一種用于制備胸腺法新制劑的溶液和使用該溶液制備胸腺法新制劑的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種溶液，更具體地說，涉及一種用于制備胸腺法新制劑的溶液和使 用該溶液制備胸腺法新制劑的方法。
【背景技術】
[0002] 胸腺法新，又稱胸腺肽-a KThymosin-α 1)，是由Goldstein等于1997年首次在 胸腺組織內發(fā)現(xiàn)，除存在于胸腺細胞、T-淋巴細胞及胸腺組織外，在肝、腎、心、肺、脾等器官 也有分布。胸腺法新作為一種免疫調節(jié)劑，臨床結果已顯示其對乙型肝炎和丙型肝炎有顯 著療效，對腫瘤和愛滋病也有一定療效。此外，胸腺法新還可用作疫苗輔助藥劑，以增強免 疫機能衰弱的患者對疫苗(如流感疫苗及乙肝疫苗）的應答能力。據國家衛(wèi)生部統(tǒng)計顯示， 我國目前乙肝表面抗原呈陽性者達1. 2億人，其中有3000萬人將轉化為慢性肝炎、肝硬化 或肝癌，因此市場需求前景廣闊，開發(fā)潛力較大。
[0003] 冷凍干燥制劑因其獨特的生產工藝條件，為許多藥物特別是對溫度敏感的大分子 藥物和水溶液中不穩(wěn)定的藥物提供了穩(wěn)定的制備方法，發(fā)展十分迅速。但冷凍干燥是一個 伴隨有熱質轉換發(fā)生的非常復雜的物理化學變化過程，在凍干過程中冷凍濃集引起的高鹽 濃度、PH值變化和干燥失水引起的表面作用都會對藥物結構穩(wěn)定性產生影響。除此以外， 對制劑穩(wěn)定性有重要影響的因素還有制劑水分含量、輔料結晶等。
[0004] 冷凍干燥工藝已經被廣泛地應用于藥物制劑的制備過程中。通常情況下，水是惟 一的溶劑，但有時候藥物在萃取和結晶過程中殘留的有機溶劑，也可能會被帶入到最后的 凍干溶液中，這樣會導致一些新的變化。因此，含少量有機溶劑的溶液的凍干工藝引起人們 的關注，并被深入研究。甘露醇是凍干制劑常用的賦形劑，國內臨床上使用的胸腺法新也是 以甘露醇為賦形劑，例如，每支日達仙(胸腺法新制劑）含50毫克甘露醇及適量磷酸鈉。因 胸腺法新結構的特殊性，其凍干固體保存在室溫時，藥物會部分水解。因此，我們急需一種 新的胸腺法新制劑配方，依照該配方制備出來的胸腺法新制劑具有較高的穩(wěn)定性，同時，還 需一種制備該胸腺法新制劑的具體方法，其效果不僅要縮短凍干周期，還要保持凍干制劑 的多孔性。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術中的不足，提供一種穩(wěn)定性更佳的胸 腺法新制劑，為解決該技術問題，本發(fā)明一方面提供了一種用于制備胸腺法新制劑的溶液， 所述溶液的pH值為4?5,并且每IOOOml所述溶液中含有1?3g胸腺法新，35?55g穩(wěn) 定劑，50?70ml共溶劑，余量是pH調節(jié)劑和注射用水。 在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，每IOOOml所述溶液中含有I. 7g胸腺法新，45g穩(wěn)定劑， 60ml共溶劑，余量是pH調節(jié)劑和注射用水。
[0006] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，其中所述穩(wěn)定劑為甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸中的一 種或幾種。
[0007] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，其中所述共溶劑為叔丁醇、正丁醇、和異丁醇中的一 種或幾種。
[0008] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，其中所述pH調節(jié)劑為檸檬酸、乳酸和馬來酸的水溶 液中的一種或幾種。
[0009] 本發(fā)明另一方面提供一種使用所述溶液制備胸腺法新制劑的方法，該方法包括以 下步驟： (1)將所述穩(wěn)定劑溶于850?900ml注射用水中，再加入所述共溶劑，緩慢攪拌至溶液 澄清； (2 )將所述胸腺法新加入步驟（1)所得溶液中，緩慢攪拌至所述胸腺法新完全溶解； (3) 用pH調節(jié)劑將步驟（2)所得溶液的pH值調節(jié)至4. 0?5. 0 ; (4) 用注射用水將步驟（3)所得溶液定容至IOOOml ; (5 )將上述所得溶液經微孔濾膜無菌過濾后，灌裝在西林瓶內，半加塞； (6)將半加塞后的產品置于凍干機中，按設定凍干曲線進行凍干，在-50°C?-30°C條 件下預凍1?2小時；保持冷凝器溫度在-50°C?-30°C條件下，抽真空，維持0. 2?1小 時；設定程序升溫，隔板溫度以2小時的時間由-50°C?_30°C升溫至_20°C?-10°C，隔板 溫度升溫至_20°C?-KTC保溫15?20小時；設定程序升溫，隔板溫度以6小時的時間 由-20°C?-KTC升溫至20°C?35°C，隔板溫度升溫至20°C?35°C保溫5?10小時，充入 氮氣，全壓塞，乳鋁蓋即得。
[0010] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，其中所述穩(wěn)定劑為甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸中的一 種或幾種。
[0011] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，其中所述共溶劑為叔丁醇、正丁醇和異丁醇中的一 種或幾種。
[0012] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，其中所述pH調節(jié)劑為檸檬酸、乳酸和馬來酸的水溶 液中的一種或幾種。
[0013] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明使用本發(fā)明的溶液制備的胸腺法新制劑的穩(wěn)定性更佳， 具體表現(xiàn)為：與市售進口對照品相比，本配方制劑在6個月加速試驗后，單個雜質與總雜質 基本不增加。同時，使用本發(fā)明的溶液制備胸腺法新制劑的方法可明顯縮短凍干周期，且所 得凍干產品仍保持多孔性。
【具體實施方式】
[0014] 為了更好地說明本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點，下面結合具體實施例對本發(fā)明 作進一步詳細說明。以下實施例是為了說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明，任何符合本發(fā)明的實 質的技術方案和工藝均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0015] 實施例1 IOOOml用于制備胸腺法新制劑的溶液，其該溶液中含有I. 7g胸腺法新(純肽)，45g甘 氨酸，60ml叔丁醇，余量是將該溶液pH值調節(jié)至4?5用量的檸檬酸飽和水溶液和注射用 水。
[0016] 使用該溶液制備胸腺法新制劑的方法，包括以下步驟： (1) 將45g甘氨酸溶于約900ml水中，再加入60ml叔丁醇，緩慢攪拌至溶液澄清； (2) 將I. 7g胸腺法新加入步驟（1)所得溶液中，緩慢攪拌至胸腺法新完全溶解； (3) 用檸檬酸飽和水溶液將步驟（2)所得溶液的pH值調節(jié)至4. 0?5. 0 ; (4) 用注射用水將步驟（3)所得溶液定容至IOOOml ; (5 )將上述所得溶液經0. 22 μ的微孔濾膜無菌過濾后，灌裝在2ml西林瓶內，灌裝量為 Iml/瓶，半加塞； (6)將半加塞后的產品置于凍干機中，按設定凍干曲線進行凍干，在-40°C條件下預凍 1. 5小時；保持冷凝器溫度在-40°C條件下，抽真空，維持0. 5小時；設定程序升溫，隔板溫 度以2小時的時間由-40°C升溫至-15°C，隔板溫度升溫至-15°C保溫18小時；設定程序升 溫，隔板溫度以6小時的時間由-15°C升溫至30°C，隔板溫度升溫至30°C保溫8小時，充入 氮氣，全壓塞，乳鋁蓋即得胸腺法新制劑。
[0017] 本實施例的方法比常規(guī)方法明顯縮短了凍干周期，其凍干周期可由38小時縮短 為28小時，且所得凍干產品仍保持多孔性，加水復溶時間更短。
[0018]