g至小于2. 0g，所述給藥說 明書指示所述藥物以日劑量大于〇. 6g至小于2. 0g，每日一次，連續(xù)給藥1-14次，給藥1-7 個周期。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥盒產(chǎn)品，其中以左旋奧硝唑的量計，所述藥物的劑量為大 于0. 6g至小于I. 5g，更優(yōu)選0. 75g至I. 0g。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥盒產(chǎn)品，其中所述給 藥說明書指示所述藥物以日劑量大于〇. 6g至小于I. 5g，每日一次，連續(xù)給藥1-10次，給藥 1-5個周期。在一個具體的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥盒產(chǎn)品包括含有左旋奧硝唑或其 可藥用鹽的藥物和給藥說明書，其中以左旋奧硝唑的量計，所述藥物的劑量為0. 75g，所述 給藥說明書指示所述藥物以0. 75g，每日一次，連續(xù)給藥1-7次，例如3次、4次、5次、6次、7 次，給藥1-3個周期，例如1個、2個或3個周期，每個周期間隔2-5日。
[0020] 本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療細菌，尤其是厭氧菌感染，治療男女泌尿生殖 道毛滴蟲、賈第蟲感染，如陰道滴蟲病感染，治療消化系統(tǒng)阿米巴蟲病，如阿米巴痢疾、阿米 巴肝膿腫感染，用于治療真菌感染等。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，所述的左旋奧硝唑的可藥用鹽是指在水中較高溶解度的鹽。 示例性的鹽包括使用下面的酸制備的鹽：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、對羥基苯甲酸、苯甲酸、醋酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、抗壞血酸、 乙醇酸、葡萄糖酸、草酰乙酸、富馬酸、天冬氨酸、谷氨酸、水楊酸等。在一個實施方案中，所 述左旋奧硝唑的可藥用鹽為左旋奧硝唑磷酸酯的藥用鹽例如左旋奧硝唑磷酸二鈉鹽或其 水合物，例如左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物、六水合物。在另一實施方案中，所述左旋奧硝 唑的可藥用鹽為左旋奧硝唑磷酸酯的氨基酸鹽。在另一實施方案中，所述左旋奧硝唑的可 藥用鹽為左旋奧硝唑琥珀酸酯鹽，例如左旋奧硝唑琥珀酸酯鈉。
[0022] 本發(fā)明的發(fā)明人意料不到地發(fā)現(xiàn)，當本發(fā)明的藥物組合物每日一次給藥顯示出的 通常用AUC ch表示的生物利用度與日劑量為其三分之四倍的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿├鐑?yōu) 諾安8按照每日二次給藥的生物利用度相當。同時，發(fā)現(xiàn)當將本發(fā)明的藥物組合物每日給藥 一次與日劑量為其三分之四倍的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿├鐑?yōu)諾安 #按照每日給藥二次對脆 弱擬桿菌達到AUCQ_24h/MIC=70靶值的CFR均彡99. 9%。
[0023] 本發(fā)明的每日給藥一次的藥物組合物顯示出許多令人驚奇的益處：
[0024] a.與每日二次的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┫啾?，在獲得相同治療效果的情況下，日劑 量明顯減少(例如，減少四分之一）；
[0025] b.與每日二次的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┫啾?，沒有出現(xiàn)嚴重不良事件；
[0026] c.與每日二次的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┫啾?，可以明顯降低左旋奧硝唑在體內(nèi)的蓄 積；
[0027] d.與每日二次的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┫啾?，安全性較高，發(fā)生肝功能異常的病例 數(shù)較少。
[0028] 本文中，使用的縮略語全稱：
[0029] 簡稱 中文全稱 簡稱 中文全稱 MS 質(zhì)譜 Tmax 給藥后達到高峰血藥濃度 的時間 APCI 大氣壓化學(xué)電離 消除半衰期 LC 液相色譜法 MRT 平均滯留時間 LC-MS/MS 液質(zhì)聯(lián)用技術(shù) λζ 終多相速率常數(shù) m/z 質(zhì)荷比 CL 清除率 MRM 多反應(yīng)監(jiān)測 Vd 表觀分布容積 LI..OQ 定量下限 Css__ 穩(wěn)態(tài)谷濃度
[0030] SD 標準偏差 MR 代謝比率 RSD 相對標準偏差 AR 蓄積比 BMI 體重指數(shù) DF 波動度 RSD 相對標準差 AE 不良事件 AUC〇.24 0-24小時藥時曲線下面積 SAE 嚴重不良事件 AUC〇.72 0-72小時藥時曲線下面積 CFR 累積效應(yīng)百分比 AUQm Ο-t小時藥時曲線下面積 PTA 達靶概率 AUC0^ 從0時外推至無限時間點之間血藥濃Cmax 高峰血漿藥物濃度 度一時間曲線下面積 CLr 腎清除率 Ua 尿藥排出量 Ae 尿藥排出率。
[0031] 除非另有說明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員通常理解的相同的含義。
[0032] 本文中，所述的左旋奧硝唑或其可藥用鹽的量均以左旋奧硝唑的量表示。
[0033] 應(yīng)當理解，本文中所述的左旋奧硝唑或其可藥用鹽包括它們的晶型、水合物和溶 劑合物。
[0034] 在本文中，所述的"個體"為任何種類的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。除非上下 文另有說明，本文中的"治療"包括預(yù)防性治療。
[0035] 本發(fā)明的每日一次給藥劑型，在治療效果相當?shù)那闆r下，日劑量明顯減少，從而副 作用降低，治療費用降低，患者的依從性得到提高。
【具體實施方式】
[0036] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細闡述，但本發(fā)明不限于這些實施例。
[0037] 實施例1 :
[0038] 該實施例為片劑形式的左旋奧硝唑制劑（0. 75g左旋奧硝唑)。
[0039] 1.處方組成
[0040] (a) 左旋奧硝唑 750 mg/片 (b) 預(yù)膠化淀粉 240 mg/片 (c) 羧甲基淀粉鈉 12mg/片 (d) 硬脂酸鎂 QmgJ1l
[0041] 2.制備步驟
[0042] 以制成1000片左旋奧硝唑片劑為例，具體制備方法如下：先將原輔料過100目篩， 稱取處方量的左旋奧硝唑和預(yù)膠化淀粉混合均勻，加8%淀粉漿制軟材，制粒，烘干，整粒， 向顆粒中加入處方量羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，壓片，用8%的歐巴代95%乙醇溶液包衣。
[0043] 實施例2 :
[0044] 該實施例為膠囊劑形式的左旋奧硝唑制劑（0. 75g左旋奧硝唑)。
[0045] L處方組成
[0046] (a)左旋奧硝唑 750mg/粒
[0047] (b)淀粉 135mg/粒
[0048] (c)硬脂酸鎂 6mg/粒
[0049] 2.制備步驟
[0050] 以制成1000粒左旋奧硝唑膠囊劑為例，具體制備方法如下：先將原輔料過100目 篩，稱取處方量的左旋奧硝唑和淀粉混合均勻，加6%淀粉漿制軟材，制粒，烘干，整粒，向顆 粒中加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，填充膠囊。
[0051] 實施例3:
[0052] 該實施例為顆粒劑形式的左旋奧硝唑制劑（I. OOg左旋奧硝唑)。
[0053] 1.處方組成：
[0054] (a) 左旋奧硝唑 IOOOmg/袋 (b) 甘露醇 IOOOmg/袋 (C)蔗糖 800mg/袋 (d)羧甲基淀粉鈉 80mg/袋
[0055] 2.制備步驟
[0056] 以制備1000袋左旋奧硝唑顆粒劑為例。具體制備方法如下：先將原輔料過100 目篩，稱取處方量的左旋奧硝唑、甘露醇、糖粉和羧甲基淀粉鈉混合均勻，加8%淀粉漿制軟 材，制粒，烘干，整粒，包裝。
[0057] 實施例4 :
[0058] 該實施例為注射液形式的左旋奧硝唑制劑（0. 75g左旋奧硝唑)。
[0059] L處方組成為：
[0060] (a)左旋奧硝唑 5mg/ml
[0061] (b)氯化鈉 8. 3mg/ml
[0062] (c)注射用水加至 150ml
[0063] 2.制備步驟
[0064] 以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例，具體制備方法如下：先稱取處 方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40°C注射用水12L，攪拌，溶解；用0. lmol/L鹽酸調(diào)pH至 4.0 ;加40°C注射用水至全量；向上述溶液中加入0. 1%活性炭，攪拌，放置15π?η，5μπι鈦棒 脫炭，再經(jīng)筒式濾器0. 45 μ m和0. 22 μ m的微孔濾膜精濾；灌封于軟袋、塑瓶或玻璃輸液瓶 中，裝量為150ml，于115°C熱壓滅菌30min，即得。
[0065] 實施例5 :
[0066] 該實施例為注射液形式的左旋奧硝唑制劑（0. 75g左旋奧硝唑）
[0067] 1.處方組成：
[0068] (a)左旋奧硝唑 75mg/ml
[0069] (b)氯化鈉 8. Omg/ml
[0070] (c)注射用水加至 IOOml
[0071] 2.制備步驟
[0072] 以制備100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液為例。具體制備方法如下：先稱取處方量 的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40°C注射用水8L，攪拌，溶解；用0. lmol/L鹽酸調(diào)pH至4. 0 ;力口 40°C注射用水至全量；向上述溶液中加入0. 1%活性炭，攪拌，放置15min，5 μ m鈦棒脫炭，再 經(jīng)筒式濾器〇. 45 μ m和0. 22 μ m的微孔濾膜精濾；灌封于IOOml軟袋、塑瓶或玻璃輸液瓶 中，于115°C熱壓滅菌30min，即得。
[0073] 實施例6 :
[0074] 該實施例為注射液形式的左旋奧硝唑制劑（0. 75g左旋奧硝唑）
[0075] 1.處方組成：
[0076] (a)左旋奧硝唑 5mg/ml
[0077] (b)葡萄糖 50mg/ml
[0078] (c)注射用水加至 150ml
[0079] 2.制備步驟
[0080] 以制備100瓶左旋奧硝唑葡萄糖注射液為例。具體制備方法如下：稱取處方量的 左旋奧硝唑和葡萄糖溶于12L45°C的注射用水中，用0. lmol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3. 5。加 45°C注射用水至全量。加0. 15%活性炭，攪拌，放置15min，5ym鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器 0. 45 μ m和0. 22 μ