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作為a2a激動(dòng)劑的n-烷基2-(雙取代的)炔基腺苷-5’-糖醛酰胺的制作方法

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作為a2a激動(dòng)劑的n-烷基2-(雙取代的)炔基腺苷-5’-糖醛酰胺的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為A2A激動(dòng)劑的N-燒基2-(雙取代的)映基腺巧-5'-糖 酵醜胺 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明設(shè)及作為A,J泉巧受體(AR)的選擇性激動(dòng)劑的N-燒基2-(雙取代的)訣基腺 巧-5' -糖醒酷胺和藥物組合物。該些化合物和組合物可用作藥劑。 發(fā)明背景
[0001] 腺巧424受體(也稱(chēng)為400^24)是擁有^;:個(gè)跨膜a螺旋的6蛋白偶聯(lián)受體KPCR) 家族的成員。該受體由活化腺巧酸環(huán)化酶的G蛋白介導(dǎo),并且在基底節(jié)、脈管系統(tǒng)和血小板 中是豐富的并且是咖啡因的一種主要祀標(biāo)。A2A受體負(fù)責(zé)通過(guò)冠狀動(dòng)脈的血管舒張調(diào)節(jié)屯、 肌血流,冠狀動(dòng)脈的血管舒張?jiān)黾拥竭_(dá)屯、肌的血流,但是可能引起低血壓。A2A受體還表達(dá) 于腦中,在腦中它在谷氨酸和多己胺釋放的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。A2A受體在周?chē)c中樞神 經(jīng)系統(tǒng)兩者中與探索為消炎藥的激動(dòng)劑和如可用于神經(jīng)退行性障礙(例如帕金森?。┑睦?抗劑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。
[0002] 盡管如上所述的腺巧A,a受體激動(dòng)劑得到越來(lái)越多的發(fā)展,但是僅有一種受體激 動(dòng)劑瑞加德松(regadenoson)(-種腺巧類(lèi)似物)在美國(guó)被批準(zhǔn)用作冠狀血管擴(kuò)張藥。與該 些化合物的給予有關(guān)的典型問(wèn)題包括歸因于腺巧受體的廣泛分布的副作用、低腦滲透(腦 滲透對(duì)于祀向CNS疾病而言是重要的)、化合物的半衰期短和/或缺乏效果,在一些情況下 可能歸因于受體脫敏或在祀向組織中的受體密度太低。因此,繼續(xù)合成并測(cè)試另外的A,a受 體激動(dòng)劑W便研發(fā)新的且改進(jìn)的治療劑是重要的。 發(fā)明概述
[0003] 因此,在一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了作為A2A激動(dòng)劑的新穎的N-燒基2-(雙取代 的)訣基腺巧-5' -糖醒酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0004] 在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了新穎的藥物組合物,包括:一種藥學(xué)上可接受的載 體W及至少一種治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
[0005] 在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療牽設(shè)A2A受體并且該受體的激 動(dòng)作用提供治療益處的病理病癥或癥狀(例如,一種腺巧A,a受體相關(guān)狀態(tài),如青光眼或高 眼壓)的方法,該是通過(guò)向受試者給予有效量的本發(fā)明的腺巧A2A受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
[0006] 在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了在受試者中治療和/或預(yù)防腺巧A2A受體相關(guān)狀態(tài) 的方法,該是通過(guò)向該受試者給予有效量的本發(fā)明的腺巧A,a受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了用于在醫(yī)學(xué)療法中使用的腺巧A2A受體激動(dòng)劑。 [000引在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了本發(fā)明的腺巧A,a受體激動(dòng)劑用于生產(chǎn)一種藥物 的用途,該藥物用于在哺乳動(dòng)物中治療牽設(shè)A2A受體并且該受體的激動(dòng)作用提供治療益處 的病理病癥或癥狀(例如,一種腺巧A2A受體相關(guān)狀態(tài),如青光眼或高眼壓)。
[0009] 該些W及其他的目的(在下面的詳細(xì)說(shuō)明過(guò)程中將會(huì)變得顯而易見(jiàn))已經(jīng)通過(guò)諸 位發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)而實(shí)現(xiàn),該發(fā)現(xiàn)是本發(fā)明要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式有望成 為有效的Asa激動(dòng)劑。 發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明
[0010] 在此引用的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)引用W其全文結(jié)合在此。
[0011] 在一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了具有化學(xué)式I的新穎化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué) 上可接受的鹽:
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有化學(xué)式I的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽:
其中: R選自:Ci_8燒基和C3_8環(huán)燒基; R1獨(dú)立地選自:H、Ci_8烷基、和C3_8環(huán)烷基; q是1 ; r獨(dú)立地選自0、1、2、3、4以及5 ; R2選自:H、Ci_8烷基、C3_8環(huán)烷基-C。_8亞烷基-、Ci_8烷氧基-Ci_8亞烷基-、5-10元雜環(huán) 基-C^亞烷基-、5-10元雜芳基-C^亞烷基-、以及芳基-C^亞烷基-; 可替代地,q是〇,r是1,并且R2是-C(0)-R2A; R2A選自:C卜8烷基、C3_8環(huán)烷基-C。_8亞烷基-、C卜8烷氧基-C卜8亞烷基-、5-10元雜環(huán) 基_〇!_8亞燒基_、5_10兀雜芳基-C(!_8亞燒基-、以及芳基-C(!_8亞燒基-;環(huán)A是一個(gè)苯環(huán) 或一個(gè)經(jīng)由所示的碳原子附接并且具有1-3個(gè)選自0、N和S(0)p的環(huán)雜原子的5-6元雜芳 基; 環(huán)A任選地被1-3個(gè)R3基團(tuán)取代; R3獨(dú)立地選自:C卜8烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、C02Ra、C(O)NRaRb、0C(0)Ra、0C02Ra、0C(0)NRaRb、NRbC0Ra、NRbC02Ra、NRbC(0)NRaRb、S(0)pNRaRb、C3_1(l環(huán)烷 基-C^亞烷基-、5-10元雜環(huán)基-C_亞烷基-、芳氧基、芳基-C_亞烷基-、以及5-10元雜 芳基-C^亞烷基-; Ra獨(dú)立地選自:H、Ci_8烷基和C3_8環(huán)烷基-C^亞烷基-; Rb獨(dú)立地選自:H、Ci_8烷基和C3_8環(huán)烷基-C^亞烷基-; n獨(dú)立地選自:1、2、3、4、5、以及6;并且, P獨(dú)立地選自:〇、1和2。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中該化合物是具有化學(xué)式la或其立體異構(gòu)體或藥學(xué) 上可接受的鹽:
其中: R選自:Ci_4燒基和C3_6環(huán)燒基; R1選自:H和Ci_4烷基; R2選自:H、C烷基、C3_6環(huán)烷基-C。_2亞烷基-、以及C烷氧基-C亞烷基-; 環(huán)A選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、 嘧啶基、以及噠嗪基; 環(huán)A任選地被1-2個(gè)R3基團(tuán)取代; R3獨(dú)立地選自:C卜4烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、C02Ra、C(0)NRaRb、以及S(0)pNRaRb; Ra獨(dú)立地選自:H、C烷基和C3_8環(huán)烷基-C^亞烷基-; Rb獨(dú)立地選自:H、C烷基和C3_8環(huán)烷基-CQ_8亞烷基-;并且, P獨(dú)立地選自:〇、l和2。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物,或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽, 其中: R選自:甲基、乙基和環(huán)丙基; R1是H; R2選自:H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基-亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基-亞甲 基、環(huán)戊基、以及甲氧基-亞乙基; 環(huán)A選自:苯基、吡啶基和噻吩基; 環(huán)A任選地被1-2個(gè)R3基團(tuán)取代; R3獨(dú)立地選自:C卜4烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、0CF3、C0Ra、C02Ra、C(0)NRaRb、以及S(0)pNRaRb; Ra獨(dú)立地選自:H和C烷基; Rb獨(dú)立地選自:H和Ch烷基;并且, P獨(dú)立地選自:〇、l和2。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物,或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽, 其中: R選自:甲基、乙基和環(huán)丙基; R1是H; R2選自:甲基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基-亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、以及 甲氧基-亞乙基; 環(huán)A選自:苯基、吡啶基和噻吩基; 環(huán)A任選地被1-2個(gè)R3基團(tuán)取代; R3獨(dú)立地選自:C卜4烷基、F、Cl、-CN、ORa、CF3、以及OCF3; Ra獨(dú)立地選自:H和C烷基;并且, Rb獨(dú)立地選自:H和C烷基。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物,或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽, 其中: R選自:甲基、乙基和環(huán)丙基; R1是H; R2選自:甲基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基-亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、以及 甲氧基-亞乙基; 環(huán)A是任選地被1-2個(gè)R3基團(tuán)取代的苯基;并且, R3獨(dú)立地選自:CH3、F、Cl、-CN、CF3、以及 0CF3。
6. 如權(quán)利要求4所述的化合物,或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽, 其中: R選自:甲基、乙基和環(huán)丙基; R1是H; R2選自:甲基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基-亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、以及 甲氧基-亞乙基; 環(huán)A是任選地被1-2個(gè)R3基團(tuán)取代的3-吡啶基;并且, R
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