一種五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]左旋奧硝唑磷酸二鈉為左旋奧硝唑的前體藥物，是在奧硝唑基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)的藥物，具有水中溶解性好，更好的適合開發(fā)水溶性的給藥制劑如凍干粉針。在制劑過程中無需加入能夠?qū)е虏涣挤磻?yīng)的助溶性輔料，且輸液對(duì)血管的刺激性低的優(yōu)點(diǎn)，在抗厭氧菌和原生微生物感染上具有突出療效，耐藥性好已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。但是，目前關(guān)于左旋奧硝唑磷酸二鈉的制備方法還鮮有專利報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對(duì)上述問題，本發(fā)明提供了一種五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的生產(chǎn)方法，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。
[0005]—種五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的生產(chǎn)方法，包括如下步驟:
(1)磷酸中間體的合成:在潔凈干燥的搪瓷反應(yīng)釜中加入左旋奧硝唑和有機(jī)溶劑一，攪拌溶解均勻，保持溫度為-10°c-50°C，開始滴加磷酸酯化劑，滴加時(shí)間為3-6小時(shí)，滴加完畢后，在200C-25 0C下反應(yīng)3?6小時(shí)，當(dāng)料液中左旋奧硝唑含量< 0.3%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾溶劑，得到磷酸中間體；
(2)左旋奧硝唑磷酸的合成:將步驟(I)中得到的磷酸中間體緩慢滴加到盛有純水的搪玻璃反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為3?6小時(shí)，滴加完畢后繼續(xù)在20?25°C下攪拌2h，隨后滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，減壓濃縮至水分蒸發(fā)完畢，再加入乙酸乙酯，攪拌反應(yīng)30分鐘后過濾，除去濾渣，所得濾液中加入沸程為60°C~90°C的石油醚，降溫至-5 °C-O0C，攪拌至無固體析出后，過濾，得到左旋奧硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的合成:將步驟(2)中所得左旋奧硝唑磷酸加入到盛有溶劑二的搪玻璃反應(yīng)釜中，攪拌溶解均勻后，再緩慢加入堿性鈉化合物，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，當(dāng)液相中左旋奧硝唑磷酸含量< 0.1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，此時(shí)，將料液降溫至-10°C~-5°C，攪拌S-1Oh，過濾，收集所得固體在40 0C-45 0C下干燥8-24h，得到五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉成品；
(4)檢測(cè)分析:經(jīng)熱重分析，步驟(3)中所得產(chǎn)物含有五個(gè)結(jié)晶水。
[0006]優(yōu)選的，所述步驟(I)中有機(jī)溶劑一為乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一種。
[0007]優(yōu)選的，所述步驟(I)中磷酸酯化劑為三氯氧磷或三溴氧磷。
[0008]更優(yōu)選的，所述步驟(I)中開始滴加磷酸酯化劑的溫度為20°030°(:。
[0009]優(yōu)選的，所述步驟(I)中磷酸酯化劑、有機(jī)溶劑一、左旋奧硝唑的質(zhì)量比為卜3:2?4:lo
[0010]優(yōu)選的，所述步驟(2)中純水、乙酸乙酯、石油醚與步驟(I)中左旋奧硝唑的質(zhì)量比為5?6:3?4:3?4:1 ο
[0011]優(yōu)選的，所述步驟(3)中溶劑二是純水、甲醇或乙醇中的一種或幾種以任意比例混入口 O
[0012]優(yōu)選的，所述步驟(3)中堿性鈉化合物為碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉中的一種。
[0013]優(yōu)選的，所述步驟(3)中溶劑二、堿性鈉化合物與步驟(I)中左旋奧硝唑的質(zhì)量比為4?5:0.3?0.6:10
[0014]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提供了一種五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的制備方法，以左旋奧硝唑?yàn)樵?，用有機(jī)溶劑溶解，與三氯氧磷或三溴氧磷反應(yīng)，然后水解，即得左旋奧硝唑磷酸。以水、甲醇或乙醇為溶劑，將左旋奧硝唑磷酸與碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉反應(yīng)、重結(jié)晶后，制備得五水左旋奧硝唑磷酸二鈉。本發(fā)明提供的制備方法還具有工藝簡單，收率高、純度高的優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015]為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)發(fā)明作詳細(xì)的說明。
[0016]實(shí)施例1
一種五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的生產(chǎn)方法，包括如下步驟:
(I)磷酸中間體的合成:在潔凈干燥的2000L搪瓷反應(yīng)釜中加入220kg左旋奧硝唑和800kg乙酸乙酯，攪拌溶解均勻，保持溫度為20°030°(:，開始滴加320kg三氯氧磷，滴加時(shí)間為5小時(shí)，滴加完畢后，在20°C~25°C下反應(yīng)5小時(shí)，當(dāng)料液中左旋奧硝唑含量< 0.3%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾溶劑，得到磷酸中間體；
(2 )左旋奧硝唑磷酸的合成:將步驟(I)中得到的磷酸中間體緩慢滴加到盛有1200kg純水的3000L搪玻璃反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為5小時(shí)，滴加完畢后繼續(xù)在20?25°C下攪拌2h，隨后滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，減壓濃縮至水分蒸發(fā)完畢，再加入800kg乙酸乙酯，攪拌反應(yīng)30分鐘后過濾，除去濾渣，所得濾液中加入800kg沸程為60°090°(:的石油醚，降溫至_5°C-(TC，攪拌至無固體析出后，過濾，得到左旋奧硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的合成:將步驟(2)中所得左旋奧硝唑磷酸加入到盛有100kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液的2000L搪玻璃反應(yīng)釜中，攪拌溶解均勻后，再緩慢加入10kg碳酸鈉，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，當(dāng)液相中左旋奧硝唑磷酸含量< 0.1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，此時(shí)，將料液降溫至-10 °0-5 °C，攪拌8-10h，過濾，收集所得固體在400C-45 V下干燥24h，得到五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉成品；
(4)檢測(cè)分析:經(jīng)分析，步驟(3)中所得產(chǎn)物含有五個(gè)結(jié)晶水的產(chǎn)品399Kg，純度為99.5%、收率為 92.0%。
[0017]實(shí)施例2
一種五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的生產(chǎn)方法，包括如下步驟:
(I)磷酸中間體的合成:在潔凈干燥的2000L搪瓷反應(yīng)釜中加入220kg左旋奧硝唑和400kg丙酮，攪拌溶解均勻，保持溫度為20 0C-30 0C，開始滴加276kg三溴氧磷，滴加時(shí)間為3h，滴加完畢后，在200C-250C下反應(yīng)4h，當(dāng)料液中左旋奧硝唑含量< 0.3%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾溶劑，得到磷酸中間體；
(2 )左旋奧硝唑磷酸的合成:將步驟(I)中得到的磷酸中間體緩慢滴加到盛有11OOkg純水的3000L搪玻璃反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為4h，滴加完畢后繼續(xù)在20?25°C下攪拌2h，隨后滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，減壓濃縮至水分蒸發(fā)完畢，再加入660kg乙酸乙酯，攪拌反應(yīng)30分鐘后過濾，除去濾渣，所得濾液中加入660kg沸程為60°090°(:的石油醚，降溫至_5°C-(TC，攪拌至無固體析出后，過濾，得到左旋奧硝唑磷酸；
(3)五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉的合成:將步驟(2)中所得左旋奧硝唑磷酸加入到盛有880kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的甲醇溶液的2000L搪玻璃反應(yīng)釜中，攪拌溶解均勻后，再緩慢加入66kg碳酸氫鈉，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，當(dāng)液相中左旋奧硝唑磷酸含量< 0.1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，此時(shí)，將料液降溫至-10°C —5°C，攪拌8-lOh，過濾，收集所得固體在400C-45°C下干燥20h，得到五水合左旋奧硝唑磷酸二鈉成品；
(4)檢測(cè)分析:經(jīng)分析，步驟(3)中所得產(chǎn)物含有五個(gè)結(jié)晶水401.1