專利名稱：制備用作環(huán)氧酶－2抑制劑的2－芳基－3－芳基－5－鹵代吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及制備某些抗炎化合物的方。具體地說，該申請涉及如下文所公開的式I化合物的制備方法，該類化合物為有效的環(huán)氧酶-2抑制劑。
通過抑制前列腺素G/H合成酶也稱作環(huán)氧酶，非甾體抗炎藥發(fā)揮它們的大多數(shù)抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱活性并且抑制激素介導的子宮收縮和一定類型的癌癥生長。直到最近才僅有一種形式的環(huán)氧酶已經(jīng)得到鑒定，此即最初在牛精囊中鑒定的環(huán)氧酶-1或者該組成酶。最近對于環(huán)氧酶的第二種誘導形式(環(huán)氧酶-2)的基因已經(jīng)從小雞、鼠和人源進行了克隆、序列分析和鑒定。該酶不同于目前已經(jīng)從綿羊、鼠和人源進行克隆，序列分析和鑒定的環(huán)氧酶-1。環(huán)氧酶的第二種形式環(huán)氧酶-2迅速地和容易地由多種藥物包括促細胞分裂劑、內(nèi)毒素、激素、細胞因子和生長因子所誘導。因為前列腺素具有生理和病理兩方面的作用，我們已經(jīng)推斷，組成酶即環(huán)氧酶-1很大程度上引起前列腺素的內(nèi)源性基礎(chǔ)釋放，并且因此在它們的生理功能如維持胃腸完整和腎血流方面是重要的。相反，我們已經(jīng)推斷誘導形式環(huán)氧酶-2主要引起前列腺素的病理作用，在這方面該酶的迅速介導將應答于這樣的藥物如致炎劑、激素、生長因子和細胞因子。因此，環(huán)氧酶-2選擇性抑制劑將具有相似于常規(guī)非甾體抗炎藥的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛性質(zhì)，并且另外可抑制激素誘導的子宮收縮和具有潛在的抗癌作用，但是對于誘發(fā)與機理相關(guān)的某些副作用具有減少的能力。特別地，這樣的化合物對于胃腸道毒性具有減少的潛力，對于腎的副作用具有減少的潛力、對于出血時間具有縮短作用和對于阿司匹林敏感的哮喘患者誘發(fā)哮喘發(fā)作具有可能減小的能力。
1996年8月15日公開的WO 96/24585和1996年4月4日公開的WO 96/10012公開了制備2-芳基-3-芳基-吡啶的方法。在如下文公開的本發(fā)明中，以一個簡單的從容易得到的起始原料經(jīng)一步縮合的實施來制備2-芳基-3-芳基-吡啶。因此，該方法令人驚奇地比先前所描述的通過一系列步驟把芳基基團加成到中心吡啶環(huán)上來構(gòu)造2-芳基-3-芳基-吡啶的方法更便利和有效。此外本發(fā)明的方法也是令人驚奇地優(yōu)越，其中既不需要昂貴的鈀試劑也不需要先前技術(shù)過程的combersome保護/去保護步驟。
2-氯丙二醛的制備首先由Diekmann在1904年完成(W.Dieckmann，L Platz，Ber.Deut.Chem.Ges.1904，37，4638)。2-鹵代丙二醛的化學在1975年得到詳盡的綜述(C.Reichardt和K.Halbritter，Angew.Chem.Int.Ed.1975，14，86)。該綜述并未提及使用這些試劑合成吡啶。對于制備吡啶在最近的專利申請中僅記錄2-氯丙二醛的使用(F.J.Urban，US 5,206,367屬于Pfizer和Brackeen，M.和Howard，H.R.歐洲專利申請?zhí)?9307339.5(EP 0 352 959)屬于Pfizer)，其中氯代丙二醛首先轉(zhuǎn)化為2，3-二氯丙烯醛，隨后與衍生于1，3-環(huán)己二酮的烯胺縮合，以28％的收率得到成環(huán)吡啶。
最近吡啶合成和反應性的綜述(D.Spitzner在Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl)，第286-686頁，第E7b卷，編者R.P.Kreher，1992，Georg Thieme Verlag)對于使用鹵代丙二醛合成吡啶未給出實例。硝基丙二醛已經(jīng)與2-氨基-巴豆酸乙酯縮合得到5-硝基吡啶，即使收率較低(35-50％)(J.M.Hoffman等J.Org.Chem.1984，49，193和P.E.Fanta，J.Am.Chem.Soc.1953，75，737)。使用乙氧基羰基丙二醛衍生物產(chǎn)生5-乙氧基羰基吡啶(S.Torii等.Synthesis，1986，400)。
本發(fā)明概述本發(fā)明包括用于治療炎癥和其它環(huán)氧酶-2介導的疾病的式I化合物的制備方法。
本發(fā)明詳細描述在第一個方面，本發(fā)明包括用于治療炎癥和其它環(huán)氧酶-2介導的疾病的式I化合物的制備方法。
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為單、雙或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中該取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-4烷氧基(d)C1-4烷硫基，(e)CN，
(f)C1-4烷基，(g)C1-4氟烷基，R2選自(a)F、Cl、Br、I(b)CN，(c)疊氮化物，該方法包括使式A1化合物
在酸性條件下并且任選在非反應性溶劑和銨試劑存在下，與化合物A2縮合
得到式I化合物如本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到的，在一般情況下所述試劑本身提供酸性條件。因此非-試劑的酸是不必要的。然而，酸例如乙酸或丙酸或另一種羧酸的加入處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
為了本說明書的目的，非反應性溶劑包括四氫呋喃、二噁烷、C1-6鏈烷醇和甲苯。
為了本說明書的目的，銨試劑意指包括氨和銨鹽如乙酸銨和丙酸銨。此外混合物銨試劑種類包括在此術(shù)語氨試劑中。
化合物A1和A2的摩爾比率一般從2∶1變化至1∶2；優(yōu)選從1∶1至1.5。通常使用過量的化合物A1?；衔顰1與銨試劑的摩爾比率通常從1∶1變化至1∶10。該反應步驟可便利地在40至180℃范圍內(nèi)實施；優(yōu)選從80至140℃并且該反應允許進行直到在2至18小時內(nèi)基本上完成反應；通常為6至12小時。
在第2個方面，本發(fā)明包括用于治療炎癥和其它環(huán)氧酶-2介導的疾病的式I化合物的制備方法。
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為單、雙或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中該取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-4烷氧基(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(f)C1-4烷基，
(g)C1-4氟烷基，R2選自(a)F、Cl、Br、I(b)CN，(c)疊氮化物，該方法包括(a)使式A2化合物
在第二種非反應性溶劑存在下與強堿反應得到式B2的烯醇鹽。
其中M為鉀、鋰或鈉。
為了本說明書的目的，該強堿將包括鋰、鉀或鈉二異丙基氨化物，鋰、鉀或鈉雙(三甲基甲硅烷基)氨化物，鋰、鉀或鈉氫化物和鋰、鉀或鈉氨化物。
為了本說明書的目的，該第二種非反應性溶劑包括四氫呋喃、二噁烷、甲苯和醚類。
化合物A2與堿的摩爾比率通常從1∶1變化至1∶1.5；通常使用過量的堿。該反應步驟可便利地在-80至40℃溫度范圍內(nèi)實施；優(yōu)選地為-10至20℃并且允許該反應進行直至1至3小時內(nèi)基本上完成反應，通常為1至2小時。
(b)使式B1化合物
在第三種非反應性溶劑存在下與化合物B2反應
其中R3為離去基團如甲苯磺?；?、甲磺酰基或鹵代。
該反應在加熱之后于銨試劑存在下得到式I化合物。
為該反應的目的，該第三種非反應性溶劑包括四氫呋喃、甲苯和二噁烷?；衔顱1與2.3-二氯丙烯醛的摩爾比率通常從1∶1.5變化至1.5∶1；優(yōu)選地為1∶1至1.5。通常使用過量的2.3-二氯丙烯醛。該反應步驟可便利地在0至80℃溫度范圍內(nèi)實施；優(yōu)選為20至50℃并且允許該反應進行直至2至18小時內(nèi)基本上完成反應；通常為4至12小時。
關(guān)于本發(fā)明的兩個方面，R2優(yōu)選為鹵素、更優(yōu)選為F或Cl，最優(yōu)選為Cl。優(yōu)選R3與R2相同。
關(guān)于本發(fā)明的兩個方面，式I優(yōu)選的亞屬為其中Ar為單或雙取代吡啶基。在這個亞屬中特別優(yōu)選地為3-吡啶基異構(gòu)體。
又關(guān)于本發(fā)明的兩個方面，式I另一個優(yōu)選的亞屬為其中R1為CH3或NH2。一般地，CH3對于COX-2特異性是優(yōu)選的，并且NH2對于效力是優(yōu)選的。
又關(guān)于本發(fā)明的兩個方面，式I的另一個優(yōu)選的亞屬為其中Ar為用甲基取代或未取代的。
式I化合物用于緩解疼痛、發(fā)熱和包括類風濕性熱、涉及流感或其它病毒感染的癥狀、感冒、低背部和頸部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經(jīng)痛、滑液炎、關(guān)節(jié)炎包括類風濕性關(guān)節(jié)炎退化性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風和強直性脊椎關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、灼傷、外科手術(shù)和牙科手術(shù)之后的損傷在內(nèi)的多種情況的炎癥。此外這樣的化合物可抑制細胞腫瘤轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移腫瘤的生長并因此能夠用于癌癥治療。式I化合物也可用于治療包括早老性癡呆和老年性癡呆，尤其是與阿爾滋海默疾病(即阿爾滋海默氏癡呆)有關(guān)的癡呆。
根據(jù)如上所定義式I化合物的高環(huán)氧酶-2(COX-2)活性和/或它的超過環(huán)氧酶-1(COX-1)的對環(huán)氧酶-2的選擇性，將證實其用作常規(guī)非甾體抗炎藥(NSAID’S)的替代物是有用的。尤其是這樣的非甾體抗炎藥在患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎，或者患有胃腸損傷復發(fā)病史；GI出血、包括貧血如血凝血酶原過少、血友病或其他出血問題(包括那些涉及還原或修復血小板功能)的凝固紊亂、腎病(例如修復的腎功能)的患者；那些手術(shù)前或服用抗凝藥物的患者；和那些易于受到NSAID誘導哮喘的患者是禁忌的情況下。
本發(fā)明化合物為環(huán)氧酶-2抑制劑，因此用于治療以上列舉的環(huán)氧酶-2介導的疾病。該活性通過它們相對于環(huán)氧酶-1選擇性抑制環(huán)氧酶-2的能力來闡明。相應地，在一個試驗中，本發(fā)明化合物治療環(huán)氧酶介導的疾病的能力能夠在花生四烯酸、環(huán)氧酶-1或環(huán)氧酶-2和式I化合物存在下，通過測量所合成的前列腺素E2(PGE2)的量來證實。該IC50值代表用來將PGE2的合成恢復到未抑制對照組的50％的所需要的抑制劑濃度。通過闡明這個方面，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)實施例的化合物抑制COX-2比它們抑制COX-1強100倍。此外，對于COX-2它們?nèi)烤哂?nM至1mM的IC50值。通過比較，布洛芬對于COX-2具有IC50值為1mM，吲哚美辛對于COX-2具有IC50值大約為100nM。
對于這些環(huán)氧酶介導的任何疾病的治療，通過以含有常規(guī)的非毒性藥學上可接受載體、輔助劑和溶媒的劑量單位制劑，將式I化合物口服、局部、非腸道、通過吸入噴霧或直腸給藥。此處所使用的術(shù)語非腸道包括皮下注射、靜脈、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。除了如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等溫血動物的治療外，本發(fā)明化合物對于人的治療上是有效的。
本發(fā)明現(xiàn)在通過下列非限定的實施例進行闡明，除非另外指出。
(i)所有操作在室溫或環(huán)境溫度下即18-25℃溫度范圍內(nèi)進行；在減壓下(600-4000帕斯卡4.5-30mm.Hg)于高達60℃浴溫下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)僅蒸發(fā)溶劑；反應過程伴隨薄層層析(TLC)或高效液相色譜(HPLC)并且僅通過說明給出反應時間；熔點未校正并且“d”表明分解；給出的熔點為那些從如描述所制備的物質(zhì)得到的熔點；在某些制備中聚合體可導致具有不同熔點的物質(zhì)的分離；所有最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度通過至少一種下列技術(shù)確定TLC、質(zhì)譜、核磁共振(NMR)譜或微量分析數(shù)據(jù)；僅對于例證給出收率；當給出時，對于主要鑒定質(zhì)子來說NMR數(shù)據(jù)是在300MHz至400MHz下使用所指出的溶劑測定的，相對于內(nèi)標物四甲基硅烷的以百萬分之幾給出的δ(d)值的形式存在；用于信號形狀的常規(guī)縮寫為s.單峰；d.雙重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.寬譜帶等；此外“Ar”表明為芳基信號；化學符號具有它們有用的含義；下列縮寫也被使用v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點)、m.p.(熔點)、L(升(s))、mL(毫升)、g(克(s))、mg(毫克(s))、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq(當量(s))。
下列縮寫具有所表明的意義烷基基團縮寫Me ＝甲基Et ＝乙基n-Pr＝正丙基i-Pr＝異丙基n-Bu＝正丁基i-Bu＝異丁基s-Bu＝仲丁基t-Bu＝叔丁基c-Pr＝環(huán)丙基c-Bu＝環(huán)丁基c-Pen ＝環(huán)戊基c-Hex ＝環(huán)己基實施例15-氯-3(甲基磺?；?苯基-2-(3-吡啶基)-吡啶；化合物1
2-氯丙二醛 4.8g(0.045mol)酮B 5.0g(0.018mol)丙酸30mL乙酸銨 8.4g(0.11mol)將酮B(5.0g)、2-氯丙二醛(4.8g)和乙酸銨的混合物加熱至130℃。所產(chǎn)生的乙酸通過蒸餾除去并在136℃下繼續(xù)加熱15小時。用碳酸鈉使該反應混合物堿化，加入水并用二氯甲烷(2×150mL)提取該產(chǎn)物。有機層用碳(Dowex)處理，干燥(MgSO4)并除去溶劑得到灰白色固體1(3.4g，收率55％)。
2-氯丙二醛220mg(2.1mmol)草酰氯180mL(2.1mmol)甲苯 3mLN，N-二甲基甲酰胺 20mL將N，N-二甲基甲酰胺加到2-氯丙二醛(220mg)的甲苯漿液中。加入草酰氯并且攪拌該反應混合物直到發(fā)生完全溶解。
酮B500mg(1.8mmol)鋰雙(三甲基甲硅烷基)氨化物(在THF 1.8mL(1.8mmol)中1M)四氫呋喃 15mL在甲苯中的2，3-二氯丙烯醛 在3mL甲苯中2.1mmol乙酸銨 1.0g在-78℃下把鋰雙(三甲基甲硅烷基)氨化物(1.8mL；在THF中1M)滴加到酮B(500mg)的THF(15mL)中。該反應混合物溫熱至環(huán)境溫度1小時以在重新冷至-78℃之前形成B的烯醇鋰(見通式B1)。加入2，3-二氯丙烯醛溶液，并且使它的溫度溫熱至環(huán)境溫度。1小時后把氨氣通入該溶液，30分鐘后加入乙酸銨(1g)。該反應混合物溫熱至60℃反應1小時。并傾入氫氧化鈉水溶液(2M；100mL)。用二氯甲烷(2×150mL)提取該產(chǎn)物，干燥(MgSO4)，除去溶劑得到1(500mg；80％)。
原料的制備PREP 14-甲基磺?；交宜岬暮铣?
苯硫基甲烷2(FW＝124.2，d＝1.058) 50.00g(0.403mol，47.3mL)乙基草酰氯(FW＝136.5，d＝1.222) 82.43g(0.604mol，67.5mL)三氯化鋁(FW＝133.3) 75.13g(0.564mol)間-二氯苯(ODCB) 112mL將乙基草酰氯和ODCB投入配備了頂部機械攪拌器的燒瓶中并冷至0℃。緩慢加入AlCl3。加入AlCl3是放熱的。用1.5小時通過加料漏斗滴加苯硫基甲烷2。該反應混合物迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樯钭仙?。這個加入也是放熱的。
1小時后，該反應通過HPLC檢測下完成。在0℃下通過緩慢加入300mL的1NHCl終止該反應。溫熱至室溫后，加入水和ODCB(每一種為50mL)。它們的層被混合與分開。有機相(底部)用1×250mL水洗滌然后通過MgSO4干燥。
它的驟冷也是放熱反應。在驟冷期間該反應混合物由深紫色轉(zhuǎn)變?yōu)榈G色。把該干燥的ODCB溶液傾入配備了頂部機械攪拌器的Morton燒瓶中。加入1N的NaOH溶液(800mL)。劇烈攪拌這兩相混合物并加熱至50℃。2-3小時后通過HPLC檢測下完成3的水解。該含有水相的產(chǎn)物直接進入Wolf-Kishner反應。
4-(甲基硫代)苯乙酸
3(在1NNaOH溶液中) (0.402mol)肼(FW＝32.1，在水中35wt％) 206.14g(2252mol，204mL)NaOH(5N溶液)5mL把肼和NaOH投入到配備了機械攪拌器的Morton燒瓶中。當該肼溶液加熱至75℃后，在35-40分鐘內(nèi)將NaOH中的3的溶液加入瓶中。加畢，該反應混合物回流5天。HPLC顯示在這時該反應完成約95％。在24小時內(nèi)起始原料大量消耗，但是第三個峰需要幾天的時間才能轉(zhuǎn)化為4。該反應用濃HCl酸化至pH＝1.5，并用EtOAc(1×750mL和1×250mL)提取。合并含有產(chǎn)物的有機相以2×250mL的1N的HCl洗滌。
在酸化時，該反應混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱咙S色。4-(甲基磺?；?苯乙酸
4-(甲基硫代)苯乙酸4(FW＝182.3)(0.402mol)Na2WO4·H2O(FW＝329.9)2.64g(0.008mol)季銨氯化物336(FW＝404)8.08g(0.020mol)過氧化氫(FW＝34.0，在水中30 136g(1.200mol，123wt％) mL)把3(來自以上反應，在EtOAc中)、季銨氯化物336和Na2WO4·2H2O(溶于約15mL H2O中)投入到配備了機械攪拌器的燒瓶中。在大約30分鐘內(nèi)用加料漏斗把過氧化氫緩慢加入到瓶中。通過HPLC檢查反應的完成。該反應用2×400mL的H2O洗滌并通過MgSO4干燥。在有機相的產(chǎn)物定量測定中得到61.29g的5(從苯硫基甲烷計算收率為71％)。在該溶液濃縮時，有白色固體沉淀。過濾它的漿液并用己烷洗滌?；厥盏?9.02g的5(從苯硫基甲烷計算收率為57％)。
制備1-(3-吡啶基)-2-(4-甲基磺?；交?-乙烷-1-酮的Ivanov-Claisen縮合
從煙酸乙酯和4-甲基磺?；揭宜嶂苽?-甲基磺酰基芐基-3-吡啶甲酮4-甲基磺?；揭宜?MW＝217) 10g(46.7mmol)叔丁基鎂氯化物(1N/THF) 128.11ml (128.11mmol)煙酸乙酯(MW＝151.2；d＝1.107)5.54ml(39.4mmol)THF 400mL在氮氣下把苯乙酸溶解在THF中。在5分鐘內(nèi)將1.9當量的叔丁基鎂氯化物(88.73ml)加入到該溶液中。該反應是放熱的。溫度從20℃升至50℃。在加入第一個當量的叔丁基鎂氯化物后，該溶液變?yōu)榧t色。
把反應溫度維持在50℃。1小時后，加入0.5當量的煙酸乙酯。該溶液變?yōu)辄S色并且形成白色沉淀。1小時后，在50℃下加入0.5當量的叔丁基鎂氯化物。該溶液變?yōu)榧t色。該加料順序應重復使用0.25eq、0.125eq、0.0625eq的煙酸乙酯和叔丁基鎂氯化物。在每一次加料之間該反應混合物應老化1小時。
最后一次加畢，通過加入到劇烈攪拌的2N鹽酸(100ml)中來終止反應。當在鹽酸中攪拌時該反應混合物底部的固體經(jīng)過泡騰來溶解。
用碳酸鈉將該反應混合物的水相pH調(diào)節(jié)為10。LC試驗顯示酮的收率為91％。
4-甲基磺?；郊兹┑闹苽湓撝苽浒凑誙lman JOC，第4691頁(1989)的方法進行。由4-氟苯甲醛制備4-甲基磺?；郊兹?2)
4-氟苯甲醛(MW＝124.11；d＝1.157) 23.3ml(217mmol)甲磺酸鈉鹽(MW＝102.09) 24.23g(237mmol)二甲基亞砜 170ml把反應物加入到二甲基亞砜中并加熱至130℃反應18小時。甲磺酸鈉在室溫下部分不溶但是在130℃下溶于溶液中。氟化鈉從溶液中沉淀出來。把該反應混合物傾入300ml水中。該產(chǎn)物作為白色固體沉淀出來。過濾該反應混合物。所回收的產(chǎn)物用水100ml和2×50ml甲醇洗滌來除去二甲基亞砜。減壓下從產(chǎn)物中蒸發(fā)溶劑，得到2的白色粉末39.9g(分離收率86％)。C13-NMR(CDCl3)44.33，128.25，130.43，139.70，145.38，190.72。
從4-氯苯甲醛制備4-甲基磺?；郊兹?
4-氯苯甲醛(MW＝140.57) 6.31g(45mmol)甲磺酸鈉鹽(MW＝102.09) 7.5g(74mmol)二甲基亞砜 50mL
把反應物加入到二甲基亞砜中并加熱至130℃18小時。
甲磺酸鈉在室溫下部分不溶但是在130℃下溶于溶液中。氯化鈉從溶液中沉淀出來。把該反應混合物傾100ml水中。該產(chǎn)物作為白色固體沉淀出來。過濾該反應混合物。所回收的產(chǎn)物用50ml水和2×25ml甲醇洗滌來除去二甲基亞砜。減壓下從產(chǎn)物中蒸發(fā)溶劑，得到白色粉末的4-甲基磺?；郊兹?.1g(分離收率62％)。
制備1-(3-吡啶基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-乙烷-1-酮的Horner/Wittig途徑
參考文獻H.Zimmer，J.P.Bercz，Liebigs Ann.Chem.1965，686，107-114苯胺 89.4g(0.96mol)3-吡啶甲醛 102.8g(0.96mol)乙醇 150mL亞磷酸二苯酯 224.7g(0.96mol)在0℃下把乙醇(50mL)中的苯胺溶液加到乙醇(100mL)中的3-吡啶甲醛溶液中。兩小時后加入亞磷酸二苯酯，室溫下繼續(xù)攪拌18小時。加入甲基叔丁基醚(400mL)使產(chǎn)物進一步沉淀，過濾該沉淀，洗滌(MTBE)并在真空下干燥得到白色固體狀的吡啶-氨基磷酸二苯酯320g(80％)。13-C NMR(CDCl3)
吡啶-氨基磷酸二苯酯 14.0g(0.034mol)在MeOH中10％KOH 23mL(0.04mol)四氫呋喃 150mL4-甲基磺酰基苯甲醛5.6g(0.03mol)在10分鐘內(nèi)于-45℃把10％KOH/MeOH(23mL)中加入到磷酸酯(14.0g)的四氫呋喃溶液中。10分鐘后一次性加入苯甲醛，1小時后使該反應混合物溫熱至環(huán)境溫度。加入鹽酸水溶液(2N，100mL)，并且該溶液放置18小時。加入EtOAc(200mL)和水(200mL)，棄去有機層。用碳酸鈉洗滌堿化酸層(pH＝9)，并且用二氯甲烷(2×150mL)提取。合并有機層，干燥(MgSO4)，濃縮。用己烷研磨得到淡黃色固體狀的4-甲基磺?；S基-3-吡啶基酮(6.3g；76％)。13-C NMR(D-6DMSO)196.4，153.6，149.4，140.8，139.1，135.7，131.5，130.9，126.8，123.9.44.6和43.5ppm。
苯胺 4.47g(0.05mol)3-吡啶甲醛5.36g(0.05mol)甲醇 10mL亞磷酸二苯酯 11.2g(0.05mol)在MeOH中10％KOH 28mL(0.04mol)4-甲基磺?；郊兹?.3g(0.45mol)在0℃下把甲醇(5mL)中的苯胺溶液加到甲醇(5mL)中的3-吡啶甲醛溶液中。2小時后加入亞磷酸二苯酯，室溫下繼續(xù)攪拌18小時。加入THF(100mL)并且該反應冷至-40℃。加入10％KOH/MeOH(28mL)。并且30分鐘后加入4-甲基磺酰基苯甲醛(8.3g)。使該反應溫熱至室溫并且攪拌18小時。加入EtOAc(200mL)和水(200mL)，棄去有機層。用碳酸鈉堿化酸層(pH＝9)，并且用二氯甲烷提取(2×150mL)。合并有機層，干燥(MgSO4)并濃縮。用己烷研磨得到淡黃色固體狀的4-甲基磺?；S基-3-吡啶基酮(9.7g；71％)。
氯代丙二醛的制備可用多種途徑制備氯代丙二醛。從1，1，2，3，3-五氯丙烷制備
在Houben-Weyl-MullerMethoden der Organischen Chemie，第4版，第7/1卷，Thieme Verlag，Stuttgart，1954，第119頁發(fā)表了詳細的實驗。起始原料1，1，2，3，3-五氯丙烷從Pfaltz和Bauer市售得到。從粘氯酸制備
下列是Dieckmann(Ber.Deut.Chem.Ges.1904，37，4638)的原始方法的稍微改變。粘氯酸 50.0g(0.30mol)苯胺54mL(0.60mol)水 1000mL
在85℃下于劇烈攪拌中，在30分鐘內(nèi)把粘氯酸分次加到盛有苯胺水溶液的2L燒瓶中。在加入粘氯酸時，出現(xiàn)黃色，并很快消散。該反應混合物維持多相化，在加熱30分鐘后過濾樣品表明反應完成。
將該反應混合物在90℃下加熱60分鐘，冷至50℃并過濾。濾餅用50mL的2N HCl和100mL的H2O洗滌。該產(chǎn)物在N2氣流下干燥，得到的灰色固體的3-酰苯胺基(anilido)-2-氯-丙烯醛57g(收率100％)。13C NMR(D6-DMSO，ppm)108，117，124，129，140，147，182。3-酰苯胺基-2-氯-丙烯醛 57g(0.30mol)5N NaOH溶液 120mL(0.6mol)把120mL的5N NaOH中的3-酰苯胺基-2-氯-丙烯醛溶液加熱至100℃反應90分鐘。該深黑色溶液每次用MTBE 50mL提取兩次。
第一次有機洗滌液除去該溶液的絕大部分黑色，第二次有機洗滌液僅帶有淡淡的顏色。
在冷卻水相時，形成結(jié)晶沉淀。該產(chǎn)物為3-氯丙二醛Na鹽。
通過加入60mL的37％HCl溶液來酸化水相。提取該水相(MTBE/THF 50/50，全部為400mL)，以MgSO4干燥合并的有機相。在用Darco G60處理后，通過SiO2塞過濾，蒸發(fā)該溶液得到深色固體的氯代丙二醛19.6g(總收率62％)。從大約10mL的MTBE中重結(jié)晶得到純的褐色固體的氯代丙二醛11.13g。13C NMR(D6-DMSO，ppm)113，175(寬)。從氯代乙酰氯制備
Arnold(Collect.Czech.Chem.Commun.1961，26，3051)提到通過使氯乙酸與衍生于POCl3和DMF的Vilsmeyer試劑反應來形成3-二甲基氨基-2-氯-丙烯醛。他的方法改變和擴展制備了作為它的鈉鹽的氯代丙二醛。
在10℃下把草酰氯(280mL，3.2mol)加入到1000mL的DMF中。該反應高度放熱，并形成粘稠的沉淀。在2小時后加入氯代乙酰氯(110mL，1.4mol)，該反應混合物溫熱至75℃3小時。通過1H NMR分析樣品表明氯代乙酰氯消耗完全，通過把該反應混合物加入到1L的H2O中來終止反應。向該冷卻的溶液加入50％的NaOH溶液500mL。加熱回流該反應混合物5小時。冷卻形成沉淀，過濾，水洗滌。在N2氣流下干燥得到褐色固體84g(收率54％)。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為單-、雙-或三取代的苯基或吡啶基(或它的N-氧化物)，其中該取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-4烷氧基(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(f)C1-4烷基，(g)C1-4氟代烷基；R2選自(a)F、Cl、Br、I(b)CN，(c)疊氮化物，該方法包括使式A1化合物
在酸性條件下并且任選在非反應性溶劑和銨試劑存在下，與化合物A2縮合
得到式I化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中非反應性溶劑為乙酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中Ar為單-或雙-三取代3-吡啶基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1為CH3或NH2。
5.權(quán)利要求1的方法，其中Ar為單-或雙-取代的3-吡啶基并且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-3烷氧基(d)C1-3烷硫基，(e)C1-3烷基，(f)CF3，和(g)CN。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1為CH3或NH2；和Ar為單-或雙-取代的3-吡啶基并且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-3烷基，(d)CF3，和(e)CN。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R2為Cl；R1為CH3或NH2；Ar為單取代的3-吡啶基并且所述取代基選自氫和C1-3烷基。
8.用于治療炎癥和其它環(huán)氧酶-2介導的疾病的式I化合物的制備方法。
其中R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為單-、雙-或三取代的苯基或吡啶基(或它的N-氧化物)，其中該取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-4烷氧基(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(f)C1-4烷基，(g)C1-4氟烷基；R2選自(a)F、Cl、Br、I(b)CN，(c)疊氮化物，該方法包括(a)使式A2化合物
在第二種非反應性溶劑存在下與強堿反應得到式B1的烯醇鹽
其中M為鉀、鋰或鈉，和(b)使式B1化合物在第三種非反應性溶劑存在下與化合物B2反應
其中R3為離去的甲苯磺?；⒓谆酋；螓u代，它在加熱之后于銨試劑存在下得到式I化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中Ar為單-或雙-取代的3-吡啶基。
10.權(quán)利要求8的方法，其中R1為CH3或NH2。
11.權(quán)利要求1的方法，其中Ar為單-或雙-取代3-吡啶基并且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-3烷氧基(d)C1-3烷硫基，(e)C1-3烷基，(f)CF3，和(g)CN。
12.權(quán)利要求8的方法，其中R1為CH3或NH2；和Ar為單-或雙-取代的3-吡啶基并且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-3烷基(d)CF3，和，(e)CN。
13.權(quán)利要求8的方法，其中R2為Cl；R1為CH3或NH2；Ar為單取代的3-吡啶基并且所述取代基選自氫和C1-3烷基。
14.權(quán)利要求1的方法，其中R2為氯代。
15.權(quán)利要求8的方法，其中R3為氯代。
16.權(quán)利要求1或8的方法，其中銨試劑選自氨和乙酸銨。
17.權(quán)利要求8的方法，其中該強堿為雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。
18.權(quán)利要求8的方法，其中所述第三種非反應性溶劑為甲苯。
19.化合物為
R1選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；Ar為單-、雙-或三取代的苯基或吡啶基(或它的N-氧化物)，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-4烷氧基(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(f)C1-4烷基，(g)C1-4氟代烷基；R2選自(a)F、Cl、Br、I(b)CN，(c)疊氮化物，
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為CH3或NH2；和Ar為單-或雙-取代的3-吡啶基并且所述取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-3烷基(d)CF3，和(e)CN。
全文摘要
本發(fā)明包括用于治療環(huán)氧酶－2介導的疾病的式Ⅰ化合物的制備方法。
文檔編號A61P29/00GK1260782SQ98806186
公開日2000年7月19日 申請日期1998年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月18日
發(fā)明者P·J·普耶, A·馬利爾卡, K·羅森, R·P·沃蘭特, J·薩格爾 申請人:麥克公司