專利名稱：女性性功能紊亂的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改善女性性功能紊亂的劑型和方法。更具體地說，本發(fā)明涉及含有脫水嗎啡的組合物在改善女性性功能紊亂方面的用途。
女性也可能發(fā)生隨年齡而增加的并與存在心血管疾病高危因素和絕經(jīng)有關(guān)的性功能紊亂。據(jù)認(rèn)為引起男性陰莖勃起的某些血管和肌肉機制是女性生殖反應(yīng)中的相似血管性因素。已知女性性覺醒(arousal)伴隨使陰道充血和增加陰道潤滑作用的動脈血流入；而且已知會陰肌肉有助于陰蒂勃起。
器質(zhì)性或精神性因素或上述綜合因素引起女性性功能紊亂。女性性功能紊亂包括不能達(dá)到或維持性興奮的陰道潤滑-腫脹反應(yīng)直到性活動結(jié)束。已知器質(zhì)性女性性功能紊亂與引起血流灌注不足、陰道充血不足和不完全陰蒂勃起的血管性障礙部分相關(guān)。
女性性功能紊亂不像男性性功能紊亂那樣得到廣泛研究。部分原因是獲得志愿女性患者困難和歷來認(rèn)為女性性功能紊亂是性欲高潮(orgasmic)相關(guān)性的(性欲高潮延遲性的或非性欲高潮性的)或性欲性的，因此缺乏合適的動物模型。
已充分確立了New Zealand White雄性家兔用作陽萎動物模型的用途。最近研究報道了New Zealand White雌性家兔也是合適的較經(jīng)濟(jì)的研究女性性功能紊亂的血管病理學(xué)的動物模型，并且已經(jīng)證明陰道充血和陰蒂勃起取決于血液灌注。參見例如Park等，“血管性女性性功能紊亂陰道充血不足和陰蒂不完全勃起的血流動力學(xué)基礎(chǔ)”，International Journal of Impotence Research,9,(1),27-37(1997年3月)。
在醫(yī)學(xué)上治療血管性性功能紊亂時，女性患者需要減輕性活動引起的不適或紊亂。對于精神性性功能紊亂的治療而言，也可以使用有助于患者的精神性性治療。
此前已證明脫水嗎啡的口服生物利用度非常低。參見例如，Baldessarini等，述于Gessa等(編輯)，Apomorphine and OtherDopaminomimetics,Basic Pharmacology,1,219-228,Raven Press,N.Y.(1981)。
最近，關(guān)于男性的研究表明，只要實現(xiàn)明顯勃起應(yīng)答所需要的脫水嗎啡的劑量不會伴隨惡心和嘔吐或其它嚴(yán)重的副作用如低動脈壓、潮紅和出汗，口服給予脫水嗎啡可以用來誘導(dǎo)精神性男性陽痿患者的勃起。參見美國專利第5,624,677和El-Rashidy等和Heaton等，Urology,45,200-206(1995)。脫水嗎啡在人類患者產(chǎn)生勃起反應(yīng)的具體機制雖然不完全清楚，但是據(jù)認(rèn)為是通過刺激大腦正中視葉前區(qū)中的多巴胺受體的中樞性作用。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些脫水嗎啡控釋傳遞系統(tǒng)可以提供切實可行的改善女性性功能紊亂的治療用途，同時減少副作用的可能性。
通常含有約2-約12mg、優(yōu)選約2-約8mg脫水嗎啡的舌下脫水嗎啡劑型可有效使女性產(chǎn)生性準(zhǔn)備，而不會誘發(fā)明顯惡心或其它不需要副作用。優(yōu)選在性活動前15-20分鐘舌下給予。維持脫水嗎啡血漿濃度不高于約5.5ng/ml、優(yōu)選約0.3-約4ng/ml、更優(yōu)選約1-約2ng/ml，以在性活動期間維持足以維持性交期間的陰道充血、與其相關(guān)的陰道潤滑和陰蒂勃起的脫水嗎啡血液循環(huán)血清水平和中腦組織水平，但是低于誘發(fā)明顯惡心的劑量。
圖的簡述在附圖中

圖1是圖示安慰劑和每公斤體重的靜脈內(nèi)脫水嗎啡量為0.05、0.1、0.2、0.3和0.4mg時，神經(jīng)刺激前和后脫水嗎啡對雌性家兔陰蒂血流(ml/分鐘/100g組織)的影響的條形圖；圖2是圖示安慰劑和每公斤體重的靜脈內(nèi)脫水嗎啡量為0.05、0.1、0.2、0.3和0.4mg時，神經(jīng)刺激前和后脫水嗎啡對雌性家兔陰道壁血流(ml/分鐘/100g組織)的影響的條形圖；和圖3是圖示靜脈內(nèi)脫水嗎啡對雌性家兔體循環(huán)動脈壓(舒張壓和收縮壓)影響的圖。
已知脫水嗎啡當(dāng)皮下給予約5mg劑量時是具有催吐劑用途的多巴胺激動劑。對于本發(fā)明目的，脫水嗎啡或類似作用的多巴胺受體激動劑以足以興奮患者中腦區(qū)細(xì)胞而僅具有最小副作用的劑量給予。據(jù)信該細(xì)胞興奮作用是可能包括5-羥色胺和催產(chǎn)素有關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)的級聯(lián)刺激的部分。
從關(guān)于的男性的研究知道，可以刺激男性患者中腦區(qū)的多巴胺受體至足以通過舌下給予脫水嗎啡以維持脫水嗎啡血漿濃度不高于約5.5每毫升納克(ng/ml)而引起勃起的程度。
根據(jù)在人類(帕金森氏病)和動物中進(jìn)行的脫水嗎啡鹽酸鹽研究的文獻(xiàn)報道，脫水嗎啡在女性和男性中的藥代動力學(xué)相同。所以，已知劑量的脫水嗎啡在男性中的作用發(fā)生及持續(xù)時間(類似于動物)也適用于女性。
在雌性家兔研究中發(fā)現(xiàn)脫水嗎啡靜脈內(nèi)劑量每公斤約100微克(μg/kg)體重最適于對神經(jīng)刺激陰道和陰蒂血流產(chǎn)生血管性作用。對于女性，與該劑量相關(guān)的最適劑量約為1/10或10μg/kg體重。在舌下含片劑型時，脫水嗎啡的生物利用度約為皮下給予脫水嗎啡鹽酸鹽的13％。假如女性平均體重約70公斤，脫水嗎啡的有效性準(zhǔn)備劑量約76μg/kg或約5.3mg片。因此，約2mg-約12mg的劑量范圍將使女性產(chǎn)生性準(zhǔn)備(即性刺激時陰蒂勃起和陰道充血)。
舌下給予優(yōu)選在性活動前約2-約10分鐘的時間范圍或更長時間給予，優(yōu)選約15分鐘-約20分鐘。在此時間范圍內(nèi)舌下給予的脫水嗎啡劑量范圍優(yōu)選為約25μg/kg體重-約80μg/kg體重。
說明性優(yōu)選的舌下給予劑型列于下表1中。
表1150mg無水嗎啡鹽酸鹽舌下含片3-mg片劑脫水嗎啡鹽酸鹽 2.00％(重量)甘露醇 66.67％(重量)抗壞血酸 3.33％(重量)檸檬酸 2.00％(重量)Avicel PH10215.00％(重量)甲基纖維素Methocel E4M 10.00％(重量)天冬甜素 0.67％(重量)硬脂酸鎂 0.33％(重量)4-mg片劑脫水嗎啡鹽酸鹽 2.66％(重量)甘露醇 66.00％(重量)抗壞血酸 3.33％(重量)檸檬酸 2.00％(重量)Avicel PH10215.00％(重量)甲基纖維素E4M 10.00％(重量)天冬甜素 0.67％(重量)硬脂酸鎂 0.33％(重量)％(重量)5-mg片劑脫水嗎啡鹽酸鹽 3.33％(重量)甘露醇 65.34％(重量)抗壞血酸 3.33％(重量)檸檬酸 2.00％(重量)Avicel PH10215.00％(重量)
甲基纖維素E4M10.00％(重量)天冬甜素 0.67％(重量)硬脂酸鎂 0.33％(重量)需要時以及為了促進(jìn)吸收，并由此提高生物利用度，現(xiàn)在設(shè)計的劑型除了含有片劑賦形劑外還含有β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物如羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)。含有HPBCD的說明性劑型示于下表Ⅱ和Ⅲ。
表Ⅱ含有羥丙基-β-環(huán)糊精的脫水嗎啡鹽酸鹽舌下含片mg/片脫水嗎啡鹽酸鹽 4.0HPBCD 5.0抗壞血酸 10.0PEG8000 39.5甘露醇39.5天冬甜素 2.0總計 100表Ⅲ含有β-環(huán)糊精的脫水嗎啡鹽酸鹽舌下含片mg/片脫水嗎啡鹽酸鹽 5.0β-環(huán)糊精 20.0抗壞血酸 5.0甘露醇68.9硬脂酸鎂 1.0D&C 10號黃Aluminum Lake0.1總計100
以控制的溶出率傳遞脫水嗎啡能夠避免或延遲發(fā)生惡心，以便提供足以使陰道和陰蒂充血而不誘發(fā)惡心的脫水嗎啡的循環(huán)血清水平和中腦組織水平。當(dāng)脫水嗎啡以或接近上述劑量范圍的較高劑量給予時，通過同時給予神經(jīng)節(jié)劑(神經(jīng)節(jié)反應(yīng)的抑制劑)如煙堿或鹽酸山梗菜堿可以減少惡心發(fā)生的可能性。為此，脫水嗎啡與神經(jīng)節(jié)劑的重量比范圍約10至約1。
其它可以與脫水嗎啡聯(lián)合使用的止吐劑有抗多巴胺劑如胃復(fù)安以及酚噻嗪類如氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、嗶哌嗎嗪(pipamazine)、硫乙哌丙嗪、氮羥哌丙嗪鹽酸鹽等。此外，合適的止吐劑還有5-羥色胺(5-HT)拮抗劑如多潘立酮、奧旦西隆(可市售獲得其名稱為Zofran的鹽酸鹽)等；組胺拮抗劑如鹽酸氯苯丁嗪、鹽酸苯甲嗪、茶苯海明等；副交感抑制劑如東莨菪堿等；以及其它止吐劑如甲磺哌丙嗪、三甲氧苯酰胺、苯奎胺鹽酸鹽、鹽酸地芬尼多等。
含有煙堿的劑型和含有多潘立酮的劑型列于下表Ⅳ中。
表Ⅳ含有止吐劑的鹽酸脫水嗎啡舌下含片mg/片鹽酸脫水嗎啡5.0抗壞血酸5.0甘露醇 67.9硬脂酸鎂1.0煙堿1.0β-環(huán)糊精 20.0D&C 10號黃Aluminum Lake 0.1總計 100.0
mg/片鹽酸脫水嗎啡 5.0抗壞血酸 5.0甘露醇58.9硬脂酸鎂 1.0多潘立酮 10.0β-環(huán)糊精 20.0D&C 10號黃Aluminum Lake0.1總計 100.0優(yōu)選的舌下含片劑型在至少約2分鐘、但是優(yōu)選低于約10分鐘的時間范圍內(nèi)溶解。然而，需要的話溶出時間可以更長，只要能夠維持必需的脫水嗎啡血漿濃度。對于現(xiàn)在設(shè)計的劑型在水中的溶出時間更優(yōu)選約3分鐘至約5分鐘。
以下實施例進(jìn)一步采用合適的雌性動物模型說明脫水嗎啡對雌性動物陰道和陰蒂血流的血管性作用。
方法靜脈內(nèi)給予苯巴比妥麻醉New Zealand White雌性家兔(n=6，約3.5-4kg)。將20號血管導(dǎo)管植入右側(cè)頸動脈內(nèi)以測定體循環(huán)動脈壓。進(jìn)行腹部中線切口，解剖至陰道和陰蒂的盆神經(jīng)分枝。用置于至陰道和陰蒂的盆神經(jīng)分枝附近并連接至Grass SD-9刺激器的Harvard超小型電極進(jìn)行神經(jīng)刺激。用直接置入陰蒂海綿休組織和陰道壁內(nèi)并連接至激光多普勒流量計的激光多普勒流量探針測量陰蒂海綿體和陰道壁血流。
刺激至陰道和陰蒂的盆神經(jīng)分枝的前后分別記錄基礎(chǔ)動脈血壓和陰蒂以及陰道壁血流。此后，以劑量反應(yīng)方式(0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg和0.4mg/kg)經(jīng)耳靜脈給予脫水嗎啡。神經(jīng)刺激前后分別記錄給予脫水嗎啡對動脈血壓和陰蒂以及陰道血流的影響。
結(jié)果1．脫水嗎啡對陰蒂海綿體內(nèi)血流的影響刺激至陰道和陰蒂的盆神經(jīng)分枝引起陰蒂海綿體血流顯著增加。靜脈內(nèi)給予脫水嗎啡不會影響基礎(chǔ)陰蒂海綿體內(nèi)的血流。靜脈內(nèi)給予0.05mg/kg-0.2mg/kg濃度的脫水嗎啡引起神經(jīng)刺激誘發(fā)的陰蒂海綿體最大血流的增加并呈濃度依賴性，如圖1所示。具體來說，與給予脫水嗎啡前的觀察到的結(jié)果相比，0.1mg/kg、0.2mg/kg和0.3mg/kg的脫水嗎啡引起統(tǒng)計學(xué)上具有顯著性的神經(jīng)刺激誘發(fā)的陰蒂海綿體內(nèi)最大血流的增加(圖1)。
2．脫水嗎啡對陰道壁血流的影響靜脈內(nèi)給予脫水嗎啡不會影響基礎(chǔ)陰道壁血流。0.05mg/kg和0.2mg/kg濃度的脫水嗎啡引起神經(jīng)刺激誘發(fā)的陰道壁最大血流的增加并呈濃度依賴性，如圖2所示。與給予脫水嗎啡前的觀察到的結(jié)果相比，靜脈內(nèi)給予0.1mg/kg和0.2mg/kg的脫水嗎啡引起統(tǒng)計學(xué)上具有顯著性的神經(jīng)刺激誘發(fā)的陰道壁最大血流的增加(圖1)。
0.4mg/kg濃度的脫水嗎啡在神經(jīng)刺激誘發(fā)的陰道壁血流增加時，產(chǎn)生副作用。
3．脫水嗎啡對體循環(huán)動脈壓的影響脫水嗎啡劑量增加對動脈舒張壓的影響示于圖3。靜脈內(nèi)給予脫水嗎啡引起動脈舒張壓濃度依賴性的中度降低，同時對動脈收縮壓的影響最小。
結(jié)論靜脈內(nèi)給予0.1mg/kg、0.2mg.kg和0.3mg/kg濃度的脫水嗎啡引起神經(jīng)刺激誘發(fā)的陰蒂海綿體最大血流的顯著增加。靜脈內(nèi)給予0.1mg/kg和0.2mg/kg濃度的脫水嗎啡引起陰道壁血流的顯著增加。靜脈內(nèi)給予脫水嗎啡所觀察到的主要副作用是舒張壓的中度降低。判定最適劑量為約0.1mg/kg。
采用雌性家兔動物模型進(jìn)行的研究表明陰蒂勃起和陰道充血的血液動力學(xué)機制取決于陰蒂海綿體和陰道壁平滑肌的松弛作用。已知女性在性興奮期間陰道血管充血必然伴有陰道潤滑和外生殖器的腫脹。因此，脫水嗎啡提高雌性家兔陰蒂血流被判定為增強人類女性陰蒂勃起的指標(biāo)，而脫水嗎啡提高陰道血流被判定為增強女性陰道潤滑和增加陰道充血的指標(biāo)。
已知鹽酸脫水嗎啡的劑量范圍是種屬依賴性的。人類有效劑量約為動物的1/10。因此，基于雌性家兔研究的靜脈內(nèi)給予的已知最適劑量約0.1mg/kg，與其相關(guān)的人類女性有效劑量應(yīng)該約為0.01mg/kg。因為已知舌下給予脫水嗎啡約為皮下給予脫水嗎啡的13％生物利用度，所以約76μg/kg或約5.3mg片劑的劑量能夠?qū)?0kg體重的女性產(chǎn)生顯著的性準(zhǔn)備(性刺激時產(chǎn)生陰蒂勃起和陰道充血)。所以，約2-約12mg、優(yōu)選約2-約8mg、更優(yōu)選約4-約6mg的劑量范圍足以使女性產(chǎn)生性準(zhǔn)備而不會誘發(fā)明顯的惡心。
前述討論和所報道的研究用來說明本發(fā)明而不是用來限制本發(fā)明。甚至在本發(fā)明精神以及范圍內(nèi)的其它變化仍是可能的且對本發(fā)明技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1．改善人類女性性功能紊亂的方法，該方法包括將舌下劑型的脫水嗎啡或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽給予所述女性，其劑量足以使所述女性在性刺激時陰蒂內(nèi)血流和陰道壁血流增加但是低于誘發(fā)明顯惡心的量。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述舌下劑型含有約2mg至12mg脫水嗎啡。
3．按照權(quán)利要求1的方法，其中所給予的脫水嗎啡的量為約25mg至約80mg/kg體重。
4．按照權(quán)利要求1的方法，其中所給予的脫水嗎啡為其鹽酸鹽。
5．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述脫水嗎啡與β-環(huán)糊精一起給予。
6．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述β-環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精。
7．刺激人類女性中腦區(qū)的多巴胺受體引起陰蒂勃起和陰道充血的方法，該方法包括將含有每公斤體重約25-約80mg脫水嗎啡的舌下含片劑量的脫水嗎啡給予所述女性，其給予速率維持性活動期間的脫水嗎啡血漿濃度不高于約5.5ng/ml。
8．按照權(quán)利要求7的方法，其中所述血漿濃度在性活動期間維持在約0.3-約4ng/ml范圍內(nèi)。
9．按照權(quán)利要求7的方法，其中所述脫水嗎啡血漿濃度在性活動期間維持在約1-約2ng/ml范圍內(nèi)。
10．改善人類女性性功能紊亂的方法，該方法包括在性活動前將脫水嗎啡或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽舌下給予所述女性，其給予的量足以刺激誘發(fā)陰蒂勃起和陰道充血并維持脫水嗎啡血漿濃度不高于約5.5ng/ml水平。
11．按照權(quán)利要求10的方法，其中所述脫水嗎啡血漿濃度維持在約0.3-約4ng/ml水平。
12．按照權(quán)利要求10的方法，其中所述脫水嗎啡血漿濃度維持在約1-約2ng/ml水平。
13．按照權(quán)利要求10的方法，其中所給予的脫水嗎啡的量為約2mg-約12mg。
14．按照權(quán)利要求10的方法，其中所給予的脫水嗎啡的量為約25-約80mg/kg體重。
15．按照權(quán)利要求10的方法，其中給予的脫水嗎啡為其鹽酸鹽。
16．按照權(quán)利要求10的劑型，該劑型另外含有β-環(huán)糊精。
17．按照權(quán)利要求16的劑型，其中所述β-環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精。
全文摘要
舌下給予脫水嗎啡劑型能夠改善人類女性性功能紊亂而沒有明顯的不需要的副作用。給予脫水嗎啡可以增加神經(jīng)刺激性陰蒂海綿體血流和陰道壁血流,以增強女性陰蒂勃起和陰道充血。優(yōu)選維持脫水嗎啡血漿濃度不高于約5.5ng/ml。
文檔編號A61P15/00GK1313742SQ99804442
公開日2001年9月19日 申請日期1999年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月30日
發(fā)明者R·埃爾－拉施戴, B·隆森 申請人:彭特克藥品公司