專利名稱：卡維地洛－蓋侖制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由易于聚結(jié)的難溶性活性物質(zhì)制備速溶藥物制劑的方法，其溶解速度為30分鐘后至少溶解70％，和通過所述方法制得的藥物制劑。
對于治療作用來說，當(dāng)藥物自身在胃腸區(qū)域不能發(fā)揮其活性時，藥物劑型在胃腸道中的釋放并且隨后進行吸收是必需條件。這些活性物質(zhì)所帶來的有關(guān)問題是，由于其溶解度很小或溶解速度很低而使得在胃腸道水介質(zhì)中達到地濃度非常低，或者由于從其它輔料系統(tǒng)中的釋放被阻礙，結(jié)果導(dǎo)致活性物質(zhì)的溶解是決定吸收速度的步驟。由于吸收速度很低，這些活性物質(zhì)不能達到合適的生物利用度。這種成問題的藥物通常是指溶解度低于5g/l水、或從固體劑型中溶解的速度為30分鐘后低于50％的藥物。所述溶解度和釋放速度是通過標(biāo)準(zhǔn)方法測定的，例如依據(jù)USP ⅩⅫ槳式法(paddle method)測定的。
由于活性物質(zhì)的性質(zhì)導(dǎo)致在增加溶解度方面的限度相當(dāng)窄(例如形成鹽，用不影響活性或在血液中又裂解掉的溶解性改善基團衍生化，制備可溶性溶劑化物或其它復(fù)合物，或轉(zhuǎn)化成高能并因此更好溶解的晶體形式)，在過去人們把主要注意力集中在提高溶解速度上。因為根據(jù)已知的Fick定律，活性物質(zhì)的溶解速度與其面積、顆粒表面與溶液間的活性物質(zhì)濃度梯度、以及附著在顆粒上的擴散膜的厚度成正比，所以當(dāng)擴散系數(shù)是由活性物質(zhì)和溶液介質(zhì)決定時，有3種提高溶解速度的選擇。
擴散層的厚度實際上取決于活性物質(zhì)顆粒在胃腸道內(nèi)的運動，并因此其可能的影響相對較小。提高濃度梯度限度較窄，這是因為只有通過加入崩解劑和表面活性劑才能獲得活性物質(zhì)顆粒在可利用胃腸區(qū)域的最快分布。出于這個原因，人們產(chǎn)生了最大可能的活性物質(zhì)面積。例如，通過細粉碎或迅速沉淀將活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化成微晶或無定形狀態(tài)，或者通過把活性物質(zhì)溶解在輔料熔化物中或溶于易溶的輔料中、然后固化或?qū)⑷軇┱舭l(fā)，來使活性物質(zhì)在輔料中以分子形式分散、無定形或微晶分布。
然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過粉碎或沉淀獲得的微晶或無定形的活性物質(zhì)顆粒易于重結(jié)晶，這是由于在加工過程中、尤其是在壓力下或加入溶劑時它們具有非常高的表面能量所致，并且還由于貯存時間相當(dāng)長所致，因此使得表面積變小，溶解速度非控制地下降。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細小顆粒趨于結(jié)合在一起形成較大的固體聚結(jié)物，當(dāng)這種聚結(jié)物置于溶劑中時，其難以分開，并因此具有類似于比表面積較小的相應(yīng)較大顆粒的性質(zhì)。因此，人們用過量可溶性輔料與這種活性物質(zhì)一起粉碎，以通過賦形劑顆粒將活性物質(zhì)顆粒從物理上分開。然而，即使采用過量很多的賦形劑，也不能通過這些步驟完全阻止活性物質(zhì)顆粒的重結(jié)晶或聚結(jié)，因此這種制劑的溶解速度不是最佳的，尤其不是非時間依賴性的。
獲得細分散活性物質(zhì)的第二種可能方法是將活性物質(zhì)分布在親水性可溶性輔料的基質(zhì)中。在這方面，據(jù)證明水溶性聚合物是特別合適的，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及其它水溶性聚合物。根據(jù)活性物質(zhì)的特性，可通過將活性物質(zhì)溶解在輔料熔化物中并通過將熔化物噴霧固化或?qū)⒐袒娜刍锓鬯閬慝@得這種細顆粒，可將所得顆粒加工成膠囊或片劑，如果需要的話與其它輔料混合后再進行加工。如果活性物質(zhì)不能適當(dāng)溶解，或者如果活性物質(zhì)被輔料熔化溫度破壞，可將這兩種組分溶于適當(dāng)溶劑中，將溶劑除去后再以基本上均勻混合物的形式從溶劑中回收這兩種組分。這種方法的缺點特別是，活性物質(zhì)難以溶解在水中，實際上只能使用有機溶劑，這樣加工過程會伴有已知的工作場所安全性和環(huán)境污染方面的問題。
此外，由于溶解度條件，并不是所有活性物質(zhì)都能采用這種方法加工，并且所得到的在輔料基質(zhì)中無定形或分子形式分布的活性物質(zhì)趨于重結(jié)晶，并趨于改變活性物質(zhì)的溶解速度。
本發(fā)明的目的是，開發(fā)出由溶解速度通常為30分鐘后溶解不到50％并易于聚結(jié)或重結(jié)晶的難溶性活性物質(zhì)制備速溶藥物制劑的高效率且不污染環(huán)境的方法。本發(fā)明的另一目的是制備難溶性活性物質(zhì)，例如卡維地洛(carvedilo1)的速溶藥物制劑。
本發(fā)明的問題可通過下述方法令人驚奇地輕易解決用難溶性活性物質(zhì)與一種或多種水溶性輔料制備水懸浮液，然后除去水來將該水懸浮液加工成固體制劑。
更具體地說，本發(fā)明涉及由難溶性活性物質(zhì)制備溶解速度為30分鐘后至少溶解70％的速溶藥物制劑的方法，其中用所述活性物質(zhì)與一種或多種水溶性輔料制備水懸浮液，然后通過常規(guī)方法把水除去來將所得水懸浮液加工成固體藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明，將難溶性活性物質(zhì)，例如卡維地洛，與一種或多種適當(dāng)輔料的水溶液混合，然后將水除去。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用粒徑低于500μm、優(yōu)選粒徑低于250μm、特別優(yōu)選粒徑低于100μm的活性物質(zhì)是特別有利的。為此，可通過已知方法將用于本發(fā)明的活性物質(zhì)機械粉碎。
在一個優(yōu)選的實施方案中，使用卡維地洛或4-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚作為活性物質(zhì)。
依據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“輔料”是指不與活性物質(zhì)發(fā)生不利反應(yīng)的易溶于水的任何可藥用物質(zhì)。因此可使用所有常規(guī)粘合劑、填充劑、崩解劑和/表面活性劑(濕潤劑、表面活性劑)。單糖和二糖，例如蔗糖、葡萄糖和乳糖；低聚糖和多糖，例如淀粉；糖醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇；易溶于水的纖維素衍生物，例如甲基羥丙基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇是優(yōu)選的。此外，還可以使用其它已知藥物輔料。
易溶于水的輔料是優(yōu)選的，這是因為取決于這類輔料的溶解度，必需再次除去相應(yīng)量的水。為了防止除水過程中的費用太高，輔料的量應(yīng)保持盡可能地低。
因此，在懸浮液中，根據(jù)制劑的類型和大小以及必需物質(zhì)和賦形劑的量，活性物質(zhì)/輔料的干物質(zhì)比例為1∶0.01-1∶500、優(yōu)選為1∶0.1-1∶50、特別優(yōu)選為1∶0.1-1∶10。
如果需要的話，可將表面活性劑加到難溶性活性物質(zhì)的水懸浮液中，活性物質(zhì)與表面活性劑的比例為至多1∶1，優(yōu)選至多1∶0.3，在特別優(yōu)選的實施方案中至多1∶0.05。
所用表面活性劑既可以是離子型表面活性劑，也可以是非離子型表面活性劑，例如苯扎氯銨、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如PluronicF68)、烷基硫酸鹽，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉和硬脂酸酯，例如聚乙二醇-400-硬脂酸酯(Myri)。
依據(jù)本發(fā)明一個實施方案，將表面活性劑溶于水，把難溶性活性物質(zhì)與一種或多種輔料混合在該溶液中。
此外，還可將水不溶性賦形劑混合在活性物質(zhì)和輔料的水懸浮液中，或者將該水懸浮液施加到這種水不溶性賦形劑上。水溶性賦形劑與活性物質(zhì)的比例可以為至多50∶1。在優(yōu)選的實施方案中，將難溶性活性物質(zhì)和水不溶性賦形劑以及如果需要的話與其它水溶性輔料一起攪拌到輔料水溶液中。
水不溶性賦形劑優(yōu)選為高度分散的二氧化硅或氧化鋁。按固體活性物質(zhì)的量計，高度分散的二氧化硅或氧化鋁的比例為至多20％。
制備完優(yōu)選的水懸浮液以后，通過已知方法將該優(yōu)選的水懸浮液轉(zhuǎn)化成固體藥物制劑。例如，優(yōu)選的方案可以是噴霧干燥，根據(jù)干燥器大小和霧化類型，可獲得粉末或顆粒。可將這些粉末或顆粒(可能是在先制粒后的粉末)進一步加工成固體藥物劑型，例如片劑、糖錠劑、膠囊劑、小丸劑或小球劑。如果需要的話，還可以摻入其它常規(guī)輔料，例如填充劑如親水性碳水化合物，例如糖，例如優(yōu)選葡萄糖、乳糖和蔗糖，例如糖醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇；例如淀粉和淀粉衍生物；粘合劑，例如明膠、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和L-HPC；崩解劑，例如羧甲基纖維素、淀粉1500和羧甲基淀粉鈉，離子型和非離子型表面活性劑，潤滑劑例如滑石或聚乙二醇；潤滑劑和脫模劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酸、1-十六醇；流動調(diào)節(jié)劑例如高度分散的二氧化硅、和滑石。
在其它實施方案中，可使用水懸浮液直接進行濕法制粒(wetgranulation)，例如在流化床或高速混合器中濕法制粒，可能的話與所述常規(guī)輔料一起制粒，將所得顆粒干燥并通過已知方式進一步加工。通過將水蒸發(fā)，活性物質(zhì)顆粒起初被覆蓋上一層溶解在懸浮液中的輔料。此外，可將這些包衣顆粒與最初的輔料混合以形成較大單位。對于最初的輔料體積，如果懸浮液體積很大，用多個步驟進行濕法制粒是有利的，即在制粒期間插入中間干燥步驟。
在本發(fā)明另一實施方案中，將含有活性物質(zhì)的懸浮液施加到小丸或小球上或用于制備丸劑。
在本發(fā)明方法另一實施方案中，固體藥物制劑是通過噴霧干燥由懸浮在可熔化輔料中的活性物質(zhì)制得的，作為該方案的一種變化，該懸浮液還可含有高度分散的賦形劑，例如二氧化硅。
本發(fā)明方法的優(yōu)點是無需使用有機溶劑或高溫。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在依據(jù)本發(fā)明制得和使用的水懸浮液中的活性物質(zhì)是以穩(wěn)定的最初結(jié)晶形式存在的，結(jié)晶形式在加工過程中不會改變，因此在通過本發(fā)明方法制得的難溶性活性物質(zhì)的固體藥物制劑中，基本上不會發(fā)生晶體改變。這意味著在給藥劑型的貯存期間，不會發(fā)生任何顯著的轉(zhuǎn)化或不可控制地重結(jié)晶成其它晶體變化。干燥后，溶解在懸浮液中的輔料變成部分或完全無定形物的混合物質(zhì)。這種混合物質(zhì)的結(jié)構(gòu)甚至貯存多年也基本上保持不變，并且這已經(jīng)通過例如X-射線衍射測試得到證實。
本發(fā)明的主題還包括難溶性活性物質(zhì)、優(yōu)選卡維地洛的速溶藥物制劑，所述制劑的溶解速度為30分鐘后至少溶解70％，活性物質(zhì)優(yōu)選嵌在部分或完全無定形物的混合物質(zhì)中，或者包封在部分或完全無定形物的混合物質(zhì)中。
依據(jù)本發(fā)明制得的固體藥物制劑具有令人驚奇的高溶解速度，其溶解速度為30分鐘后至少溶解70％、優(yōu)選至少80％。尤其是，采用本發(fā)明方法，能制得具有上述溶解速度的卡維地洛或4-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸鹽的固體藥物制劑。
作為比較，這些活性物質(zhì)的純物質(zhì)或與親水性輔料一起的粉末在一些情況下的溶解速度為30分鐘后溶解的遠遠不到50％。由于這些活性物質(zhì)非常易于聚結(jié)，通過粉碎來增加表面積并不能顯著改善溶解速度，甚至加入疏水性輔料也是如此。因此，采用常規(guī)方法和常規(guī)藥物輔料制得的粒劑、片劑和膠囊劑也得不到令人滿意的活性物質(zhì)溶解速度。即使用微粉化活性物質(zhì)制得的片劑，其溶解速度也是30分鐘后溶解不到50％(參見實施例1和2)。
依據(jù)本發(fā)明制得的制劑還可用作修正釋放制劑的基底。例如，對于難溶性活性物質(zhì)的常規(guī)緩釋劑型，該活性物質(zhì)的釋放不僅由緩釋輔料決定，還由該難溶性活性物質(zhì)的溶解特性決定，當(dāng)使用本發(fā)明制劑時，可獲得僅由緩釋輔料決定的控制釋放。
下文中的實施例將更詳細地解釋本發(fā)明。實施例1(比較實施例)
活性物質(zhì)4-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚(乙酸鹽形式)(A)和卡維地洛(B)、或者與親水性輔料一起的粉碎形式-粉末形式的體外溶解速度。實施例2(比較實施例)微粉化活性物質(zhì)片劑的溶解速度
將噴射粉碎的卡維地洛/乳糖與其它親水性輔料和崩解劑，例如乳糖、交聯(lián)聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)、和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)混合，用聚乙二醇硬脂酸酯溶液(Myrj 52)制粒，干燥并過篩。將顆粒與常規(guī)藥物輔料例如交聯(lián)聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)、高度分散的二氧化硅以及硬脂酸鎂混合，并壓制成片。分鐘后卡維地洛的體外溶解速度％
在本實施例和下述實施例中的體外溶解速度是依據(jù)USP ⅩⅫ、漿式法在的pH為4.5的緩沖水溶液中測定的。實施例3噴霧干燥的卡維地洛懸浮液
將75mg Myrj 52溶于700g純化水，然后用高速攪拌器將300g卡維地洛、300g蔗糖和羥丙基甲基纖維素混合到該溶液中。將該水懸浮液噴霧干燥。體外溶解速度實施例4卡維地洛片劑
將69g依據(jù)實施例3制得的噴霧干燥產(chǎn)物與親水性輔料(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇等)、崩解劑(例如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)、玉米淀粉)、高度分散的賦形劑(高度分散的二氧化硅、氧化鋁等)和粘合劑聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)混合，并與用水制粒。將所得濕顆粒干燥，過篩，然后與脫模劑(如果需要的話，加入助流劑和/或崩解劑)一起壓片，以形成含有30mg活性物質(zhì)并且終重量為180mg的片劑。片劑中的體外溶解速度實施例5卡維地洛膠囊
將依據(jù)實施例3制得的噴霧干燥產(chǎn)物與親水性輔料，如果需要的話還和助流劑、崩解劑和脫模劑一起混合，用常規(guī)膠囊填充機把該混合物裝入膠囊。從膠囊填充劑中的體外溶解速度實施例6卡維地洛顆粒懸浮劑
將75mg Myrj 52溶于700g純化水，然后用高速攪拌器將300g卡維地洛和300g蔗糖混合到該溶液中。實施例7卡維地洛片劑
將依據(jù)實施例6制得的含水顆粒懸浮液吸附到親水性輔料、崩解劑、高度分散的賦形劑和粘合劑的混合物上，干燥并過篩。
使用脫模劑，如果需要的話還使用助流劑和崩解劑，制得了含有30mg卡維地洛并且終重量為180mg的片劑。體外溶解速度
本發(fā)明活性物質(zhì)懸浮液、或由其制得的噴霧產(chǎn)物或顆?？珊蠱yrj 52或Myrj 53形式的表面活性劑(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)。在該懸浮液中，活性物質(zhì)與表面活性劑的比例可以為至多1∶1、優(yōu)選至多1∶0.3。
如果需要的話，可將輔料羥丙基甲基纖維素(Pharmacaot 603)加到該噴霧干燥懸浮液中以改善噴霧和產(chǎn)品的性能。實施例84-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸鹽噴霧干燥懸浮液
將活性物質(zhì)4-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸鹽與高度分散的賦形劑(例如高度分散的二氧化硅)和崩解劑(例如交聯(lián)聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，Primojel)攪拌到聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)水溶液中并均化。
將該水懸浮液噴霧干燥。體外溶解速度實施例94-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸鹽顆粒懸浮液
將活性物質(zhì)與高度分散的賦形劑(例如高度分散的二氧化硅)和崩解劑(例如交聯(lián)聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，Primojel)攪拌到聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)水溶液中并均化。
將該含水顆粒懸浮液吸附到親水性輔料、崩解劑和高度分散的賦形劑的混合物上，干燥并過篩。
將該顆粒懸浮液施加到輔料混合物上是在常規(guī)磨機、制粒機中中進行的，或者是在流化床中通過噴霧進行的。4-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸鹽從顆粒劑中的體外溶解速度實施例104-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸鹽片劑和膠囊
依據(jù)實施例8制得的噴霧干燥懸浮液和依據(jù)實施例9通過把含水顆粒懸浮液吸附到特殊輔料上而制得的顆粒都可依據(jù)已知方法加工成片劑、膜包衣片劑、糖錠劑、丸劑、硬明膠膠囊劑和軟明膠膠囊劑。4-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸鹽從片劑中的體外溶解速度
權(quán)利要求
1．由難溶性活性物質(zhì)制備溶解速度為30分鐘后至少溶解70％的速溶藥物制劑的方法，其中用所述活性物質(zhì)與一種或多種水溶性輔料制備水懸浮液，然后通過已知方法把水除去來將所得水懸浮液加工成固體藥物制劑。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所用活性物質(zhì)是卡維地洛或4-[2-羥基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中所述活性物質(zhì)的粒徑低于500μm，優(yōu)選粒徑低于250μm，特別優(yōu)選粒徑低于100μm。
4．權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中使用的所述水溶性輔料是常規(guī)的粘合劑、填充劑、崩解劑和/或表面活性劑。
5．權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中在懸浮液中，活性物質(zhì)與輔料的干物質(zhì)比例為1∶0.01-1∶500，優(yōu)選為1∶0.1-1∶50。
6．權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中將表面活性劑加到所述水懸浮液中，活性物質(zhì)與表面活性劑的比例為至多1∶1，優(yōu)選至多1∶0.3。
7．權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中將表面活性劑溶于水中，然后將活性物質(zhì)與一種或多種輔料一起混合。
8．權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中將水不溶性賦形劑混合在所述水懸浮液中，或者把所述懸浮液施加在賦形劑上。
9．權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中將活性物質(zhì)與水不溶性賦形劑一起攪拌到輔料水溶液中，如果需要的話還可與其它水溶性輔料一起攪拌。
10．權(quán)利要求8或9的方法，其中所述水不溶性賦形劑是高度分散的二氧化硅或氧化鋁。
11．權(quán)利要求1-10任一項的方法，其中所述固體藥物制劑是由水懸浮液通過噴霧干燥制得的。
12．權(quán)利要求1-10任一項的方法，其中所述固體藥物制劑是由水懸浮液通過濕法制粒，優(yōu)選在流化床或高速混合器中通過濕法制粒制得的。
13．權(quán)利要求1-10任一項的方法，其中所述固體藥物制劑是通過噴霧固化由懸浮在可熔化輔料中的活性物質(zhì)制得的。
14．通過權(quán)利要求1-13任一項的方法制得的溶解速度為30分鐘后至少溶解70％的難溶性活性物質(zhì)的速溶藥物制劑。
15．通過權(quán)利要求1-13任一項的方法制得的溶解速度為30分鐘后至少溶解70％的難溶性活性物質(zhì)的速溶藥物制劑，其中活性物質(zhì)嵌在部分或完全無定形物的混合物質(zhì)中，或者包封在部分或完全無定形物的混合物質(zhì)中。
16．權(quán)利要求14或15的藥物制劑，其中含有卡維地洛作為活性物質(zhì)。
17．權(quán)利要求1-13任一項的方法在制備溶解速度為30分鐘后至少溶解70％的難溶性活性物質(zhì)的速溶藥物制劑中的應(yīng)用。
18．如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及由難溶性活性物質(zhì)制備速溶藥物制劑的方法,其中用所述活性物質(zhì)與一種或多種水溶性輔料制備水懸浮液,然后通過常規(guī)方法把水除去來將所得水懸浮液加工成固體藥物制劑。本發(fā)明還涉及依據(jù)本發(fā)明方法制得的溶解速度為30分鐘后至少溶解70%的活性物質(zhì)的速溶藥物制劑。
文檔編號A61K31/403GK1295472SQ9980468
公開日2001年5月16日 申請日期1999年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者R-D·加貝爾, W·普雷斯, A·沃爾 申請人:羅切診斷學(xué)有限公司