專利名稱：包含(7α,17α)－17－羥基－7－甲基－19－去甲－17－孕－5(10)－烯－20－炔－3－酮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的高純度組合物、制備用于藥物組合物中的該化合物的方法以及通過將可藥用載體與所述高純度組合物混合而制得的藥物組合物。
具有式1所示結(jié)構(gòu)的化合物(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(替勃龍(Tibolone))是已知的，例如US 3340279和US 4701450中記載了該化合物。 通過在這些專利中描述的方法制得的是具有雌激素、孕激素和雄激素混合特征的化合物。該化合物是用在具有性腺模擬、抑制排卵或免疫調(diào)節(jié)作用的藥物中。
EP 389035中描述了包含替勃龍和可藥用固體載體的組合物，將該專利公開引入本發(fā)明以作參考。市售片劑名為L(zhǎng)ivial。
已知的片劑一般可在室溫下非常穩(wěn)定地貯存2年。與相對(duì)干燥的氣氛(例如45％或低于45％的相對(duì)濕度)相比，足夠潮濕的氣氛(例如50-70％相對(duì)濕度)可使其具有更好的貯存穩(wěn)定性。
在藥物劑量單位的制備中所存在的問題是，在制備期間雜質(zhì)的相對(duì)量可能會(huì)增加。尤其是，在制備藥物劑量單位過程中，在大批量制備中早已存在的一種雜質(zhì)，即(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org OM38)的量趨于增加。還已知OrgOM38在組合物中的量在貯存期間會(huì)增加。
關(guān)于貯存期間形成的Org OM38的量的存放期結(jié)束的規(guī)格是5％。這些劑量單位的最小可接受存放期是1年。本發(fā)明的目的是改善貯存穩(wěn)定性，即延長(zhǎng)劑量單位的存放期。
對(duì)于已知?jiǎng)┝繂挝?，替勃龍?jiān)?00mg規(guī)格的片劑或膠囊中的常規(guī)含量為2.5mg，即2.5％。為了提供能更好地滿足個(gè)別婦女需要的治療，需要提供具有較低量的劑量單位。
然而，只是簡(jiǎn)單地通過包含較低量的替勃龍來改進(jìn)已知制劑會(huì)降低劑量單位的穩(wěn)定性。例如，如果2.5mg替勃龍劑量單位在室溫下的保存期為例如2-3年，則替勃龍含量降至例如0.3mg的相同劑量單位僅能在4℃貯存保存6-12個(gè)月。該較低的穩(wěn)定性在日常慣例中是不能接受的。本發(fā)明的另一目的是提供具有較低替勃龍含量(比常規(guī)劑型更易產(chǎn)生穩(wěn)定性問題)、并適于長(zhǎng)時(shí)間保存的劑型。
將Org OM38的量在經(jīng)過長(zhǎng)的貯存時(shí)間后仍然維持在所需水平以下的一種可能手段是限制起初在大批量制備中所存在的量。因此，就需要合成具有低Org OM38含量的高純度成批的替勃龍。本發(fā)明的目的是提供高純度成批的替勃龍。
在合成替勃龍的最后步驟期間，將(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羥基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮在吡啶與乙醇混合物中的溶液與草酸水溶液混合，將該混合物在大約30℃攪拌3小時(shí)。然后將該溶液倒入吡啶與水的混合物中，并過濾所得懸浮液。用水與吡啶的混合物洗滌所得晶體，然后將晶體在40℃真空干燥，獲得了(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(還參見Vliet等人(1986)，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 105，111-115)。
因?yàn)樵摶衔锏姆€(wěn)定性比相應(yīng)的(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮低，所以還經(jīng)由酸催化的異構(gòu)化形成了少量后一化合物。此外，該異構(gòu)化還在較高溫度和該晶體的長(zhǎng)期貯存期間發(fā)生。
現(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，如果用水洗滌替勃龍晶體，并在水存在下老化至少24小時(shí)，則可降低在具體批次的干燥和貯存期間形成Org OM38的速度。因此，將替勃龍?jiān)诔睗駰l件下放置至少24小時(shí)。優(yōu)選將替勃龍晶體在這些條件下放置至少3天。對(duì)于最長(zhǎng)時(shí)間沒有限制，但是3-6天是最適合的。老化溫度優(yōu)選為室溫。
因此，依據(jù)本發(fā)明操作，通過在干燥前延遲幾天，獲得了具有低Org OM38雜質(zhì)含量的高純度替勃龍。本發(fā)明方法能可靠地成批獲得具有低Org OM38含量的替勃龍。另一優(yōu)點(diǎn)是，這些批量的替勃龍具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。此外，這些批量的替勃龍?jiān)诩訜峄蜷L(zhǎng)期貯存期間不形成另外量的Org OM38。
可非常完美地將本發(fā)明晶體形成過程與替勃龍合成的最后步驟結(jié)合起來，其中將在吡啶與乙醇混合物中的(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羥基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮與草酸水溶液混合。該反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑和水存在下，在5-3、優(yōu)選3.5-4.5的pH范圍內(nèi)，于弱酸性條件下進(jìn)行。酸優(yōu)選是pKa值為1-5的弱有機(jī)酸，例如檸檬酸、丙二酸、草酸、二氯乙酸和乙酸，任選用堿例如吡啶緩沖。就有機(jī)溶劑而言，可使用例如乙醇、甲醇、丙酮、2-丙醇或四氫呋喃。然后將溶液倒入水中，可通過加入例如少量吡啶使水呈弱堿性。將懸浮液過濾后，用通過例如吡啶使之呈弱堿性的水混合物洗滌晶體。將晶體在潮濕條件下保持至少24小時(shí)，然后干燥。
引入依據(jù)本發(fā)明的晶體老化步驟，使得獲得了具有低Org OM38含量的大批量替勃龍。一般可獲得Org OM38含量低于0.5％的批量替勃龍。甚至經(jīng)常獲得Org OM38含量低于0.25％或甚至0.1％的批量。因此，Org OM38含量低于0.5％、優(yōu)選低于0.25％、更優(yōu)選低于0.10％的高純度替勃龍組合物形成了本發(fā)明一部分。Org OM38的含量是按照占包括一些次要雜質(zhì)在內(nèi)的批量物質(zhì)總量的百分比(w/w)計(jì)算的。替勃龍的含量通常在98％以上。
具有低的初始Org OM38含量的高純度替勃龍組合物特別適于用作制備藥物制劑的原料。這保證了制劑具有低的初始Org OM38含量，并因此改善了貯存性能。用高純度替勃龍制備的藥物制劑通?？傻玫絆rgOM38含量低于1％、甚至經(jīng)常低于0.7％的制劑，并且這些制劑在貯存期間Org OM38含量較不趨于增加。
如上所述，Org OM38在劑型中的量取決于活性物質(zhì)的濃度，隨著替勃龍?jiān)趧┝繂挝恢械牧肯陆?，雜質(zhì)的量會(huì)增加。因此，使用高純度替勃龍作為活性物質(zhì)，可制得具有降低量的替勃龍、并仍然具有可接受保存期的劑量單位。因此，本發(fā)明還涉及通過將可藥用固體載體與本發(fā)明高純度組合物混合而制得的藥物劑量單位。
已知的一般替勃龍制劑是具有包含在其中的2.5mg替勃龍、相對(duì)少量(例如約1％重量)可藥用輔料、和補(bǔ)足片劑重量的載體的100mg劑量單位。載體通常是由10％重量的淀粉例如土豆淀粉、和90％重量的乳糖組成的。
由于含有較低含量活性物質(zhì)的劑量單位具有比目前市售的含有2.5mg活性組分的片劑具有更好的穩(wěn)定性，所以本發(fā)明使得能提供包含低于2.50mg、優(yōu)選1.25mg或更低、更優(yōu)選0.625mg或更低替勃龍的穩(wěn)定劑量單位。經(jīng)過1.5年、優(yōu)選2年的貨架壽命，這些劑量單位仍然包含低于5％的OM38(相對(duì)于替勃龍的量)。
另一方面，本發(fā)明提供了包含低于2.50mg、優(yōu)選1.25mg或更低、更優(yōu)選0.625mg或更低的替勃龍、并且在6個(gè)月保存期內(nèi)包含低于3％、更優(yōu)選2％OM38的劑量單位。
本文所用術(shù)語保存期(shelf life)是指在2-25℃溫度條件下貯存特定時(shí)間。劑量單位可包裝在例如擠壓包裝(PTP，泡罩包裝)中，并優(yōu)選在黑暗條件下(例如封閉在紙盒中)貯存?；蛘撸鼈円嗫少A存在瓶，如高密度聚乙烯瓶中。
本發(fā)明藥物劑量單位一般為片劑或膠囊劑型的形式，但是也包括其它固體或干燥藥物制劑。
制備這些劑量單位的方法是眾所周知的。例如在標(biāo)準(zhǔn)英文教科書Gennaro等人的《Remington藥物學(xué)》(Remington′sPharmaceutical Science)，(18th版.，Mack PublishingCompany，1990，參見尤其是第8部分藥物制劑及其制備)中描述了制備片劑、膠囊和丸劑的方法及其各自有關(guān)的組分。
片劑和膠囊是用干法制?；驖穹ㄖ屏＜夹g(shù)由顆粒制得的，例如在《工業(yè)制藥的理論與實(shí)踐》(The Theroy and Practice ofIndustrial Pharmacy)(第3版)L.Lachman，H.A.Lieberman和J.L.Kanig(1986)1-99和293-345頁中公開的方法。
造粒的目的是改善粉末混合物的流動(dòng)性和可壓縮性。濕法造粒是通過用粘合劑將粉末(稀釋劑和崩解劑的混合物)粘合在一起來形成顆粒。濕法造粒技術(shù)采用含有粘合劑的通常加到粉末混合物中的溶液、懸浮液或漿液；然而，可將粘合劑以干燥形式加到粉末混合物中，而液體本身可直接加入。在混合機(jī)/捏合機(jī)或流化床系統(tǒng)中進(jìn)行濕法造粒。
通常將5.5％-7％的水加到基質(zhì)顆粒中。水的加入量?jī)?yōu)選為至少6％。
造粒后，用流化床干燥器、盤式干燥器、真空干燥器或其它合適干燥器將顆粒干燥至所需水分含量。
為了使活性組分(替勃龍)良好地分散在整個(gè)混合物中，將活性組分與一部分用振動(dòng)篩、高速篩或其它合適的過篩裝置過篩的顆粒預(yù)混合。然后將所得混合物與剩余部分顆粒和潤(rùn)滑劑混合。將該混合物壓制成片，或者填充到膠囊中。
下述實(shí)施例是舉例說明本發(fā)明，而決不應(yīng)當(dāng)理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
將該替勃龍預(yù)混合物與剩余基質(zhì)顆粒在螺條混合機(jī)中混合。加入硬脂酸鎂并混合。把最終的顆粒壓制成圓形片劑。
測(cè)定片劑中活性組分(替勃龍)的穩(wěn)定性。表1在25℃、60％相對(duì)濕度下貯存后，在含有不同量替勃龍的片劑中，分解產(chǎn)物(Org OM38)占每片中替勃龍說明標(biāo)量的百分比。
實(shí)施例5如實(shí)施例4所述制備含有1.25mg替勃龍的片劑。將片劑在25℃、60％相對(duì)濕度下貯存，測(cè)定分解產(chǎn)物(Org OM38)。表2分解產(chǎn)物(Org OM38)占每片中替勃龍說明標(biāo)量的百分比。評(píng)定3批生產(chǎn)片劑(1.25mg替勃龍/65mg)的穩(wěn)定性(在25℃、60％相對(duì)濕度下貯存)。
由此可推斷，每個(gè)65mg片含有1.25mg替勃龍的片劑的保存期是臨界。
權(quán)利要求
1.包含(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的高純度組合物，其特征在于，所述組合物包含(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量低于0.5％。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量為0.25％或更低。
3.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量為0.1％或更低。
4.制備權(quán)利要求1-3的高純度組合物的方法，其特征在于將(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮晶體在水存在下老化至少24小時(shí)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述老化持續(xù)3-6天。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其特征在于，在包括下述步驟的替勃龍合成的最后步驟中形成所述晶體a.將(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羥基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮在有機(jī)溶劑中與弱酸水溶液反應(yīng)；b.將該溶液傾入呈弱堿性的水中；c.用呈弱堿性的水洗滌所述晶體。
7.通過將可藥用固體載體與權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物混合而制得的藥物劑量單位。
8.通過將可藥用固體載體與通過權(quán)利要求4-6的方法可制得的組合物混合而獲得的藥物劑量單位。
9.含有可藥用固體載體和低于2.50mg量的(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮并且具有(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮含量低于5％的保存期規(guī)格的藥物劑量單位。
10.權(quán)利要求9的劑量單位，其特征在于(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的含量為1.25mg或更低。
11.權(quán)利要求9的劑量單位，其特征在于(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的含量為0.625mg或更低。
12.權(quán)利要求9-11的劑量單位，其中所述保存期為1.5年，更優(yōu)選為2年。
13.權(quán)利要求9-11的劑量單位，其中在6個(gè)月保存期的條件下，(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量為3％或更低，更優(yōu)選為2％或更低。
14.權(quán)利要求13的劑量單位，其中所述保存期為1年，優(yōu)選1.5年，更優(yōu)選2年。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(7α,17α)－17－羥基－7－甲基－19－去甲－17－孕－5(10)－烯－20－炔－3－酮的高純度組合物的方法。本發(fā)明方法提供了(7α,17α)－17－羥基－7－甲基－19－去甲－17－孕－4－烯－20－炔－3－酮的含量低于0.5%的組合物。所述組合物可用作制備穩(wěn)定的藥物劑量單位的原料。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1322210SQ99811734
公開日2001年11月14日 申請(qǐng)日期1999年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月16日
發(fā)明者P·H·G·M·克什霍提斯, G·A·J·M·T·薩斯 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司