專利名稱：口服活性劑懸浮液的制作方法
1．引言本發(fā)明是關(guān)于NSAID(非類固醇抗炎藥物)型藥物活性物質(zhì)，特別是抗風(fēng)濕制劑，美洛西肯(Meloxicam)的口服懸浮液，及關(guān)于其制備方法。
2．問(wèn)題的提出藥物的口服可用多種藥物劑形。除了固體單一劑形如片劑、硬及軟的明膠膠囊外，還有液體劑形如溶液及糖漿，其中要給予的劑量可由給予的容積調(diào)整。
溶液及糖漿的優(yōu)點(diǎn)是其可安全而容易地服用，即使對(duì)使用固體單一劑形有困難的病人(如兒童及老年病人)也易于服用。對(duì)獸醫(yī)來(lái)說(shuō)液體制劑的優(yōu)點(diǎn)是易于計(jì)量分配。
然而應(yīng)該注意，即使以相同方法給藥以相同劑量，相同藥物物質(zhì)的作用卻可不一樣。這種不同意謂特定制劑內(nèi)的藥物在臨床上顯示的治療效果不能以相同藥物的不同制劑達(dá)到，而且在治療過(guò)程內(nèi)不能改變制劑。治療上不相等的制劑即是所謂“非生物等價(jià)的”(non-bioequivalent”)。供口服的醫(yī)藥制劑，液體制劑(特別是溶液)的藥物較片劑及膠囊一般吸收較快，因此這等藥物并不總是生物等價(jià)的(Bauer K.H.；Fromming K.H.；Fuhrer C.,藥物工藝，第五頁(yè)版，1997,Gustav Fischer出版社，Stuttgart，頁(yè)213)。
美洛西肯(Meloxicam)是一種屬于NSAID類的抗風(fēng)濕劑，NSAID類是環(huán)加氧酶抑制劑，而美洛西肯顯示對(duì)同工酶COX-2有選擇性抑制作用，因而對(duì)胃腸道有較少副作用。為安全起見(jiàn)，給藥美洛西肯及其他活性物質(zhì)，例如其它NSAID類，要求一種液體口服制劑代替固體的形式(膠囊，片劑)，特別是用于小兒科及獸醫(yī)。
本發(fā)明的復(fù)雜目的主要是制造美洛西肯的口服的液體制劑。在第一次用于急性病例時(shí)，該制劑應(yīng)有快速效果。然而該物質(zhì)優(yōu)選用于長(zhǎng)期治療。在長(zhǎng)期治療中，液體口服制劑應(yīng)與其他穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)的口服制劑(片，膠囊)有生物等效性，以便于治療時(shí)按需要可使用液體或固體口服制劑。同時(shí)，液體制劑應(yīng)有美好口味以便兒童接受，這樣可使其按指定的服用并確保治療。另外，液體制劑不應(yīng)含乙醇，因?yàn)橐掖加锌赡軙?huì)有不良影響，即使所用的量是生理上可接受的無(wú)毒性濃度，也不能完全排除，尤其是對(duì)兒童而言。還有，在使用乙醇時(shí)，有可能會(huì)被乙醇依賴性病人濫用，或者使過(guò)去對(duì)乙醇有依賴性的病人又復(fù)發(fā)其對(duì)乙醇的依賴。另外，也應(yīng)考慮到該制劑對(duì)糖尿病患者的適宜性。為確保美洛西肯液體口服制劑的正確劑量，該制劑應(yīng)在從原包裝內(nèi)取出后，在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)仍為均質(zhì)性。
此外，該制劑也應(yīng)適合用于動(dòng)物。獸醫(yī)用藥物制劑也應(yīng)有好的氣味及口味以便適用于多種能以抗風(fēng)濕藥治療的動(dòng)物，特別是，以其良好的接受性確保能完成療程及保證治療。
3．本發(fā)明的說(shuō)明一種明顯的制備藥物活性物質(zhì)的液體口服制劑的方法是將該物質(zhì)溶于生理上惰性的溶劑(特別是藥物用水)中。然而多種情形下這方法并不適宜。為確保液體口服制劑，例如美洛西肯的良好口味，不可能使用美洛西肯的溶液，因?yàn)槿芙鉅顟B(tài)的該物質(zhì)本身具有不好的口味。這種不好的口味出現(xiàn)于所有用于口服的溶液所使用的溶劑，即使添加矯味劑如香料、及甜味劑也不能掩蓋。
但在將美洛西肯懸浮在液體口服制劑所用的生理上呈惰性的分散液介質(zhì)內(nèi)時(shí)，且美洛西肯在該分散液介質(zhì)內(nèi)的溶解度很小時(shí)，則美洛西肯就沒(méi)有什么味道。這就提供了解決該問(wèn)題的適當(dāng)方法。此方法也可用于其他NSAID類的活性物質(zhì)。因?yàn)槿芙獾拿缆逦骺系臐舛瘸^(guò)500微克/毫升就有明顯的不良味道，所以該活性物質(zhì)在分散液介質(zhì)內(nèi)的溶解度必須低于該極限。
在使用活性物質(zhì)的懸浮液時(shí)有一個(gè)問(wèn)題是，在從原始包裝(例如玻璃瓶，100毫升)取出后的一段相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)必須維持懸浮液的均質(zhì)性，以確保準(zhǔn)確的給藥劑量。但分散于液體介質(zhì)內(nèi)的固體的沉淀不能防止，只能或長(zhǎng)或短地延長(zhǎng)。一種慣用的延長(zhǎng)沉淀的方法是，例如，加入適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)，如有機(jī)水凝膠生成劑，例如纖維素醚，或二氧化硅，作為增稠劑，以增加分散液介質(zhì)的粘度。但是，提高分散劑粘度有一嚴(yán)重缺點(diǎn)，即更難以再分散所形成的沉淀物質(zhì)，甚至難到，當(dāng)懸浮液太粘時(shí)，完全不可能重新生成懸浮液。而且，必須避免在儲(chǔ)存期間因重力影響所導(dǎo)致的個(gè)別微?；ハ嘟佑|而結(jié)塊。從文獻(xiàn)上知道有防止結(jié)塊的方法，例如，以吸附依賴電位的離子而控制這種系統(tǒng)的絮凝作用(Sucker H.,Fuchs P.,Speiser P.，藥物工藝學(xué)(Pharmazeutische Technologie)第5版1991,Gerog Thieme出版社，Stuttgart,423頁(yè))。這種通過(guò)控制絮凝作用而在工業(yè)上制造穩(wěn)定的懸浮液的方法有其限制性，因?yàn)閼腋」腆w的變化性，難以再使這種懸浮液系統(tǒng)具有適宜性質(zhì)，而且懸浮液的穩(wěn)定性也相當(dāng)受所用佐劑的影響。
令人驚奇的是，NSAID類藥物活性物質(zhì)的懸浮液可通過(guò)在有少量親水性聚合物存在下加入少量的高分散的二氧化硅而穩(wěn)定化。由于分散液介質(zhì)中高分散的二氧化硅和親水聚合物的濃度較低，所以粘度也低；因分散液介質(zhì)中的凝膠狀增稠所引起的妨礙懸浮液重生的討厭的粘度增加，如果在分散液介質(zhì)內(nèi)同時(shí)加入少量的溶于分散介質(zhì)的親水聚合物并在懸浮液內(nèi)通過(guò)剪切力加入少量的二氧化硅，就不會(huì)發(fā)生這種情況。適宜的高剪切力可用適宜的高剪切均質(zhì)化混合器而產(chǎn)生，例如用A.Berents Gmb H&Co.KG,Henleinstr.19,D-28816 Stuhr，所生產(chǎn)的“Becomix”混合器，它包括以轉(zhuǎn)子-固定子原理(rotor-stator principle)工作的快速轉(zhuǎn)動(dòng)均質(zhì)器。例如使用Becomix RW15/RW60/RW1000的混合器，即可以有約25至27米/秒的環(huán)向轉(zhuǎn)子速度以產(chǎn)生足夠高的剪切力并以約10-15分鐘將高分散的二氧化硅引入分散劑內(nèi)。這產(chǎn)生特定的硅質(zhì)(Siloid)結(jié)構(gòu)，它由穿過(guò)空腔的水化的高分散的二氧化硅的海綿狀三度空間結(jié)構(gòu)所構(gòu)成，活性物質(zhì)就吸附在該結(jié)構(gòu)上。
例如，適宜的高分散的二氧化硅的比表面積為至少50米2/克，優(yōu)選是100至400米2/克，而比表面積是約200米2/克的更好(例如Aerosil200)。
本發(fā)明是關(guān)于具有可懸浮微粒大小范圍內(nèi)的NSAID類藥物活性物質(zhì)在生理上惰性的分散液介質(zhì)內(nèi)的懸浮液，活性物質(zhì)在該介質(zhì)內(nèi)的溶解度很低，致使口服時(shí)感覺(jué)不出懸浮液有味道，該懸浮液的特征是含有少量的高分散的二氧化硅通過(guò)形成三度空間的硅質(zhì)(siloid)結(jié)構(gòu)以穩(wěn)定化，這種三度空間硅質(zhì)結(jié)構(gòu)是通過(guò)由在高剪切力下將二氧化硅加到分散介質(zhì)內(nèi)而生成，而該懸浮液還含少量的溶于分散介質(zhì)內(nèi)的親水聚合物。
上述三度空間硅質(zhì)構(gòu)造是由交聯(lián)的、膨脹的及粘附的SiO2束所構(gòu)成，各束間有裝有分散液介質(zhì)的相當(dāng)大的腔?；钚晕镔|(zhì)，例如美洛西肯的懸浮的固體微粒幾乎都吸附于SiO2束上。這樣，懸浮的微粒即很快并充分地濕潤(rùn)，可完全防止藥物物質(zhì)的微粒發(fā)生凝集。這樣，即生成極均質(zhì)化的并可以準(zhǔn)確劑量給藥活性物質(zhì)的懸浮液。上述硅質(zhì)結(jié)構(gòu)不會(huì)導(dǎo)致分散液介質(zhì)的膠樣稠化，而是產(chǎn)生低粘度的可傾倒的懸浮液。

圖1至3說(shuō)明所述的硅樣構(gòu)造。
同時(shí)，這三度空間的硅質(zhì)結(jié)構(gòu)起沉淀穩(wěn)定劑的作用。所述的結(jié)構(gòu)體積很大，因而產(chǎn)生沉淀時(shí)也只做少許壓縮，并且很慢。所以即使儲(chǔ)存幾個(gè)月，硅質(zhì)結(jié)構(gòu)的體積也只減少約20％。此種由沉淀而引起體積減少不會(huì)導(dǎo)致不需要的結(jié)塊(caking)；這種沉淀通過(guò)極輕的機(jī)械力就可很容易并很快地再分散(例如輕搖包裝在標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)上可購(gòu)得的玻璃瓶?jī)?nèi)的美洛西肯口服懸浮液)。這種緩慢沉淀確保用戶有足夠的時(shí)間由原始包裝中取用本發(fā)明藥物活性物質(zhì)的口服懸浮液的均勻單一劑量，確保了劑量的準(zhǔn)確。
例如，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)懸浮液含有0.1-5重量％的高分散的二氧化硅(例如Aerosil200)，優(yōu)選是含0.5-2重量％，更佳是含0.5-1.5重量％。
適宜的可溶性親水性聚合物是藥用級(jí)的纖維素醚，如羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。優(yōu)選是羥基乙基纖維素。例如，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)懸浮液，含有0.05-2重量％的水溶性纖維素醚，優(yōu)選是含0.05-0.5重量％，更好是含0.05-0.1重量％。
最好是，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)懸浮液含有0.5-1.5重量％的高分散的二氧化硅及0.05-0.1重量％的羥乙基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)液體口服懸浮液的性質(zhì)受懸浮液的活性物質(zhì)的微粒大小的影響很大。為要使服用制劑后快速達(dá)到所需活性，微粒必須是小的才確?；钚晕镔|(zhì)在胃腸道內(nèi)盡快地溶解。所以，適用于本發(fā)明的懸浮液的活性物質(zhì)的微粒大小的范圍是，至少90％的微粒小于50微米，優(yōu)選是至少50％的微粒小于10微米，最好是至少90％微粒小于10微米(其大小是用，例如，激光衍射法測(cè)定)。藥用的細(xì)分散級(jí)可通過(guò)將粗級(jí)的藥物磨細(xì)而達(dá)成。磨細(xì)過(guò)程所用適宜的磨例如是，商業(yè)上的噴射磨。
上述的本發(fā)明懸浮液內(nèi)活性物質(zhì)的小微粒大小也有懸浮液粒緩慢沉淀的優(yōu)點(diǎn)，此種緩慢沉淀有利于上述活性物質(zhì)液體口服制劑的均質(zhì)性，從而確保取出劑量時(shí)的高準(zhǔn)確度。
活性物質(zhì)在生理上可接受的分散液介質(zhì)中的溶解度應(yīng)小于500微克/毫升。優(yōu)選是，此溶解度不大于50微克/毫升，最好是該溶解度不大于5微克/毫升，但特別好的是不大于0.5微克/毫升。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員很易于發(fā)現(xiàn)，對(duì)任何NSAID型活性物質(zhì)的生理上可接受的分散液介質(zhì)而言，活性物質(zhì)在該介質(zhì)中有上述的溶解特點(diǎn)。對(duì)美洛西肯而言，生理上可接受的分散液介質(zhì)優(yōu)選是由pH為2-4的水性緩沖液構(gòu)成。
根據(jù)本發(fā)明的口服懸浮液可含一種或多種NSAID藥物作為藥物上的活性物質(zhì)。作為NSAID類可列舉傳統(tǒng)的活性物質(zhì)乙酰基水楊酸以及下列活性物質(zhì)。
(1)丙酸衍生物，(2)醋酸衍生物，(3)滅酸(fenamic acid)衍生物，(4)聯(lián)苯基羧酸衍生物，(5)酸烯醇碳酰胺，(6)有甲基磺酰基或氨基磺?；亩蓟s環(huán)及(7)酸磺酰胺。
下列活性物質(zhì)是丙酸衍生物的實(shí)例，但該實(shí)例并不意為限定活性物質(zhì)的范圍異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，氟聯(lián)苯丙酸(flurbiprofen)，苯氧苯丙酸，聯(lián)苯丁酮酸，苯酮苯丙酸，茚酮苯丙酸，吡丙芬，氯咔唑丙酸，噁丙嗪(oxaprozin)，雙吡苯丙酸，米洛苯丙酸(miroprofen)，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，苯噻丙酸及氟聯(lián)苯丙酸(fluprofen)或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
醋酸衍生物的實(shí)例包括下列活性物質(zhì)，但該實(shí)例并不構(gòu)成對(duì)這類活性物質(zhì)的限制消炎痛，蘇靈大，甲苯酰吡咯乙酸，苯酰吡酸鈉，nabumetone，雙氯高滅酸，二氯苯氧苯乙酸，烯氯苯乙酸，溴苯乙酸(bromfenac)，異丁苯乙酸，乙氯苯乙酸(aceclofenac)，醋炎痛，雙苯噻酸，氯環(huán)茚酸，乙哚乙酸(etodolac)，及oxpinac或其藥物上可接受的鹽。
下列活性物質(zhì)是滅酸衍生物的實(shí)例，但這實(shí)例并不構(gòu)成對(duì)此類活性物質(zhì)限制甲滅酸，甲氯滅酸，氟滅酸，氮氟滅酸及鄰甲氯滅酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
聯(lián)苯基羧酸衍生物的實(shí)例包括如下的活性物質(zhì)，但該實(shí)例并不構(gòu)成對(duì)此類活性物質(zhì)的限制二氟苯水楊酸及氟苯乙酰水楊酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
下面為酸烯醇碳酰胺(oxicams)的實(shí)例，但該實(shí)例并不構(gòu)成對(duì)此類活性物質(zhì)的限制；吡洛西肯(piroxicam)，坦諾西肯(tenoxicam)，洛諾西肯(lomoxicam)，及美洛西肯(meloxicam)，或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
Nimesulide是酸磺酰胺之一例，但此例并不構(gòu)成對(duì)此類活性物質(zhì)的限制。
有關(guān)上述NSAID類的化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥理活性，副作用及正常劑量的資料描述于，例如，醫(yī)生查詢參考，(Physician′s Desk Reference),35th版，1981；The Merck Index,12th版，Merck and Company,Rahway,New Jersey(1996)；藥物學(xué)編輯手冊(cè)(Cutting′s Handbook of Pharmacology,)6th版，Ed.T.Z.Czacky,M.D.,Appleton-Century-Crofts,New York,1979,49章538-550。
下述NSAID的劑量單位可以是，例如100-500毫克二氟苯水楊酸，25-100毫克的苯酰吡酸鈉，50-400毫克異丁苯丙酸，120-500毫克甲氧萘丙酸，20-100毫克氟聯(lián)苯丙酸，50-100毫克苯氧苯丙酸，10-20毫克吡氧噻嗪，5-20毫克美洛西肯125-250毫克甲滅酸，100-400毫克聯(lián)苯丁酮酸，及25-50毫克苯酮苯丙酸。
特別優(yōu)選的本發(fā)明口服的懸浮液是含酸烯醇碳酰胺，特別是美洛西肯，作為活性劑的懸浮液。
美洛西肯是具有烯醇酸結(jié)構(gòu)型的NSAID，有明顯的pH依賴性溶解度。它于緩沖水溶液體系內(nèi)的最小溶解度出現(xiàn)于pH2-4。于這pH范圍內(nèi)的溶解度小于0.5微克/毫升(Luger P.,Daneck K.,Engel W.,Trummlitz G.,Wagner K.，一種新的NSAID美洛西肯的結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)，歐洲藥物科學(xué)期刊，4(1996),175-187)。
所以，本發(fā)明美洛西肯液體口服懸浮液的適宜的分散液介質(zhì)是生理上可接受的、pH為2-4的水性緩沖液體系，其混合物，或其與其他生理上可接受的而且也適于改進(jìn)美洛西肯懸浮液性質(zhì)的液體的混合物，特別是在*為減少藥物懸浮微粒的沉淀速度而調(diào)整分散液介質(zhì)的粘度時(shí)，*確保液體口服制劑有良好口味時(shí)，*增進(jìn)懸浮的藥物微粒的濕潤(rùn)性質(zhì)時(shí)。
以本發(fā)明意義而言，其他生理上可接受的液體優(yōu)選的是甘油及視需要時(shí)的糖醇的水溶液，如山梨糖醇，甘露糖醇和木糖醇，及其混合物。于本發(fā)明懸浮液中這類物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)是*增加分散液介質(zhì)的粘度，從而減少懸浮的藥物微粒的沉淀速度，并使其在將液體制劑轉(zhuǎn)移至計(jì)量器(例如標(biāo)準(zhǔn)的量匙或特定的計(jì)量體系如計(jì)量注射器)時(shí)或在將液體制劑以滴計(jì)量(例如標(biāo)準(zhǔn)滴入插管)時(shí)易于處理。
*其本身稍有甘味，能使液體口服制劑有較好味道。
*適于糖尿病人及可以抗風(fēng)濕藥物治療的動(dòng)物，*改進(jìn)懸浮的藥物微粒的濕潤(rùn)性質(zhì)。
適宜的pH值在2-4內(nèi)的生理上可接受的水性緩沖液體系包括，例如，二水合磷酸二氫鈉/單水合檸檬酸緩沖液，甘氨酸/HCl(S.P.Sorensen，生物化學(xué)(Biochem.Z.),21,131(1909)；生物化學(xué)，22,352(1909))，檸檬酸鈉/HCl(S.P.Sorensen，生物化學(xué)，21,131(1909)；生物化學(xué)(Biochem.Z.),22,352(1909))，鄰苯二甲酸氫鉀/HCl(Clark and Lubs，細(xì)菌期刊(J.Bact.),2,1(1917))，檸檬酸/磷酸鹽(T.C.Mcllvaine，生物化學(xué)期刊(J.Biol.Chem.),49,183(1921))，檸檬酸鹽-磷酸鹽-硼酸鹽/HCl(Teorell and Stenhagen，生物化學(xué)，(Biochem.Z.,299,416(1938))及Britton-Roinson緩沖液(Britton andWelford，化學(xué)學(xué)會(huì)期刊，(J.Chem.Soc.),1,1848(1937))。
優(yōu)選的是，本發(fā)明美洛西肯液體口服懸浮液的分散液介質(zhì)是以pH為2-4的水性緩沖液體系并混合有一種或多種生理上可接受的液體，甘油及糖醇甘露糖醇，山梨糖醇及木糖醇的水性溶液。
例如，本發(fā)明美洛西肯液體口服懸浮液的分散液介質(zhì)由約30-50％的水性緩沖液體系，pH2-4，優(yōu)選是二水合磷酸二氫鈉/單水合檸檬酸水性緩沖液，約10-20％的甘油，約10-20％的木糖醇及約20-30％的山梨糖醇或甘露糖醇溶液(70％山梨糖醇或甘露糖醇水溶液)的混合物所組成。分散液介質(zhì)中可只含甘油及上述糖醇也可含其彼此的混合物。
準(zhǔn)備好的懸浮液可含不同量的活性物質(zhì)美洛西肯，例如0.050至3.000克/118克，優(yōu)選是0.050至2.000克/118克，但最好是0.050至1.5克/118克，這是基于已可使用的制劑的量。
為進(jìn)一步改良味道，本發(fā)明液體口服懸浮液內(nèi)可加入一種或多種矯味劑和/或一種或多種甜味劑。
適宜的矯味劑包括，例如，液體及粉狀的水溶性的天然的及與天然的相同的矯味劑。特別優(yōu)選的是液體矯味劑，尤其是山莓，草莓及蜂蜜。
適宜的甜味劑包括，例如，糖精鈉，糖精，環(huán)己氨磺酸鹽，雙氧噁噻嗪鉀及taumatin。
此外，本發(fā)明液體口服懸浮液內(nèi)也可加入在該pH范圍內(nèi)的有效賦形劑和/或防腐劑，即在以美洛西肯為活性物質(zhì)時(shí)優(yōu)選是苯甲酸鈉。
由于三度空間硅質(zhì)結(jié)構(gòu)及懸浮的固體微粒的粘附性，不需加入任何表面活性劑以改進(jìn)其濕潤(rùn)性質(zhì)。表面活性劑在懸浮液內(nèi)可能有負(fù)效果，因?yàn)樵谀承┣闆r下固體在分散液介質(zhì)內(nèi)的溶解度會(huì)增加，導(dǎo)致微粒大小有不必要的增長(zhǎng)。此外，表面活性劑，特別是離子表面活性劑，往往對(duì)粘膜有過(guò)敏性和/或刺激性。
本發(fā)明還關(guān)于制造NSAID類藥物活性物質(zhì)的口服的穩(wěn)定的懸浮液的液體制劑的方法，其特征在于(ⅰ)將固體活性物質(zhì)磨細(xì)而制成的微粒，要使其中至少90％的微粒小于50微米，優(yōu)選是至少50％的微粒小于10微米，但最好是約90％的微粒小于10微米，(ⅱ)將磨細(xì)的活性物質(zhì)懸浮于生理上可接受的惰性分散液介質(zhì)內(nèi)，活性物質(zhì)在其中的溶解度很低，(ⅲ)將少量的高分散的二氧化硅以高剪切力下加入于分散液介質(zhì)內(nèi)，(ⅳ)將少量溶于分散液介質(zhì)中的親水性聚合物加入于分散液介質(zhì)內(nèi)，及(ⅴ)視需要將一種或多種矯味劑，一種或多種甜味劑，慣用的賦形劑或一種或多種防腐劑，以彼此獨(dú)立的方式，加入于分散液介質(zhì)內(nèi)，矯味劑優(yōu)選是在制造的最后階段時(shí)加入，因?yàn)樗衅婆菽再|(zhì)。
本發(fā)明制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案的特征在于(ⅰ)制成的微粒，要使其中至少90％的微粒小于10微米，(ⅱ)將磨細(xì)的活性物質(zhì)懸浮于生理上可接受的pH2-4范圍內(nèi)的水性緩沖液內(nèi)，例如二水合磷酸二氫鈉/單水合檸檬酸緩沖液，甘氨酸/HCl，鄰苯二甲酸氫鉀/HCl，檸檬酸/磷酸鹽，檸檬酸鹽-磷酸鹽-硼酸鹽/HCl，或Britton-Robinson緩沖液，或上述的混合物，或其與其他生理上可接受的液體如甘油或視需要時(shí)的糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇及木醇的非溶液的混合物，
(ⅲ)藉助于混合器使用高剪切力，其特征是，例如用周邊轉(zhuǎn)子速度為15-35米/秒，優(yōu)選是20-30米/秒的條件，將基于準(zhǔn)備好的懸浮液重量的0.1-5.0重量％的高分散的二氧化硅加入分散液介質(zhì)內(nèi)，(ⅳ)作為親水聚合物將水溶性的藥用級(jí)纖維素醚加入于分散液介質(zhì)內(nèi)，其量為準(zhǔn)備好的懸浮液重量的0.05-2重量％，和(ⅴ)視需要將一種或多種矯味劑，一種或多種甜味劑，慣用的賦形劑或一種或多種防腐劑，以彼此獨(dú)立的方式，加入于分散液介質(zhì)內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明制法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案的特征在于(ⅰ)制成的微粒要使其大小至少90％的微粒小于10微米，(ⅱ)將磨細(xì)的活性物質(zhì)懸浮于分散液介質(zhì)內(nèi)，一種pH在2-4范圍內(nèi)的30-50％水性緩沖液體系，優(yōu)選是二水合磷酸二氫鈉/單水合檸檬酸緩沖液，10-20％甘油，10-20％木糖醇及20-30％山梨糖醇或甘露糖醇溶液(70％的山梨糖醇或甘露糖醇水溶液)，而甘油及上述糖醇可個(gè)別地或混合地加入于分散液介質(zhì)內(nèi)。
(ⅲ)藉助于混合器使用高剪切力，其特征是，例如用周邊轉(zhuǎn)子速度為20-30米/秒，優(yōu)選是25-27米/秒的條件下，將基于準(zhǔn)備好的懸浮液重量的0.5-2.0重量％的高分散的二氧化硅加入分散液介質(zhì)內(nèi)，(ⅳ)將藥用級(jí)水溶性纖維素醚，優(yōu)選是羥乙基纖維素作為親水聚合物加入于分散液介質(zhì)內(nèi)，其量為準(zhǔn)備好的懸浮液重量的0.05-0.5重量％，及(ⅴ)視需要將一種或多種矯味劑，一種或多種甜味劑，慣用的賦形劑或一種或多種防腐劑，以彼此獨(dú)立的方式，加入于分散液介質(zhì)內(nèi)。
于所有上述方法的具體實(shí)施方案中，步驟(ⅱ)至(ⅴ)優(yōu)選是在真空下進(jìn)行，因?yàn)榭諝獾倪M(jìn)入會(huì)影響要生產(chǎn)的懸浮液的密度，導(dǎo)致漂浮效應(yīng)或于硅質(zhì)結(jié)構(gòu)上吸附空氣，因而產(chǎn)生不均質(zhì)性。
本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案的特征在于該活性物質(zhì)為酸烯醇碳酰胺，特別是美洛西肯。
本發(fā)明的第三目的是使用NSAID型活性物質(zhì)，優(yōu)選是酸烯醇碳酰胺，特別是美洛西肯，制備活性物質(zhì)的液體制劑，該制劑為穩(wěn)定的懸浮液形式，其懸浮液內(nèi)微粒大小范圍為至少90％的微粒小于50微米，懸浮液介質(zhì)為生理上為惰性的分散液介質(zhì)，活性物質(zhì)在其中的溶解度很低，以致使這懸浮液無(wú)明顯的味道，可供口服，其特征在于，該懸浮液含少量高分散的二氧化硅，通過(guò)形成三度空間的硅質(zhì)結(jié)構(gòu)使懸浮液穩(wěn)定化，此三度空間的硅質(zhì)結(jié)構(gòu)是由于在高剪切力下將二氧化硅加入于分散液介質(zhì)內(nèi)而生成，并且該懸浮液還含有溶于該分散液介質(zhì)中的親水性聚合物。
5．實(shí)施例下述配方是用以制備100毫升本發(fā)明美洛西肯液體口服懸浮液。該制劑可通過(guò)由適當(dāng)大小的玻璃瓶?jī)?nèi)多次取出7.5毫克的美洛西肯劑量倒入標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)量匙內(nèi)5毫升體積中。對(duì)本發(fā)明有效并生成硅質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)的各成分以定量給予，而所有其他制劑內(nèi)可能有的成分的量按上述提供。
為保護(hù)其免于在使用期間被微生物污染(多劑量容器)，該制劑必須用防腐劑適當(dāng)保持(在這里是用苯甲酸鈉)，該防腐劑要適合于分散液介質(zhì)的pH。
其他成分是70％山梨糖醇溶液(非晶體)，85％甘油，木糖醇，二水合磷酸二氫鈉，單水合檸檬酸，糖精鈉結(jié)晶，苯甲酸鈉及山莓矯味D9599(制劑A)或蜂蜜矯味203108(制劑B)。此混合物用純化水加至終容積100毫升，相當(dāng)于118.00克。
5.1制劑的物理/化學(xué)性質(zhì)制劑A制劑BpH 3.5-4.5 3.5-4.5密度1.16-1.20克/毫升(20℃)1.16-1.20克/毫升(20℃)粘度40-150毫泊60-200毫泊5.2制劑的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)發(fā)展美洛西肯液體口服制劑的主要目的在于第一次使用時(shí)快速發(fā)生活性。其先決條件是要使藥物盡快流入中心血液腔隙(central bloodcompartment)。
上述實(shí)施例制劑可以達(dá)到該目的。以本發(fā)明懸浮液與含有相同劑量的膠囊直接對(duì)比，給予單一劑量美洛西肯后，前者的最高血漿濃度為tmax=2小時(shí)(1.5-5小時(shí)；懸浮液)，而后者的最高血漿濃度為tmax=5小時(shí)(2′-6小時(shí)；膠囊)。
穩(wěn)定狀態(tài)，通過(guò)本發(fā)明懸浮液及固體口服制劑所需治療當(dāng)量(therapeuticequivalents)可測(cè)出生物等價(jià)。這可由直接比較本發(fā)明懸浮液及含相同劑量的膠囊表示。于穩(wěn)定狀態(tài)，最高血漿含量為tmax(ss)=5.0小時(shí)(5-9小時(shí)；懸浮液)及tmax(ss)=5.0小時(shí)(3-7小時(shí)；膠囊)。該研究結(jié)果的圖形示于圖4。
6．制備方法本發(fā)明懸浮液可以多步驟混合及均質(zhì)化加工制備。使用強(qiáng)剪切力均質(zhì)化混合器對(duì)生產(chǎn)有硅質(zhì)結(jié)構(gòu)的均質(zhì)懸浮液是極重要的，此種均質(zhì)化混合器能使要懸浮的活性物質(zhì)的固體微粒與高分散的二氧化硅在短時(shí)間內(nèi)分布在分散液介質(zhì)內(nèi)?，F(xiàn)已證明由“Becomix”系列(Messrs.A.Berents GmbH&Co.KG,Henleinstr.19,D-28816 Stuhr制造)選用的大小不同的處理混合器適用于此目的，可以由2.5至1,000公斤的不同批量制造本發(fā)明的懸浮液。此種混合器配合快速轉(zhuǎn)動(dòng)的以轉(zhuǎn)子-定子原理工作的均質(zhì)化器，確保適度地混合并生成上述三度空間硅質(zhì)結(jié)構(gòu)。產(chǎn)生足夠高的剪切力，例如，于20至30米/秒，優(yōu)選是約25至27米/秒，的周邊轉(zhuǎn)子速度產(chǎn)生。使用Becomix RW60/RW 1000混合器時(shí)，26米/秒的周邊轉(zhuǎn)子速度約10-15分鐘即可將高分散的二氧化硅引入分散劑。步驟1(預(yù)混)于適宜的容器(例如VA容器)內(nèi)將活性物質(zhì)及高分散的二氧化硅均勻預(yù)混。為使藥物物質(zhì)有較佳的濕潤(rùn)性質(zhì)及在懸浮液中沒(méi)有團(tuán)塊，此種預(yù)混是必需的。步驟2(聚合物溶液)將大部分水置于適宜的批量容器(例如Becomix混合器)內(nèi)，在攪拌及真空均質(zhì)化下加入HEC，然后將混合物于真空攪拌10分鐘。在HEC于室溫(RT)下膨脹約30分鐘，然后于真空加熱至約80℃，并維持該溫度約1小時(shí)，冷卻至室溫。步驟3(苯甲酸鈉溶液)將少量水置于適宜的批量容器(例如VA容器)內(nèi)，在攪拌下將苯甲酸鈉溶入其內(nèi)。步驟4(最終混合)將苯甲酸鈉溶液(見(jiàn)前)及組合物的其他成分，除了矯味劑外，都加入于聚合物溶液(真空下吸入)內(nèi)。然后將該混合物均質(zhì)化。然后在真空下加入活性物質(zhì)及二氧化硅混合物，同時(shí)攪拌及均質(zhì)化，再將此混合物真空均質(zhì)化10分鐘。上述高剪力的特點(diǎn)是，例如，將在1000公斤批量?jī)?nèi)的活性物質(zhì)和二氧化硅混合物吸入到Becomix RW1000型混合器的以轉(zhuǎn)子速約3500轉(zhuǎn)/分鐘(相當(dāng)于約26米/秒周邊速度)速度的循環(huán)中，然后均質(zhì)化10分鐘。最后，真空下加入矯味劑，同時(shí)攪拌及均質(zhì)化。該法是利用矯味劑的破泡沫性質(zhì)，它可縮短最后懸浮液的去氣加工步驟(真空)。該懸浮液在加壓下可從混合器移入大容器內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種NSAID型藥物活性物質(zhì)的口服懸浮液，它在生理上為惰性的并活性物質(zhì)在其中的溶解度很低的分散液介質(zhì)中的可懸浮的微粒的大小范圍優(yōu)選是小于500微米，這樣該懸浮劑本身無(wú)明顯的味道，其特征在于，含少量高分散的二氧化硅通過(guò)生成三度空間的硅質(zhì)結(jié)構(gòu)而使該懸浮液穩(wěn)定，該三度空間硅質(zhì)結(jié)構(gòu)是通過(guò)高剪切力的作用將二氧化硅加入于分散液介質(zhì)內(nèi)而生成，及該懸浮液還含有溶于分散液介質(zhì)內(nèi)的少量親水聚合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其特征在于，該懸浮液含0.1-5重量％，優(yōu)選是0.5-2重量％的高分散的二氧化硅。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其特征在于，該高分散的二氧化硅的比表面積為至少50米2/克，優(yōu)選是100至400米2/克。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其特征在于，該懸浮液含有作為可溶性親水聚合物的藥用級(jí)的水溶性纖維素醚，優(yōu)選是羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其用量為0.05至2重量％，優(yōu)選是0.05-0.5重量％。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其特征在于，該活性物質(zhì)的微粒大小范圍為至少90％的微粒小于50微米，優(yōu)選至少50％的微粒小于10微米。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其特征在于，該活性物質(zhì)是乙?；畻钏峄蛳率龇秶腘SAID(1)丙酸衍生物，優(yōu)選是異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，苯氧苯丙酸，聯(lián)苯丁酮酸，苯酮苯丙酸，茚酮苯丙酸，吡丙芬，氯咔唑丙酸，噁丙嗪，雙吡苯丙酸，咪洛丙芬，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，苯噻丙酸及氟聯(lián)苯丙酸或其藥物上可接受的鹽，(2)醋酸衍生物，優(yōu)選是消炎痛，蘇靈大，甲苯酰吡咯乙酸，苯酰吡酸，Nabumetone，雙氯高滅酸，二氯氧苯乙酸，烯氯苯乙酸，溴苯乙酸，異丁苯乙酸，乙氯苯乙酸，醋炎痛，雙苯噻酸，氯環(huán)茚酸，乙哚乙酸，及Oxpinac或其藥物上可接受的鹽，(3)滅酸衍生物優(yōu)選是甲滅酸，甲氯滅酸，氟滅酸，氮氟滅酸及鄰甲氯滅酸或其藥物上可接受的鹽，(4)聯(lián)苯基羧酸衍生物優(yōu)選是二氟苯水楊酸及氟苯乙酰水楊酸或其藥物上可接受的鹽，(5)酸烯醇碳酰胺，較佳是吡洛西肯，坦諾西肯，洛諾西肯，及美洛西肯，或其藥物上可接受的鹽，(6)有甲基磺?；虬被酋；〈亩蓟?雜環(huán)或其醫(yī)藥上可接受的鹽，(7)酸磺酰胺，優(yōu)選是Nimesulide或其藥物上可接受的鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其特征在于，該活性物質(zhì)美洛西肯及生理上可接受的分散液介質(zhì)是pH范圍在2-4的水性緩沖液體系。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的懸浮液，其特征在于，該生理上可接受的分散液介質(zhì)是生理上可接受的pH范圍2-4的水性緩沖液體系及其他生理上可接受的液體，優(yōu)選是與甘油和/或視需要而使用的糖醇溶液，如山梨糖醇，甘露糖醇及木糖醇或其混合物的混合物，這些混合物適于改進(jìn)懸浮液的特定性質(zhì)。
9．根據(jù)權(quán)利要求7或8中的一懸浮液，其特征在于，該生理上可接受的分散液介質(zhì)是緩沖液體系，選自(1)二水合磷酸二氫鈉/單水合檸檬酸，(2)甘氨酸/CHl,(3)檸檬酸鈉/HCl,(4)鄰苯二甲酸氫鉀/HCl,(5)檸檬酸/磷酸鹽，(6)檸檬酸鹽-磷酸鹽-硼酸鹽/HCl及(7)Britton-Robinson緩沖液。
10．根據(jù)權(quán)利要求8的懸浮液，其特征在于，該分散介質(zhì)是由30-50％水性二水合磷酸氫鈉/單水合檸檬酸緩沖液，10-20％甘油，10-20％木糖醇及20-30％山梨糖醇或甘露糖醇溶液的混合物構(gòu)成，山梨糖醇或甘露糖醇溶液是70％水溶液。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的懸浮液，其特征在于，懸浮液含有的活性物質(zhì)是基于準(zhǔn)備好的制劑質(zhì)量的0.050至3.000克/118克的美洛西肯，及視需要含有一種或多種矯味劑和/或一種或多種甜味劑和/或習(xí)用的賦形劑和/或在這pH范圍內(nèi)的有效防腐劑。
12．一種制備NSAID型藥物活性物質(zhì)的口服的穩(wěn)定懸浮液形式的液體制劑的方法，其特征在于(ⅰ)將固體活性物質(zhì)磨細(xì)而制成的微粒大小范圍為，其中至少90％的微粒小于50微米，優(yōu)選是至少50％的微粒小于10微米，最好是約90％的微粒小于10微米，(ⅱ)將磨細(xì)的活性物質(zhì)懸浮于生理上可接受的惰性分散液介質(zhì)內(nèi)，活性物質(zhì)在該介質(zhì)中的溶解度很低，(ⅲ)將少量的高分散的二氧化硅在高剪切力下加入到分散液介質(zhì)內(nèi)，(ⅳ)將少量的溶于分散液介質(zhì)的親水聚合物加入到分散液介質(zhì)內(nèi)，及(ⅴ)視需要，將一種或多種矯味劑，一種或多種甜味劑，慣用的賦形劑或一種或多種防腐劑，以彼此獨(dú)立的方式，加入到分散液介質(zhì)內(nèi)，該矯味劑優(yōu)選是在制備的最后階段中加入，因?yàn)樗衅婆菽男再|(zhì)。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的制法，其特征在于，該活性物質(zhì)是酸烯醇碳酰胺，優(yōu)選是美洛西肯，及(ⅰ)制成的微粒大小范圍要使其中至少90％的微粒小于10微米，(ⅱ)將磨細(xì)的活性物質(zhì)懸浮于生理上可接受的pH2-4范圍內(nèi)的水性緩沖液內(nèi)，例如二水合磷酸二氫鈉/單水合檸檬酸緩沖液，甘氨酸/HCl，鄰苯二甲酸氫鉀/HCl，檸檬酸/磷酸鹽，檸檬酸鹽-磷酸鹽-硼酸鹽/HCl，或Britton-Robinson緩沖液，或上述的混合物，或其與其他生理上可接受的液體如甘油或視需要的糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇及木醇的混合物，(ⅲ)藉助于混合器，使用高剪切力，其特征是例如用周邊轉(zhuǎn)子速度為15-35米/秒，優(yōu)選是20-30米/秒的條件，將基于準(zhǔn)備好的懸浮液重量的0.1-5.0重量％的高分散的二氧化硅加入于分散液介質(zhì)內(nèi)，(ⅳ)將溶于分散液介質(zhì)的水溶性藥用級(jí)纖維素醚作為親水聚合物而加入分散液介質(zhì)內(nèi)，其量為準(zhǔn)備好的懸浮液重量的0.05-2重量％，及(ⅴ)視需要將一種或多種矯味劑，一種或多種甜味劑，習(xí)用的賦形劑或一種或多種防腐劑，以彼此獨(dú)立的方式，加入于分散液介質(zhì)內(nèi)。
14．一種以NSAID型的活性物質(zhì)優(yōu)選是酸烯醇碳酰胺如美洛西肯，以制備一種其于生理上為惰性的分散液介質(zhì)中的穩(wěn)定懸浮液形式的液體制劑的用途，其中，該穩(wěn)定懸浮液具有至少90％的微粒小于50微米的粒徑范圍，該活性物質(zhì)在該惰性分散液介質(zhì)中的溶解度很低而使得懸浮液無(wú)明顯味道，且該懸浮液是供口服，其特征在于，該懸浮液含有少量高度分散的二氧化硅以形成三度空間的硅質(zhì)結(jié)構(gòu)以穩(wěn)定懸浮液，該三度空間的硅質(zhì)結(jié)構(gòu)是通過(guò)以高剪切力作用下將二氧化硅加入于分散液介質(zhì)內(nèi)而生成，該懸浮液還含有少量溶于分散液介質(zhì)內(nèi)的親水聚合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于NSAID型的藥物活性物質(zhì),特別是抗風(fēng)濕劑美洛西肯(meloxicam)的口服懸浮液;該懸浮液是通過(guò)用高剪切力加入少量高分散的二氧化硅及加入少量的親水性聚合物以形成三度空間的硅樣(siloid)結(jié)構(gòu)而穩(wěn)定化,本發(fā)明也關(guān)于其制備方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1295462SQ99804469
公開(kāi)日2001年5月16日 申請(qǐng)日期1999年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月27日
發(fā)明者迪特里克·特克, 維特·施梅爾默 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪公司