m的微孔濾膜精濾,灌封于軟袋、塑瓶或玻璃輸液瓶中,裝量為150ml,于 l〇〇°C流動蒸汽滅菌45min,即得。
[0081] 實(shí)施例7:
[0082] 該實(shí)施例為注射液形式的左旋奧硝唑制劑(I. Og左旋奧硝唑)。
[0083] 1.處方組成為:
[0084] (a)左旋奧硝唑 5mg/ml
[0085] (b)氯化鈉 8. 3〇mg/ml
[0086] (c)注射用水加至 200ml
[0087] 2.制備步驟
[0088] 以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例,具體制備方法如下:先稱取處 方量的左旋奧硝唑和氯化鈉,加40°C注射用水16L,攪拌,溶解;用0. lmol/L鹽酸調(diào)pH至 4. 0 ;加40°C注射用水至全量;向上述溶液中加入0. 1%活性炭,攪拌,放置15min,5 μ m鈦棒 脫炭,再經(jīng)筒式濾器0. 45 μ m和0. 22 μ m的微孔濾膜精濾;灌封于軟袋、塑瓶或玻璃輸液瓶 中,裝量為200ml,于115°C熱壓滅菌30min。
[0089] 實(shí)施例8 :
[0090] 該實(shí)施例為注射用形式的左旋奧硝唑制劑(0. 75g左旋奧硝唑)。
[0091] 1.處方組成:
[0092] (a)左旋奧硝唑 750g
[0093] (b)甘露醇 240g
[0094] 2.制備步驟
[0095] 以制成1000瓶注射用左旋奧硝唑制劑為例,具體制備方法如下:稱取處方量的左 旋奧硝唑、甘露醇,加入40°C注射用水21000ml中,攪拌使溶解,用lmol/LHCl溶液調(diào)pH至 4. 0,加注射用水至24000ml,加入0. 1%的針用活性炭,攪拌均勻,放置15min后,用砂濾棒抽 濾脫炭,測定中間體含量及pH合格后,再經(jīng)垂熔玻璃濾器和0. 22um的微孔濾膜精濾后,灌 裝于西林瓶中,每瓶24ml,冷凍干燥,壓蓋,包裝,即得本品。
[0096] 實(shí)驗(yàn)例:
[0097] 本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例測試根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例4制備的產(chǎn)品(含有左旋奧硝唑 0.75g)每日一次給藥的藥物代謝動力學(xué)(PK)情況,并結(jié)合其對厭氧菌體外藥效學(xué)(PD)結(jié) 果,進(jìn)行ρκ/ro研究,為制定臨床給藥方案提供依據(jù)。
[0098] 本實(shí)驗(yàn)中所使用的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿槭惺郛a(chǎn)品優(yōu)諾安?注射液(批號: 2009S02895,南京圣和藥業(yè)有限公司,中國),其規(guī)格為每瓶IOOml :左旋奧硝唑0. 5g、氯化 鈉 〇· 83g。
[0099] 1.研究設(shè)計(jì)
[0100] 本研究為單中心、開放、平行、單、多劑量給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì),共入組24例健康志愿者, 所有受試者被隨機(jī)分入2個(gè)研究組別(500mg組和750mg組),每組12例,男女各半,分別接 受單劑和多劑靜脈滴注左旋奧硝唑氯化鈉注射液500mg,ql2h或750mg,q24h,留取受試者 接受藥物前后血、尿樣本,進(jìn)行藥代動力學(xué)分析和安全性分析,同時(shí)于給藥前和給藥后7日 內(nèi)進(jìn)行臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查等安全性檢測。
[0101] 2.受試者選擇
[0102] 2. 1入選標(biāo)準(zhǔn)
[0103] 1)年齡在19?45歲,同組內(nèi)年齡相差不得超過10歲,男女各半;
[0104] 2)體重在體重指數(shù)范圍19?24內(nèi),體重指數(shù)(BMI)=體重(kg) /身高(m)2 ;
[0105] 3)研究者根據(jù)病史、體格檢查、12-導(dǎo)聯(lián)心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查,判斷為健康的受試 者。心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍;
[0106] 4)女性受試者需滿足下列條件,女性患者必需滿足:
[0107] ①停經(jīng)至少1年,或
[0108] ②已行手術(shù)絕育,或
[0109] ③育齡期女性受試者必須滿足下列所有條件:
[0110] ?入組基線檢查尿妊娠反應(yīng)為陰性;
[0111] ?同意在整個(gè)研究期間使用一種被認(rèn)可的避孕方法(如:口服避孕藥,殺精子劑和 避孕套,或者宮內(nèi)避孕器)。且同意在整個(gè)研究期間(訪視1?4)采用的避孕方法不變;
[0112] ?不得哺乳。
[0113] 5)育齡期男性受試者同意在試驗(yàn)期間采用可靠的避孕措施(如避孕套或伴侶采用 上述措施);
[0114] 6)三個(gè)月內(nèi)未服用過已知對某臟器有損害的藥物;
[0115] 7)兩個(gè)月內(nèi)未參加過其他藥物臨床試驗(yàn);
[0116] 8)兩周內(nèi)未服用過任何藥物(包括中藥和非處方藥);
[0117] 9)能自愿簽署知情同意書。
[0118] 2. 2排除標(biāo)準(zhǔn)
[0119] 1)有肝、腎、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等系統(tǒng)既往疾病史,并曾接受系統(tǒng)治療者;
[0120] 2)有藥物過敏史者;
[0121] 3) HIVAb、HBsAg 及 HCVAb 中有一項(xiàng)呈陽性者;
[0122] 4)實(shí)驗(yàn)室檢查異常(超過正常值± 10%),并經(jīng)研究者判斷為有臨床意義者;
[0123] 5)血壓、脈率不符合體征(臥位)入選標(biāo)準(zhǔn)(入選標(biāo)準(zhǔn):收縮壓為>90mmHg, < HOmmHg ;舒張壓為彡40mmHg,< 90mmHg ;脈率彡40次/分,< 99次/分);
[0124] 6) QTc間期不符合入選標(biāo)準(zhǔn)(入選標(biāo)準(zhǔn):QTc彡450msec);
[0125] 7)試驗(yàn)期間期內(nèi)不能保持禁酒、禁煙者;
[0126] 8)有濫用藥物史者;
[0127] 9)本研究給藥前90日內(nèi)曾獻(xiàn)血超過400ml者;
[0128] 10)無法接受靜脈給藥者;
[0129] 11)其他研究者判斷不適合參加本試驗(yàn)的情況。
[0130] 3.研究藥物
[0131] 3.1給藥方案
[0132] 24例健康志愿者,所有受試者被隨機(jī)分入2個(gè)研究組別,每組12例,男女各半。具 體給藥方案見表1。
[0133] 表1左旋奧硝唑兩種給藥方案
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物,其包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽,和至少一種藥學(xué) 上可接受的載體,其中所述組合物中左旋奧硝唑的量為當(dāng)將所述組合物每日給藥一次時(shí)顯 示出的生物利用度和/或藥效與日劑量為其三分之四倍的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┌凑彰咳?給藥二次的生物利用度和/或藥效相當(dāng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物,其中所述生物利用度相當(dāng)是指所述藥物組合物物每 日一次給藥的生物利用度與日劑量為其三分之四倍的對照制劑每日二次給藥的生物利用 度相比,P值>0. 05,所述藥效相當(dāng)是指當(dāng)將所述藥物組合物每日給藥一次與日劑量為其三 分之四倍的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┌凑彰咳战o藥二次對脆弱擬桿菌達(dá)到Αυ(ν 241/ΜΚ=70靶值 的CFR均彡99. 9%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物,其中所述組合物包含在單個(gè)劑量單位中的全部 日劑量。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物,其中所述組合物的形式為離散的劑量單位。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物,其中每個(gè)劑量單位中左旋奧硝唑的量按照每日一次 給藥一個(gè)至幾個(gè)劑量單位的方式足以提供日劑量。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的藥物組合物,以左旋奧硝唑的量計(jì),其包含大于0. 5g 至小于2. Og的左旋奧硝唑或其可藥用鹽,優(yōu)選大于0. 6g至小于I. 5g的左旋奧硝唑或其可 藥用鹽,更優(yōu)選〇. 75g至I. Og的左旋奧硝唑或其可藥用鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的藥物組合物,其中所述組合物配制為口服制劑或腸胃 外給藥制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物,其中所述口服制劑為片劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、滴 丸、乳劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物,其中所述腸胃外給藥制劑為注射液、粉針劑、外用凝 膠、陰道泡騰片劑、陰道栓劑或陰道凝膠劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物,其中所述注射液為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、 氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一項(xiàng)的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療細(xì)菌、寄生 蟲、真菌感染的藥物中的應(yīng)用。
12. -種藥盒產(chǎn)品,其包括含有左旋奧硝唑或其可藥用鹽的藥物和給藥說明書,其中以 左旋奧硝唑的量計(jì),所述藥物的劑量為大于〇. 6g至小于2. Og,優(yōu)選大于0. 6g至小于I. 5g, 更優(yōu)選0. 75g至I. 0g,所述給藥說明書指示所述藥物以日劑量大于0. 6g至小于2. 0g,優(yōu)選 大于0. 6g至小于I. 5g,更優(yōu)選0. 75g至I. Og的量,每日一次,連續(xù)給藥1-10次,給藥1-5 個(gè)周期。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域,涉及左旋奧硝唑的每日一次給藥組合物,其包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽,和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及包含左旋奧硝唑的藥盒產(chǎn)品以及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療細(xì)菌、寄生蟲和真菌感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的用于每日一次給藥的藥物組合物與每日二次給藥的對照制劑相比具有相同的療效,日劑量減少,藥物蓄積減少,副作用降低。
【IPC分類】A61P33-02, A61K31-4164, A61P31-10, A61P31-04, A61J1-00
【公開號】CN104606187
【申請?zhí)枴緾N201310538735
【發(fā)明人】王勇, 張倉, 孫熠, 張小蘭, 王志強(qiáng), 李玉秀
【申請人】南京圣和藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年11月1日