專利名稱：β－內(nèi)酰胺抗生素的穩(wěn)定化制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素的穩(wěn)定化制劑。
本發(fā)明為了解決上述問題，提供了一種即使在含油制劑中對熱也穩(wěn)定的母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素的穩(wěn)定化制劑。
本發(fā)明通過將母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素與磷酸鹽和油混練進行。該混練可以使用混合機(擂かぃ機)等進行，這樣得到的混練物一般是糊狀的，該糊狀物可以直接使用，但優(yōu)選按照常規(guī)方法制成各種劑型后使用。
作為本發(fā)明中使用的母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素，其酯部分例如是下式表示的基團 (式中，R1表示氫或甲基、乙基等C1～C6的低級烷基，n表示0～3的整數(shù)，R2表示C1～C10的烷?；?乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；菴1～C6的低級烷?；?)，或下式表示的羧甲基 (式中R3表示氫或甲基、乙基等低級烷基，R4表示甲基、乙基等C1～C6的直鏈狀或支鏈狀低級烷基)，或下式表示的基團 或 本發(fā)明中使用的母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素例如青霉素的羧酸酯、頭孢菌素的羧酸酯，具體例如托比西林(tobicillin)、酞氨西林(talampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、匹美西林(pivmecillinam)、巴美西林(bacmecillinam)、侖氨西林(lenampicillin)、舒他西林(sultamicillin)等青霉素類抗生素，頭孢替安己酯(cefotiam hexetil)、頭孢他米新戊酰氧甲酯(cefetamet pivoxil)、頭孢泊肟丙酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢特侖新戊酰氧甲酯(cefteram pivoxil)、頭孢呋肟酯(cefuroxime axetil)等頭孢菌素類抗生素。
油例如來源于天然物的魚油、植物油等。另外，也可以是硅油等合成油。具體地說，植物油例如大豆油、亞麻子油、芝麻油、玉米油、菜籽油、橄欖油、蓖麻油、花生油、椰子油等，魚油例如沙丁魚油、鮭油、鯖魚油、秋刀魚油、肝油(角鯊、鱈、鰹、太平洋斯氏柔魚、師魚)等，此外也可以使用鯨油(鳁鯨、座頭鯨、長須鯨、ゴンドウ鯨)。其中優(yōu)選具有日本藥典記載的成分組成的大豆油。
另外，磷酸鹽例如磷酸鋁、磷酸鋇(一、二和三)、磷酸鈣(一、二和三)等磷酸的堿土金屬鹽、磷酸鈉(一、二和三)等磷酸的堿金屬鹽，其中磷酸鈣，特別是磷酸三鈣可以得到較好的結(jié)果。
本發(fā)明的穩(wěn)定化制劑可以如上所述是糊狀物，但優(yōu)選以散劑、細顆粒劑、顆粒劑、片劑、糖衣片、膠囊、溶液劑、乳劑等慣用的藥物制劑形態(tài)使用。必要時，可以配合稀釋劑(賦形劑)或崩解劑(例如蔗糖、乳糖、淀粉、葡萄糖、麩、糊精、結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、合成硅酸鋁等)、粘合劑(增粘劑)(例如纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙二醇等)、著色劑、甜味劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)等。
另外，制備本發(fā)明的穩(wěn)定化制劑時，建議把母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素與磷酸鹽混合后，將得到的混合物與油和表面活性劑混練(這樣得到糊狀制劑)，再向其中進一步加入上述乳糖等稀釋劑(賦形劑)制成散劑。
這里，表面活性劑例如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯·聚氧丙烯烷基醚等。
本發(fā)明穩(wěn)定化制劑中母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素、油和磷酸鹽的配比以母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素5～50％(重量％，以下相同)、油1.5～60％以及磷酸鹽1.5％以上較合適。
其次結(jié)合試驗例說明本發(fā)明的效果。
試驗例在50℃下保存下述制劑，比較穩(wěn)定性(表中數(shù)值為托比西林相對于最初(Initial)的殘留率％)。

*1從實施例4的配方中除去磷酸三鈣的配方

*2從實施例5的配方中除去磷酸三鈣的配方

*3從實施例6的配方中除去表面活性劑的配方*4在實施例6的配方中表面活性劑用諾爾波爾(Nonypole)100(三洋化成工業(yè)株式會社制聚氧乙烯壬基苯基醚，以下相同)代替聚氧乙烯硬化蓖麻油的配方*5、*6在實施例6的配方中表面活性劑用Tween 20或Tween 80(花王株式會社制吐溫20或吐溫80)代替聚氧乙烯硬化蓖麻油的配方由上述結(jié)果可知本發(fā)明的添加有磷酸鹽的含油制劑與未添加磷酸鹽的含油制劑相比熱穩(wěn)定性優(yōu)良。
本發(fā)明得到的穩(wěn)定化制劑可以通過直接添加到活餌中，或溶解于水后與干丸(dry pellet)等魚類用飼料混合，有效作為水產(chǎn)用藥使用。
以下列出本發(fā)明的實施例。
權利要求
1.母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素的穩(wěn)定劑，其特征在于含有油和磷酸鹽。
2.穩(wěn)定化制劑，其特征在于含有母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素、油和磷酸鹽。
3.如權利要求1所述的穩(wěn)定劑，其特征在于母核上直接連有酯化羧基的β-內(nèi)酰胺抗生素是在母核上直接連有酯化羧基的青霉素類抗生素。
4.如權利要求2所述的穩(wěn)定化制劑，其特征在于母核上直接連有酯化羧基的青霉素類抗生素是在母核上直接連有酯化羧基的青霉素類抗生素。
5.如權利要求3所述的穩(wěn)定劑，其特征在于母核上直接連有酯化羧基的青霉素類抗生素是托比西林。
6.如權利要求4所述的穩(wěn)定化制劑，其特征在于母核上直接連有酯化羧基的青霉素類抗生素是托比西林。
7.如權利要求1、3或5所述的穩(wěn)定劑，油為大豆油。
8.如權利要求2、4或6所述的穩(wěn)定化制劑，油為大豆油。
9.如權利要求1、3或5所述的穩(wěn)定劑，磷酸鹽為磷酸的堿土金屬鹽。
10.如權利要求2、4或6所述的穩(wěn)定化制劑，磷酸鹽為磷酸的堿土金屬鹽。
11.穩(wěn)定化制劑，含有托比西林、大豆油和磷酸三鈣。
12.穩(wěn)定化的粉末制劑，其特征在于含有托比西林、大豆油、磷酸三鈣、聚氧乙烯硬化蓖麻油和乳糖。
全文摘要
含有母核上直接連有酯化羧基的β－內(nèi)酰胺抗生素、油和磷酸鹽的穩(wěn)定化制劑。
文檔編號A61K31/43GK1322140SQ99811746
公開日2001年11月14日 申請日期1999年6月16日 優(yōu)先權日1998年8月4日
發(fā)明者柴谷初男, 中村俱康 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社