專(zhuān)利名稱：奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧硝唑(ornidazole)，化學(xué)名為2-甲基-1-(3-氯-2-羥基丙基)-3-硝基-1H-咪唑，是一很好的抗厭氧菌及抗原蟲(chóng)的5-硝基咪唑類(lèi)抗生素，目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售和臨床應(yīng)用的是其消旋體。制備奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的方法報(bào)道較少，CN1212405報(bào)道了從奧硝唑的消旋體利用酶法拆分得到光學(xué)純的奧硝唑的方法，但該方法不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，提供了S-(-)-奧硝唑或R-(+)-奧硝唑的制備方法。
本發(fā)明所述的制備方法以2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-環(huán)氧氯丙烷或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷為原料，在有機(jī)溶劑中和Lewis酸的催化下反應(yīng)，得到S-(-)-奧硝唑或R-(+)-奧硝唑，其反應(yīng)路線如下 本發(fā)明制備和純化奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的方法包括如下步驟A)在有機(jī)溶劑中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在Lewis酸的催化下，加入S-(+)-環(huán)氧氯丙烷或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷，控制反應(yīng)液溫度低于10℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5-8小時(shí)；B)反應(yīng)畢，將上述反應(yīng)液加入冰水，進(jìn)行水解，反應(yīng)液溫度不超過(guò)30℃，攪拌0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，濾液中加入酸，調(diào)至pH至0.5-2.0；C)上述所得混合液以弱堿調(diào)pH至3-4，過(guò)濾，濾液以弱堿調(diào)pH至7.0-7.5，分出有機(jī)層，用干燥劑干燥，減壓蒸干得粗品；D)上述所得粗品用有機(jī)溶劑或醇/水溶液重結(jié)晶得S-(-)-奧硝唑或R-(+)-奧硝唑。
上述步驟A)中的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2-6小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選0-10℃。上述步驟B)中pH優(yōu)選調(diào)至1.0。
上述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；優(yōu)選為乙酸乙酯。上述的Lewis酸為氯化鐵、氯化鋅和三氯化鋁；優(yōu)選為三氯化鋁。
上述的酸為濃鹽酸或50％硫酸。上述的弱堿為氨水、碳酸氫鈉水溶液、三乙胺或二乙胺，優(yōu)選為氨水。上述的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂。
步驟D)所述的有機(jī)溶劑為甲苯；醇/水溶液優(yōu)選為40％-60％(V/V)乙醇水溶液，更優(yōu)選為50％乙醇水溶液。
在本發(fā)明所述的制備方法中，采用2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-環(huán)氧氯丙烷為原料，所制產(chǎn)品為S-(-)-奧硝唑，采用2-甲基-5-硝基咪唑和R-(-)-環(huán)氧氯丙烷為原料所制產(chǎn)品為R-(+)-奧硝唑。
本發(fā)明制備方法在過(guò)程中，不涉及手性中心的改變，立體定向性強(qiáng)，使用S-環(huán)氧氯丙烷為烴化劑得到S-奧硝唑，使用R-環(huán)氧氯丙烷為烴化劑制得R-奧硝唑。
本發(fā)明制備方法得到的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體光學(xué)純度可達(dá)到99.5％，純化奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的方法簡(jiǎn)便，整個(gè)方法原料易得，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1S-(-)-奧硝唑的制備在乙酸乙酯500mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷卻至0-5℃。分批加入無(wú)水三氯化鋁80.1g(0.6mol)，控制反應(yīng)溫度不高于10℃。加畢，于0-10℃向反應(yīng)液中滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后繼續(xù)在0-10℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)畢，將冰水200mL緩慢加入反應(yīng)液中，控制反應(yīng)液溫度低于30℃，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液滴加50％硫酸，調(diào)至pH至1.0，然后，向混合液中滴加濃氨水調(diào)至pH至3-4，析出固體，過(guò)濾，所得濾液以濃氨水調(diào)至pH至7.0-7.5，分出乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，用50％乙醇/水重結(jié)晶，得S-(-)-奧硝唑41.7g，淡黃色結(jié)晶，mp93.0-94.5℃，1H-NMR(DMSO-d6)2.49(s，3H)，3.66(dd，1H，J＝5.9Hz，11.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝5.9Hz，11.3Hz)，3.99(m，1H)，4.19(dd，1H，J＝9.5，14.2Hz)，4.54(dd，1H，J＝2.7，14.2Hz)，5.66(d，1H，J＝5.4Hz)，8.03(s，1H)；[α]D20＝-64.8°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.52％，收率47.7％。
化合物的核磁共振氫譜用Bruker ARX-300測(cè)定，質(zhì)譜用Agilent 1100 LC/MSD測(cè)定，Smart 1000 CD單晶衍射儀進(jìn)行單晶測(cè)試；所用試劑均為分析純或化學(xué)純。
實(shí)施例2S-(-)-奧硝唑的制備在二氯甲烷450mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷卻至0-5℃。分批加入無(wú)水氯化鋅80.1g(0.6mol)，控制反應(yīng)溫度不高于10℃。加畢，于0-10℃向反應(yīng)液中滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后繼續(xù)在0-10℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)畢，將冰水200mL緩慢加入反應(yīng)液中，控制反應(yīng)液溫度低于30℃，攪拌1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液滴加50％硫酸，調(diào)至pH至0.5，然后，向混合液中滴加三乙胺調(diào)至pH至3-4，析出固體，過(guò)濾，所得濾液以三乙胺調(diào)至pH至7.0-7.5，分出二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸干，用甲苯重結(jié)晶，得S-(-)-奧硝唑60.2g，淡黃色結(jié)晶，mp 93.5-94.5℃，[α]D20＝-64.1°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.43％，收率69％。
實(shí)施例3R-(+)-奧硝唑的制備在乙酸乙酯500mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷卻至0-5℃。分批加入無(wú)水三氯化鋁80.1g(0.6mol)，控制反應(yīng)溫度不高于10℃。加畢，于0-10℃向反應(yīng)液中滴加R-(-)-環(huán)氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后繼續(xù)在0-5℃反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，將冰水200mL緩慢加入反應(yīng)液中，控制反應(yīng)液溫度低于30℃，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液滴加鹽酸，調(diào)至pH至1.0，然后，向混合液中滴加濃氨水調(diào)至pH至3-4，析出固體，過(guò)濾，所得濾液以濃氨水調(diào)至pH至7.0-7.5，分出乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，用50％乙醇/水重結(jié)晶，得R-(+)-奧硝唑39.2g，淡黃色結(jié)晶，mp 92-94℃，1H-NMR(DMSO-d6)2.45(s，3H)，3.67(dd，1H，J＝5.4Hz，11.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝5.2Hz，11.3Hz)，4.00(m，1H)，4.19(dd，1H，J＝9.6，14.2Hz)，4.54(dd，1H，J＝2.8，14.2Hz)，5.66(d，1H，J＝5.4Hz)，8.04(s，1H)；[α]D20＝+65.2°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.55％，收率44.7％。
實(shí)施例4R-(+)-奧硝唑的制備在氯仿500mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷卻至0-5℃。分批加入無(wú)水氯化鐵80.1g(0.6mol)，控制反應(yīng)溫度不高于10℃。加畢，于0-10℃向反應(yīng)液中滴加R-(-)-環(huán)氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后繼續(xù)在0-5℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)畢，將冰水200mL緩慢加入反應(yīng)液中，控制反應(yīng)液溫度低于30℃，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液滴加鹽酸，調(diào)至pH至1.0，然后，向混合液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH至3-4，析出固體，過(guò)濾，所得濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH至7.0-7.5，分出氯仿層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，用甲苯重結(jié)晶，得R-(+)-奧硝唑50.5g，淡黃色結(jié)晶，mp92-95℃，[α]D20＝+64.2°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.45％，收率57.5％。
權(quán)利要求
1.一種奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟A)在有機(jī)溶劑中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在Lewis酸的催化下，加入S-(+)-環(huán)氧氯丙烷或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷，控制反應(yīng)液溫度低于10℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5-8小時(shí)；B)反應(yīng)畢，將上述反應(yīng)液加入冰水，進(jìn)行水解，反應(yīng)液溫度不超過(guò)30℃，攪拌0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，濾液中加入酸，調(diào)至pH至0.5-2.0；C)上述所得混合液以弱堿調(diào)pH至3-4，過(guò)濾，濾液以弱堿調(diào)pH至7.0-7.5，分出有機(jī)層，用干燥劑干燥，減壓蒸干得粗品；D)上述所得粗品用有機(jī)溶劑或醇/水溶液重結(jié)晶得S-(-)-奧硝唑或R-(+)-奧硝唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)中的反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)，反應(yīng)溫度為0-10℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中pH調(diào)至1.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)中的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；所述步驟A)中的有機(jī)溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的Lewis酸為氯化鐵、氯化鋅或三氯化鋁；所述的Lewis酸優(yōu)選為三氯化鋁。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的酸為濃鹽酸或50％硫酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的弱堿為氨水、碳酸氫鈉水溶液、三乙胺或二乙胺；所述的弱堿優(yōu)選氨水。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟D)中的有機(jī)溶劑為甲苯；醇/水溶液為40％-60％(V/V)乙醇水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟D)中的有機(jī)溶劑為50％乙醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，所述的制備方法以2－甲基－5－硝基咪唑和S－(+)－環(huán)氧氯丙烷或R－(－)－環(huán)氧氯丙烷為原料，在有機(jī)溶劑中和Lewis酸的催化下反應(yīng)，得到S－(－)－奧硝唑或R－(+)－奧硝唑，得到的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體光學(xué)純度可達(dá)到99.5％，純化奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的方法簡(jiǎn)便，整個(gè)方法原料易得，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D233/00GK1923817SQ20061008641
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月16日
發(fā)明者史秀蘭, 謝安云 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)中海生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司, 長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥研究所