīng)元分泌的A β 40 (左 側(cè)小圖）或A β 42 (右側(cè)小圖）水平的影響。
[0065] 圖38描繪了對照IgG、BACE抑制劑、或抗Tau抗體對從初級皮質(zhì)神經(jīng)元分泌的 A β 40水平的影響。
[0066] 圖39描繪了對照IgG、BACE抑制劑、或抗Tau抗體對從初級皮質(zhì)神經(jīng)元分泌的 A β 42水平的影響。
[0067] 圖40描繪了 ΙΡΝ002人源化變體（hu-IPN002)的表位定位的結(jié)果。
[0068] 圖41描繪了用于檢測CSF中的各個Tau多肽的測定法。
[0069] 圖42描繪了 IPN002、PHF1、或多克隆抗體對CSF中Tau的結(jié)合，所述多克隆抗體 結(jié)合Tau的C端部分中的線性表位（pAb-tau線性表位）。
[0070] 圖43描繪了用對照IgG、PHFl、或IPN002處理P301L小鼠對CSF中總的tau水平 的影響。
[0071] 圖44A-H描繪了用對照IgG、PHF1、或IPN002處理P301L小鼠對各個腦區(qū)和組織 中AT8磷酸（phospho)Tau的影響。
[0072] 圖45A-E描繪了用對照IgG、PHF1、或IPN002處理P301L小鼠對各個腦區(qū)和組織 中磷酸化的Tau的影響。
[0073] 圖46描繪了用對照IgG、PHF1、或IPN002處理P301L小鼠對后腦中AT8磷酸Tau 組織學(xué)水平的影響。
[0074] 圖47描繪了用對照IgG、PHFl、或IPN002處理P301L小鼠對后腦中AT100磷酸Tau 組織學(xué)水平的影響。
[0075] 圖48A和48B描繪了用對照IgG、PHF1、或IPN002處理P301L小鼠對海馬均漿中 和皮質(zhì)均漿中的GFAP蛋白水平的影響。
[0076] 圖49A和49B描繪了用對照IgG、PHF1、或IPN002處理P301L小鼠對海馬均漿中 和皮質(zhì)均漿中的Ibal蛋白水平的影響。
[0077] 圖50A和50B描繪了用對照IgG、PHF1、或IPN002處理P301L小鼠對皮質(zhì)均漿中 和皮質(zhì)Sl級分中A β 40水平的影響。
[0078] 圖51描繪了用對照IgG、PHFl、或ΙΡΝ002處理P301L小鼠對能夠在橫桿行走測試 中完成任務(wù)的小鼠的百分比的影響。
[0079] 圖52描繪了 hu_IPN002對各種Tau肽的結(jié)合。
[0080] 圖53描繪了各種生物素化的Tau肽與hu-IPN002的結(jié)合。
[0081] 圖54A和54B是針對不與IPN002結(jié)合的Tau (游離的Tau)(圖54A);和與IPN002 結(jié)合的Tau (結(jié)合的Tau)(圖54B)的測定法的示意圖。
[0082] 定義
[0083] 術(shù)語"抗體"和"免疫球蛋白"包括任何同種型的抗體或免疫球蛋白，保留對抗原的 特異性結(jié)合的抗體片段，包括但不限于？813、？￥、8〇?￥、和？(1片段、嵌合抗體、人源化抗體、單 鏈抗體、雙特異性抗體、和包含抗體的抗原結(jié)合部分和非抗體蛋白的融合蛋白?？梢岳缬?放射性同位素、生成可檢測產(chǎn)物的酶、熒光蛋白等可檢測標(biāo)記抗體?？贵w可以進(jìn)一步與其它 模塊，諸如特異性結(jié)合對的成員，諸如生物素（生物素-親合素特異性結(jié)合對的成員）等綴 合?？贵w也可以與固體支持物結(jié)合，所述固體支持物包括但不限于