專利名稱：氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物及其作為佐劑和免疫效應(yīng)物的用途的制作方法
體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫是哺乳動物免疫應(yīng)答的兩種主要方式。體液免疫包括對外來抗原產(chǎn)生抗體。抗體由B-淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫包括T-淋巴細(xì)胞的激活，該細(xì)胞既可以直接作用于帶有外來抗原的被感染細(xì)胞，也可以刺激其它細(xì)胞作用于被感染細(xì)胞。哺乳動物免疫系統(tǒng)的兩種方式對于抵御疾病都是很重要的。體液免疫是防御細(xì)菌病原體的主要防線。對于病毒性疾病，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)似乎對于保護(hù)性免疫是非常重要的。有效的疫苗可以同時刺激免疫系統(tǒng)的兩種方式來抵御疾病。
疫苗向宿主提供了可以引起疾病的外來抗原，從而宿主可以強化保護(hù)性免疫應(yīng)答。常見的疫苗抗原是可引起疾病的微生物的滅活或減活的形式。由于在這些滅活或減活的疫苗中存在非必要成分和抗原，人們進(jìn)行了大量嘗試來提純疫苗的成分，包括使用化學(xué)和重組技術(shù)來開發(fā)完好的合成抗原。但是，對微生物疫苗的提純和簡化導(dǎo)致了效力的損失。低分子量的合成抗原雖然除去了可能有害的污染物，但它們的免疫原性并不很強。這些觀察結(jié)果促使研究者們向疫苗組合物中加入佐劑以增強提純疫苗成分的活性。
目前，在美國被批準(zhǔn)用于人的佐劑僅有明礬，一組用于在其中配制免疫抗原的鋁鹽(例如氫氧化鋁、磷酸鋁)。特定的載體如明礬可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取、加工和表達(dá)可溶性抗原。但是，明礬并非只增強體液(抗體)免疫而沒有副作用。
有效的佐劑可以在接種了疫苗的動物中同時增強體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。此外，佐劑還必需增強宿主的正常免疫應(yīng)答而不會惡化宿主的體系。穩(wěn)定且易于生產(chǎn)的完好合成佐劑不含外源性物質(zhì)，可具有上述的特性。已經(jīng)制備并且測試了一些化合物的佐劑特性(Shimizu等1985，Bulusu等1992，Ikeda等1993，Shimizu等1994，Shimizu等1995，Miyajima等1996)，但是，這些化合物通常具有毒性，并且不穩(wěn)定和/或沒有明顯的免疫刺激作用。
發(fā)現(xiàn)和開發(fā)有效的佐劑對于改善現(xiàn)存疫苗的效力和安全性是非常重要的。佐劑可以使合成的肽和糖類抗原具有足夠的免疫原性，從而確保了合成疫苗途徑取得成功。目前仍需要具有強免疫調(diào)節(jié)作用的新化合物。
本發(fā)明的化合物是氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物(AGPs)，該化合物是佐劑和免疫效應(yīng)物(immunoeffector)。氨基烷基(糖苷配基)以糖苷的形式連接在2-脫氧-2-氨基-α-D-吡喃葡萄糖(葡萄糖胺)上形成本發(fā)明分子的基本結(jié)構(gòu)。該化合物在葡萄糖胺環(huán)的4或6位碳上被磷?；４送?，這些化合物還帶有3個3-鏈烷酰氧基鏈烷?；鶜埢?。
本發(fā)明的化合物是可以在免疫的動物中增加抗體產(chǎn)生、刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生和激活巨噬細(xì)胞的免疫效應(yīng)物分子。根據(jù)本發(fā)明，公開了這些化合物用作佐劑和免疫效應(yīng)物的方法。
本發(fā)明的化合物是佐劑和免疫效應(yīng)物分子，該化合物是氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物(AGPs)。該化合物含有以糖苷鍵與氨基烷基(糖苷配基)連接的2-脫氧-2-氨基-α-D-吡喃葡萄糖(葡萄糖胺)。該化合物在葡萄糖胺環(huán)的4或6位碳上被磷?；⑶?guī)в?個鏈烷酰氧基鏈烷?；鶜埢?。本發(fā)明的化合物如通式I所示
其中，X選自O(shè)和S；Y選自O(shè)和NH；“n”、“m”、“p”和“q”是0-6的整數(shù)；R1、R2和R3表示含有約7至約16個碳原子的正(normal)脂肪酰基殘基；R4和R5是H或甲基；R6和R7是H、羥基、烷氧基、膦?；㈧ⅤＱ趸?、磺基(sulfo)、磺氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、甲?；螋然捌漉ズ王０罚籖8和R9是膦?；騂。連接正脂肪?；鶜埢?’手性中心的構(gòu)型是R或S，優(yōu)選R。連接R4或R5的碳原子的立體化學(xué)可以是R或S。所有的立體異構(gòu)體，包括對映體和非對映體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物中的雜原子X可以是氧或硫。在優(yōu)選的實施方案中，X是氧。盡管可以通過在X上取代來影響分子的穩(wěn)定性，但預(yù)期具有這些取代的分子的免疫調(diào)節(jié)活性不會改變。
雜原子X和糖苷配基氮原子之間的碳原子數(shù)由“n”和“m”來確定。變量“n”和“m”可以是從0到6的整數(shù)。在優(yōu)選的實施方案中，雜原子X和糖苷配基氮原子之間的碳原子總數(shù)為約2到約6，首選約2到約4。
本發(fā)明的化合物是磷酰化的氨基烷基葡萄糖胺化合物。化合物可以在葡萄糖胺環(huán)的4位或6位被磷?；?R8或R9)，并且如果在這些位置上的至少一個位置被磷?；瘯r最為有效。在優(yōu)選的實施方案中，R8是膦?；?，R9是氫。
本發(fā)明的化合物是六酰化的，即它們共含有6個脂肪酸殘基。氨基烷基葡萄糖胺部分在葡萄糖胺單元的2-氨基和3-羥基以及糖苷配基單元的氨基被3-羥基鏈烷?；鶜埢；?。在式I中，這三個位置被3-羥基十四烷?；；?。3-羥基十四烷酰基殘基本身又被正脂肪酸(R1-R3)所取代，共提供三個3-正鏈烷酰氧基十四烷酰基殘基或6個脂肪酸基團(tuán)。
正脂肪酸R1-R3的鏈長可以含約7至約16個碳。優(yōu)選R1-R3是含約9到約14個碳。這些正脂肪酸的鏈長可以相同或不同。盡管僅描述了正脂肪酸，但預(yù)期在本發(fā)明化合物R1-R3上取代的不飽和的脂肪酸(即帶有雙鍵或叁鍵的脂肪酸部分)也可以產(chǎn)生生物學(xué)活性的分子。此外，預(yù)期對3-羥基鏈烷?；鶜埢滈L的輕微改動不會明顯影響生物學(xué)活性。
本發(fā)明的化合物是佐劑和免疫效應(yīng)物，可以在免疫的動物中增加抗體產(chǎn)生、刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生和刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，包括細(xì)胞毒性的T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答。在影響個體免疫應(yīng)答的方法中，可將本發(fā)明的化合物用用于注射或食入的可藥用載體配制。本文所用術(shù)語“可藥用載體”是指不會影響活性成分的免疫調(diào)節(jié)活性并且對給藥患者無毒的物質(zhì)?？伤幱幂d體包括水包油或油包水乳液、含水組合物、脂質(zhì)體、微珠和微粒體。
可以胃腸外給藥，即腹膜內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物的制劑含有如下優(yōu)選的載體。用于皮下給藥的優(yōu)選載體的例子包括磷酸鹽緩沖鹽(PBS)溶液和0.01-0.1％三乙醇胺在USP注射用水中的溶液。用于肌肉內(nèi)注射的適宜載體包括10％USP乙醇、40％丙二醇和平衡的可接受等滲溶液如5％葡萄糖溶液。用于靜脈內(nèi)給藥的優(yōu)選載體的例子包括10％USP乙醇、40％丙二醇和平衡的USP注射用水。另一種可接受的載體包括15％USP乙醇和USP注射用水；又一種可接受的載體是0.01-0.1％三乙醇胺在USP注射用水中的溶液?？伤幱梦改c外溶劑是能夠提供溶液或分散液并且所述分散液可以用5微米的濾紙過濾而不會除去活性成分的溶劑。
用于通過粘膜表面給藥的載體的例子取決于具體的給藥途徑。當(dāng)經(jīng)口給藥時，可以使用藥物級的甘露醇、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖化鈉、纖維素、碳酸鎂等，優(yōu)選甘露醇。鼻內(nèi)給藥時，可以使用聚乙二醇或二醇類化合物、蔗糖和/或甲基纖維素，以及防腐劑如氯芐烷銨、EDTA，優(yōu)選聚乙二醇，當(dāng)吸入給藥時，適宜的載體是聚乙二醇或二醇類化合物、甲基纖維素、分散劑和防腐劑，優(yōu)選聚乙二醇。
本發(fā)明的化合物以“有效量”向個體給藥以影響或增強個體的免疫應(yīng)答。本文所用“有效量”是表現(xiàn)出的應(yīng)答超過載體或陰性對照的量。向患者給藥的本發(fā)明化合物的精確劑量取決于所用的具體AGP、給藥途徑、藥物組合物和患者。例如，以體重70kg的成人患者為例，當(dāng)皮下給藥以增強抗體應(yīng)答時，所用AGP的量為1至約250微克，優(yōu)選約25至約50微克。
在疫苗組合物中，將本發(fā)明AGP與抗原一起向恒溫動物、包括人進(jìn)行給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定用于引起所需應(yīng)答的抗原量，所述抗原的量隨給藥抗原的種類、給藥途徑和免疫策略而改變。例如，將0.2μg破傷風(fēng)類毒素與本發(fā)明的化合物一起對小鼠皮下給藥免疫兩次(兩次間隔為21天)引起了對該抗原的體液免疫應(yīng)答。
本發(fā)明的化合物通過將N-酰氧基?；幕騈-保護(hù)的氨基鏈烷醇或氨基烷硫醇(糖苷配基單元)與適宜保護(hù)的和/或3-O-酰氧基?；钠咸烟前穯卧s合進(jìn)行合成。在制備本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選方法中(反應(yīng)方案1)，將N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc))-保護(hù)的葡萄糖基鹵化物1(Z＝F、Cl、Br)與N-[(R)-3-正-鏈烷酰氧基十四烷?；鵠氨基鏈烷醇或硫醇2(帶有適宜保護(hù)形式的R6和R7)通過Koenigs-Knorr型反應(yīng)在汞或銀鹽的存在下偶聯(lián)生成糖苷中間體3。優(yōu)選葡萄糖胺單元1帶有端基異構(gòu)的氯原子(Z＝Cl)，偶聯(lián)催化劑是三氟甲基磺酸銀。中間體3還可以通過將糖苷配基單元2與N-Troc-保護(hù)的葡萄糖乙酸酯(Z＝OAc)或相關(guān)的活潑衍生物在Lewis酸如三氟化硼乙醚合物的存在下偶聯(lián)制得?！盎顫姷摹笔侵冈谄咸烟前穯卧亩嘶悩?gòu)中心連接有適宜的可置換離去基“Z”。葡萄糖胺單元1在3位帶有(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷?；鶜埢⑶以?-羥基和4-磷酸酯部分帶有適宜的保護(hù)基。磷酸酯基團(tuán)的典型保護(hù)基包括但不僅限于，苯基、芐基和鄰二甲苯基。優(yōu)選用兩個苯基對磷酸酯基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。6-位可用糖化學(xué)中常用的封閉基團(tuán)如硅烷基、芐基或芐氧基甲基醚或烷基碳酸酯進(jìn)行臨時性保護(hù)。優(yōu)選將6-羥基以1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯(TCBOC)的形式保護(hù)。
將Koenigs-Knorr偶聯(lián)產(chǎn)物3中的三氯乙基保護(hù)基用鋅除去并將葡萄糖胺的氮用(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷酸4在適宜偶聯(lián)劑的存在下選擇性地?；闪；难苌?。然后在鈀或鉑催化劑的存在下催化氫化或用其它適宜的方法除去5中其余的保護(hù)基得到式(I)化合物。
用于合成葡萄糖基供體1的適宜原料是2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-β-D-吡喃葡糖苷，該化合物可以從可購買到的D-葡萄糖胺鹽酸鹽用公知的方法制備。2-(三甲基硅烷基)乙基葡糖苷原料向葡萄糖基供體1的轉(zhuǎn)變可以通過本文描述的本領(lǐng)域已知方法或其改變形式來完成。糖苷配基單元2可以通過將可購買到的原料用適宜的(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷酸4N-酰氧基酰基化或?qū)⒖梢酝ㄟ^化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法制得的原料N-酰氧基?；M(jìn)行制備?；蛘?，可將2中的酰氧基?；鶜埢眠m宜的胺保護(hù)基取代，然后在偶聯(lián)反應(yīng)后除去該保護(hù)基，例如在以下第二個優(yōu)選實施方案中所描述的。
在制備本發(fā)明化合物的第二個優(yōu)選實施方案(反應(yīng)方案2)中，在葡萄糖胺和糖苷配基單元中引入(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷?；土姿狨セ鶊F(tuán)是在葡萄糖基化(偶聯(lián))反應(yīng)之后用適于化學(xué)區(qū)分所存在的氨基和羥基的N-和O-保護(hù)基進(jìn)行。優(yōu)選將N-Troc-保護(hù)的葡萄糖基供體6與N-烯丙氧羰基(AOC)-保護(hù)的氨基鏈烷醇或硫醇7在適宜催化劑的存在下偶聯(lián)生成氨基烷基β-葡萄糖苷8。首選葡萄糖基供體6帶有端基異構(gòu)的乙酰氧基(Z＝OAc)，偶聯(lián)催化劑是三氟化硼乙醚合物。用于糖苷配基氨基的其它N-保護(hù)基包括但不僅限于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常用氨基甲酸酯化合物，例如叔丁基(t-BOC)、芐基(Cbz)、2，2，2-三氯乙基乙基(Troc)和9-芴基甲基(Fmoc)。
用堿裂解偶聯(lián)產(chǎn)物8中的乙酸酯基團(tuán)并在本領(lǐng)域已知的常規(guī)條件下形成4，6-丙酮化物得到中間體9。將9用(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷酸4 3-O-?；缓笥免Z(O)催化除去糖苷配基N-AOC基團(tuán)并用(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷酸4N-?；芍虚g體10。將丙酮化物水解并按照制備葡萄糖基供體1所描述的方法將4-位和6-位功能基化得到中間體3(Y＝O)，然后將其按照反應(yīng)方案1進(jìn)行反應(yīng)生成通式(I)的化合物。
通過以下非限定性實施例和測試實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，給出這些實施例的目的僅僅是為了進(jìn)行說明。需要注意的是，在葡萄糖胺和糖苷配基單元中引入(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷?；土姿狨セ鶊F(tuán)并不是必需按照反應(yīng)方案1和2或以下實施例中所描述的順序進(jìn)行。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2
實施例1-29描述了制備本發(fā)明AGP化合物的方法。測試實施例1-7描述了測定這些化合物的免疫原性所進(jìn)行的試驗。表1列出了這些實施例中各化合物的化學(xué)組成和實驗參照號。
表1實施例Ref.No. R1-R3n p R6q R71 - - - - - - -2 B1*n-C13H27CO 0 1 OH 0 H3 B2**n-C13H27CO 0 1 OH 0 H4 B3 n-C11H23CO 0 1 OH 0 H5 B4 n-C10H21CO 0 1 OH 0 H6 B5 n-C9H19CO 0 1 OH 0 H7 B6***n-C9H19CO 0 1 OH 0 H8 B7 n-C8H17CO 0 1 OH 0 H9 B8 n-C6H13CO 0 1 OH 0 H10B9 n-C9H19CO 1 1 OH 0 H11B10 n-C9H19CO 0 2 OH 0 H12B11 n-C13H27CO 0 0 CO2H 0 H13B12 n-C11H23CO 0 0 CO2H 0 H14B13 n-C10H21CO 0 0 CO2H 0 H15B14**n-C9H19CO 0 0 CO2H 0 H16B15*n-C9H19CO 0 0 CO2H 0 H
表1續(xù)實施例 Ref.No.R1-R3npR6qR717 B16 n-C8H17CO 00CO2H 0H18 B17 n-C7H15CO 00CO2H 0H19 B18 n-C6H13CO 00CO2H 0H20 B19 n-C13H27CO00H 0H21 B20 n-C9H19CO 00H 0H22 B21 n-C13H27CO10H 0H23 B22 n-C13H27CO20H 0H24 B23 n-C13H27CO40H 0H25 B24 n-C13H27CO00CONH20H26 B25 n-C9H19CO 00CONH20H27 B26 n-C13H27CO00CO2Me 0H28 B27 n-C13H27CO00H 1CO2H29 B28 n-C9H19CO 10H 1CO2H對于所有給出的實施例X＝Y(jié)＝O；R4＝R5＝H；m＝0；R8＝膦酰基；R9＝H。*R5所連接的碳原子的立體化學(xué)是S。**R5所連接的碳原子的立體化學(xué)是R。***R8是H，R9是膦酰基。實施例1(R)-3-正鏈烷酰氧基十四烷酸(4)的制備(1)將3-氧代十四烷酸甲酯(19g，0.074mol)的甲醇(100mL)溶液用氬氣脫氣(15分鐘)。加入[(R)-Ru(Binap)Cl]2NEt3催化劑(0.187g，0.111mmol)和2N鹽酸(0.5mL)，然后將形成的混合物于60psig和40-50℃下氫化18小時。將反應(yīng)液用己烷(250mL)稀釋，用短的硅膠柱過濾，然后濃縮。將粗產(chǎn)物溶于四氫呋喃(THF；200mL)，用2.4N氫氧化鋰水溶液(83mL，0.2mol)處理并室溫劇烈攪拌4小時。將得到的漿液在乙醚(200mL)和1N鹽酸(20mL)之間進(jìn)行分配，然后分液。將水層用乙醚(100mL)萃取，將合并的乙醚萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗品羥基酸溶于熱的乙腈(250mL)，用二環(huán)己基胺(DCHA；17mL，0.085mol)處理并于60℃攪拌1小時。收集冷卻時形成的結(jié)晶產(chǎn)物并用乙腈(650mL)重結(jié)晶得到28.6g(91％)無色固體狀二環(huán)己基銨(R)-3-羥基十四烷酸鹽mp 94-95℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(～t，3H，J～6.5Hz)，1.05-1.58(m，24H)，1.65(m，2H)，1.80(m，4H)，2.01(br d，4H)，2.18(dd，1H，J＝15.7，9.4Hz)，2.36(dd，1H，J＝15.7，2.6Hz)，2.94(m，2H)，3.84(m，1H)。
(2)向以上(1)中制得的化合物(50g，0.117mol)和2，4’-二溴苯乙酮(39g，0.14mol)的混合物的乙酸乙酯(2.3L)溶液中加入三乙胺(19.6mL，0.14mol)并將形成的溶液室溫攪拌18小時。收集形成的大量沉淀并用溫?zé)岬囊宜嵋阴?3×400mL)研制。將合并的研磨劑和濾液用1M鹽酸、飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除揮發(fā)性成分并將得到的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶得到47.2g(91％)無色固體狀(R)-3-羥基十四烷酸對-溴苯甲酰甲基酯mp 109-109.5℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(～t，3H，J～6.5Hz)1.15-1.70(m，20H)，2.56(dd，1H，J＝15.1，9.1Hz)，2.69(dd，1H，J＝15.1，2.9Hz)，3.27(br s，1H)，4.12(m，1H)，5.31(d，1H，J＝16.5Hz)，5.42(d，1H，J＝16.5Hz)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz)。
(3)將含有4-二甲氨基吡啶(0.12g.1.0mmol)和吡啶(5mL，62mmol)的以上(2)中制得的化合物(4.6g，10.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用肉豆蔻酰氯(3.1mL，11.4mmol)在室溫下處理。室溫攪拌5小時后，加入甲醇(0.5mL)，然后將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物在乙醚(150mL)和冷的10％鹽酸(50mL)之間進(jìn)行分配并分液。將乙醚層干燥(硫酸鈉)并濃縮，將得到殘余物在短的硅膠墊上純化，用5％乙酸乙酯-己烷洗脫。將二酯溶于乙酸(42mL)并在60℃下于1小時內(nèi)分3等份加入鋅粉(約6g，9mmol)。60℃繼續(xù)反應(yīng)1小時后，將冷卻的反應(yīng)混合物超聲處理(5分鐘)，用硅藻土過濾_并濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用10％乙酸乙酯-己烷洗脫得到4.17g(82％)無色固體狀(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸mp 28-29℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(～t，6H)，1.15-1.40(m，38H)，1.50-1.70(m，4H)，2.28(t，2H，J＝7.4Hz)，2.56(dd，1H，J＝15.9，5.8Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.9，7.1Hz)，5.21(m，1H)。
(4)按照與實施例1-(3)中的描述相同的方式，將實施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用月桂酰氯(1.45mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中?；缓笥娩\(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脫保護(hù)得到無色油狀的(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，6H，J＝6.5Hz)，1.0-1.75(m，46H)，2.30(m，2H)，2.62(m，2H)，5.22(m，1H)。
(5)將實施例1-(2)制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用十一烷酸(1.16g，6.25mmol)和EDC·MeI(2.08g，7.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中處理，然后按照與實施例1-(3)中的描述相同的方式用鋅(9.3g，142rnmol)在乙酸(40mL)中脫保護(hù)得到無色油狀的(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.7Hz)，1.0-1.75(m，44H)，2.29(m，2H)，2.61(m，2H)，5.22(m，1H)。
(6)按照與實施例1-(3)中的描述相同的方式，將實施例1-(2)中制得的化合物(4.4g，10mmol)用癸酰氯(2.3mL，11mmol)在吡啶(1.2mL，15.0mmol)的存在下在二氯甲烷(100mL)中?；?，然后用鋅(16.4g，250mmol)在乙酸(60mL)中脫保護(hù)得到無色油狀的(R)-3-癸酰氧基十四烷酸1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.8.Hz)，1.0-1.75(m，34H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.61(t，2H，J＝4.2Hz)，5.22(m，1H)。
(7)按照與實施例1-(3)中的描述相同的方式，將實施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用壬酰氯(1.13mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中酰化，然后用鋅(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脫保護(hù)得到無色油狀的(R)-3-壬酰氧基十四烷酸1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.9Hz)，1.0-1.75(m，32H)，2.29(t，2H，J＝7.5Hz)，2.61(m，2H)，5.22(m，1H)。
(8)按照與實施例1-(3)中的描述相同的方式，將實施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用辛酰氯(1.07mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中?；缓笥娩\(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脫保護(hù)得到無色油狀的(R)-3-辛酰氧基十四烷酸1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，6H，J＝6.9Hz)，1.0-1.75(m，30H)，2.32(t，2H，J＝7.4Hz)，2.63(t，2H，J＝4.4Hz)，5.23(m，1H)。
(9)按照與實施例1-(3)中的描述相同的方式，將實施例1-(2)中制得的化合物(2.5g，5.68mmol)用庚酰氯(0.97mL，6.25mmol)在吡啶(0.57mL，7.0mmol)的存在下在二氯甲烷(60mL)中?；?，然后用鋅(9.3g，142mmol)在乙酸(40mL)中脫保護(hù)得到無色油狀的(R)-3-庚酰氧基十四烷酸1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，6H，J＝6.8Hz)，1.0-1.75(m，28H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.61(d，2H，J＝5.8’Hz)，5.22(m，1H)。實施例2(B1)3-羥基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)向2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(6.46g，20.2mmol)的氯仿(300mL)溶液中加入1N碳酸氫鈉水溶液(300mL)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(8.5g，40mmol)。將形成的混合物室溫下劇烈攪拌3小時。分出有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到無色糖漿。快速硅膠色譜(梯度洗脫，30→40％乙酸乙酯-己烷)得到9.6g(96％)無色固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷mp69-70℃；1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.94(m，2H)，1.44和1.52(2s，6H)，2.94(br s，1H)，3.23-3.37(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，3.79(t，1H，J＝～10.5Hz)，3.88-4.08(m，3H)，4.65(d，1H，J＝8.3Hz)，4.74(m，2H)，5.39(d，1H，J＝7.4Hz)。
(2)將以上(1)中制得的化合物(7.5g，15.2mmol)、(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(7.58g，16.7mmol)和4-吡咯烷吡啶(0.25g，1.7mmol)的二氯甲烷(95mL)溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC·MeI；4.94g，16.7mmol)處理并室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用短的硅藻土_墊過濾，濃縮并將得到的殘余物在90％乙酸水溶液(100mL)中于60℃加熱1小時。將混合物濃縮并通過與甲苯(2×150mL)共沸除去殘余的乙酸和水。將二醇粗品通過快速硅膠色譜純化(梯度洗脫，30-40％乙酸乙酯-己烷)得到11.8g(83％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.9(m，8H)，1.1-1.7(m，42H)，2.30(t，2H，J＝7.4Hz)，2.52(m，2H)，3.36-3.72(m，4H)，3.78-4.03(m，3H)，4.57(d，1H，J＝8.3Hz)，4.65(d，1H，J＝11Hz)，4.77(d，1H，J＝11Hz)，5.0-5.15(m，2H)，5.20(d，1H，J＝7.4Hz)。
(3)0℃下，向以上(2)中制得的化合物(10.9g，12mmol)和吡啶(2mL，25mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中于15分鐘內(nèi)滴加氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(3.17g，13.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。將反應(yīng)混合物在3.5小時內(nèi)緩慢升溫至室溫。依次加入4-吡咯烷基吡啶(0.89g，6.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(10.5mL，60mmol)和氯代磷酸二苯酯(3.7mL，18mmol)并將形成的混合物室溫攪拌5小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(500mL)稀釋，用冷的7.5％鹽酸(2×250mL)、水(250mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)然后濃縮。將得到的殘余物通過快速硅膠色譜純化，用12.5％乙酸乙酯-己烷洗脫得到15.1g(95％)粘稠油狀的2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.8-1.0(m，8H)，1.1-1.65(m，42H)，1.83和1.90(2s，6H)，2.15-2.45(m，4H)，3.34(q，1H，J＝～8Hz)，3.37(m，1H)，3.81(m，1H)，3.95(m，1H)，4.27(dd，1H，J＝12，5Hz)，4.34(d，1H，J＝12Hz)，4.58(d，1H，J＝12Hz)，4.66(q，1H，J＝～9Hz)，4.86(d，1H，J＝12Hz)，5.03(d，1H，J＝7.9Hz)，5.21(m，1H)，5.54-5.70(m，2H)，7.2-7.8(m，10H)。
(4)0℃下，向以上(3)中制得的化合物(1.87g，1.41mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中于10分鐘內(nèi)滴加三氟乙酸(TFA；6mL)，然后于0℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮并將通過與甲苯(2×5mL)共沸除去殘余的TFA。0℃下，向乳醇和二甲基甲酰胺(2.2mL，28.2mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中于15分鐘內(nèi)滴加草酰溴(2.0M的二氯甲烷溶液；2.1mL，4.2mmoL)并將形成的懸浮液0℃攪拌24小時。將反應(yīng)混合物在冷的飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)和乙醚(50mL)之間進(jìn)行分配并反應(yīng)。將乙醚層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到1.85g(～100％)無色玻璃樣2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物。
(5)將(R)-2-氨基-3-芐氧基-1-丙醇(0.46g，2.33mmol)和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(1.29g，2.83mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用EDC-MeI(0.78g，2.79mmol)處理并室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用短的硅藻土_墊過濾并濃縮?？焖俟枘z色譜，用45％乙酸乙酯-己烷洗脫得到1.1g(69％)無色固體狀3-芐氧基-(R)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丙醇mp 42-44.5℃；1H NMR δ0.88(t，6H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，42H)，2.50(t，2H，J＝7.5Hz)，2.46(m，2H)，3.56(br s，1H)，3.5-3.75(m，3H)，3.78(dd，1H，J＝11，4Hz)，4.08(m，1H)，4.51(s，2H)，5.17(m，1H)，6.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(m，5H)。
(6)向以上(4)制得的化合物(1.00g，0.776mmol)和以上(5)制備的化合物(0.35g，0.57mmol)的二氯乙烷(4.5mL)溶液中加入4_分子篩的粉末(1.25g)和硫酸鈣(2.7g，20mmol)。室溫攪拌10分鐘后，將混合物用氰化汞(1.0g，4.0mmol)處理，然后避光加熱回流12小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋并用硅藻土_過濾。將濾液用1N KI水溶液(25mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯-己烷-MeOH(80∶20∶0→70∶30∶1，梯度洗脫)得到0.66g(63％)無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMRδ0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.65(m，84H)，1.79和1.86(2s，6H)，2.1-2.5(m，8H)，3.35-3.55(m，3H)，3.65-3.8(m，3H)，4.1-4.75(m，9H)，5.05-5.3(m，2H)，5.3-5.5(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(7)55℃下，向攪拌中的以上(6)中制得的化合物(0.60g，0.328mmol)的乙酸(9mL)溶液中于1小時內(nèi)分三等份加入鋅粉(1.1g，16mmol)。將冷卻的反應(yīng)混合物超聲處理，用硅藻土_床過濾并濃縮。將得到的殘余物在二氯甲烷(60mL)和冷的1N鹽酸(35mL)之間進(jìn)行分配并分液。將有機(jī)層用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。將得到的殘余物和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.18g，0.39mmol)的混合物的CH2Cl2(3.5mL)溶液與研成粉末的4_分子篩(0.1g)一起室溫攪拌30分鐘，然后用2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ；0.12g，0.49mmol)處理。將形成的混合物室溫攪拌6小時，用硅藻土_過濾，然后濃縮。硅膠色譜(梯度洗脫，0.5-1％MeOH-CHCl3)得到0.31g(50％)無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.8(m，126H)，2.1-2.5(m，12H)，3.35-3.75(m，6H)，3.80(m，2H)，4.23(mt1H)，4.46(d，1H，J＝12Hz)，4.51(d，1H，J＝12Hz)，4.65(q，1H，J＝～9.5Hz)，4.82(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.25(m，3H)，5.47(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.16(d，1H，J＝8.1Hz)，6.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.1-7.4(m，15H)。
(8)將以上(7)中制得的化合物(0.26g，0.138mmol)的THF(25mL)溶液在5％鈀炭(50mg)的存在下室溫和常壓下氫化16小時。濾除催化劑后，加入乙酸(3mL)和氧化鉑(0.14g)并在75psig下室溫氫化24小時。將形成的乳白色反應(yīng)混合物用2∶1氯仿-甲醇(20mL)稀釋并短暫地超聲處理得到澄清的溶液。收集催化劑，用2∶1氯仿-甲醇(2×5mL)洗滌并將合并的濾液和洗滌液濃縮。將殘余物在35℃超聲5分鐘使其溶于1％三乙胺水溶液(10mL)，然后將形成的溶液冷凍干燥?？焖俟枘z色譜，用甲醇-水-三乙胺(94∶6∶0.5∶0.5→88∶12∶1.0∶1.0，梯度洗脫)洗脫得到0.20g(84％)無色粉末狀產(chǎn)物。將部分經(jīng)色譜純化的產(chǎn)物溶于冷的2∶1氯仿-甲醇(33mL)并用冷的0.1N鹽酸(14mL)洗滌。將下層的有機(jī)層過濾并濃縮，將得到的游離酸在1％三乙胺水溶液(無熱源，15mL)中冷凍干燥得到0.160g無色固體狀3-羥基-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 178-180℃(分解)；IR(薄膜)3293，3103，2959，2924，2855，1732，1654，1640，1553，1467，1377，1259，1175，1106，1086，1050，803，720cm-1；HMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～7Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.15-2.75(m，12H)，3.02(q，6H，J＝7Hz)，3.35-4.1(m，7H)，4.22(q，1H，J＝～9.5Hz)，4.77(d，1H，J＝8Hz)，5.05-5.35(m，4H)，6.58(d，1H，J＝6Hz)，6.73(d，1H，J＝7.5Hz，NH)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.2，170.7，170.5，170.0，100.7，75.9，72.7，71.2，71.0，70.8，70.6，67.9，61.7，60.5，55.0，50.4，45.6，41.4，39.5，34.5，34.4，32.0，31.8，30.3，29.8，29.4，29.3，25.3，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析C19H192N3O18P·5H2O計算值C，64.84；H，11.10；N，2.29；P，1.69。實測值C，64.69；H，11.24；N，1.93；P，1.44。實施例3(B2)3-羥基-(R)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)將實施例2-(5)中制得的化合物(0.63g，1.02mmol)的二氯甲烷(7mL)溶夜依次用吡啶(0.4mL，5mmol)、4-二甲基氨基吡定(催化量)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(0.307g，1.23mmol)處理并室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸除揮發(fā)性成分得到殘余物，將該殘余物溶于THF-AcOH(10mL，9∶1)并在5％鈀炭(150mg)的存在下室溫和常壓下氫化24小時。濾除催化劑并將濾液濃縮后，將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用35％乙酸乙酯-己烷洗脫得到0.536g(72％)無定形固體狀3-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基氧基)-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙醇1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～6.5Hz)，1.1-1.7(m，42H)，1.94(s，6H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.47(d，2H，J＝6Hz)，3.50(br s，1H)，3.72(m，2H)，4.15-4.35(m，3H)，5.15(m，1H)，6.18(d，1H，J＝7.2Hz)。
(2)按照與實施例2-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(0.310g，0.426mmol)和實施例2(4)中制得的化合物(0.961g，0.745mmol)在氰化汞(0.43g，1.7mmol)的存在偶聯(lián)得到0.644g(78％)無定形固體狀3-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基氧基)-(S)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ(0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，84H)，1.81和1.89(2s，6H)，1.93(s，6H)，2.15-2.55(m，8H)，3.45-3.7(m，2H)，3.80(br d，1H，J＝9Hz)，3.9-4.45(m，6H)，4.6-4.8(m，3H)，4.87(d，1H，J＝8.1Hz)，5.0-5.25(m，2H)，5.48(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.1-6.3(m，2H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(0.602g，0.310mmol)用鋅(1.5g，23mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.17g，0.37mmol)在EEDQ(0.115g，0.467mmol)的存在下?；玫?.365g(66％)無定形固體狀3-羥基-(R)-2-[(R)3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，126H)，2.15-2.55(m，12H)，3.18(br s，1H)，3.45-3.8(m，8H)，3.85-4.05(m，2H)，4.69(q，1H，J＝～9.5Hz)，5.05-5.25(m，3H)，5.42(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.42(d，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝7.2Hz)，7.1-7.4(m，10H)。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(0.355g，0.196mmol)在氧化鉑(175mg)的存在下氫化得到0.265g(77％)無色固體狀3-羥基-(R)-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 159-160℃；IR(薄膜)3291，2956，2922，2853，1738，1732，1716，1650，1643，1556，1468，1171，1109，1083，1051cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.15-2.75(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7Hz)，3.25-3.45(m，2H)，3.5-4.05(m，12H)，4.19(q，1H，J＝～9.5Hz)，4.48(d，1H，J＝8.4Hz)，5.04-5.26(m，4H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.27(d，1H，1＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.4，170.7，170.6，170.1，101.0，76.0，72.6，71.4，71.0，70.8，70.6，68.7，61.8，60.5，55.3，50.5，45.6，41.5，41.4，39.5，34.6，34.4，34.3，32.0，29.8，29.4，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C99H192N3O18P·H2O計算值C，67.50；H，11.10；N，2.39；P，1.76。實測值C，67.40；H，11.22；N，2.34；P，2.11。實施例4(B3)3-羥基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C11H23CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)將D-葡萄糖胺鹽酸鹽(20g，92.8mmol)的H2O(250mL)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(14.05mL，102mmol)處理并劇烈攪拌18小時。將形成的白色固體收集在燒結(jié)的漏斗上并真空干燥24小時。將該固體的吡啶(100mL)溶液冷卻至0℃并通過加液漏斗加入乙酸酐(100mL)。將該溶液室溫攪拌18小時，倒入1L水中并用氯仿(3×500mL)萃取。真空蒸除溶劑得到45g(定量)N-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷，該物質(zhì)不經(jīng)純化直接使用1H NMR(CDCl3)δ2.06(s，6H)，2.12(s，3H)，2.22(s，3H)，4.03(m，1H)，4.07(d，1H，J＝12.4Hz)，4.22(dt，1H，J＝9.9，3.6Hz)，4.30(dd，1H，J＝12.4，4.0Hz)，4.64(d，1H，J＝9.6Hz)，5.28(dt，1H，J＝10.2，9.9Hz)，6.25(d，1H，J＝3.6Hz)。
(2)將(R)-2-氨基-3-芐氧基-1-丙醇(5g，27.6mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液用氯甲酸烯丙基酯(3.2mL，30mmol)和飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)處理18小時。分出有機(jī)層并真空濃縮。通過色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到6.9g(94％)無定形固體狀(R)-2-(烯丙氧基羰基氨基)-3-芐氧基-1-丙醇1H NMR(CDCl3)δ2.56(br s，1H)，3.69(m，3H)，3.88(m，2H)，4.54(s，2H)，4.58(d，2H，J＝5.6Hz)，5.23(dd，1H，J＝10.4，1.1Hz)，5.33(dd，1H，J＝17.1，1.1Hz)，5.42(m，1H)，5.93(m，1H)，7.35(m，5H)。
(3)將以上(1)和(2)制得的化合物(分別為8.9g，17mmol和3.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液用三氟化硼乙醚合物(4.3mL，34mmol)室溫處理16小時。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)終止反應(yīng)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液干燥(硫酸鈉)并濃縮。將得到的殘余物色譜分離，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到6.03g(83％)無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧羰基氨基)丙基2-脫氧-3，4，6-三-O-乙?；?2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，3.45(m，1H)，3.54(m，1H)，3.64(m，1H)，3.76(d，1H，J＝7.2Hz)，3.91(m，2H)，4.12(d，1H，J＝12.2Hz)，4.26(dd，1H，J＝12.4，4.7Hz)，4.37(d，1H，J＝8.2Hz)，4.43(d，1H，J＝12.1Hz)，4.55(m，2H)，4.68(m，2H)，4.87(d，1H，J＝8.0Hz)，5.07(m，2H)，5.21(d，1H，J＝9.7Hz)，5.29(d，1H，J＝17.3Hz)，5.91(m，1H)，7.36(m，5H)。
(4)將以上(3)中制得的化合物(6.0g，8.3mmol)的甲醇(83mL)溶液用氫氧化銨(8.3mL)室溫處理2小時。真空蒸除溶劑并用2，2-二甲氧基丙烷(50mL)代替，然后加入樟腦磺酸(100mg)。將反應(yīng)液攪拌18小時，用固體碳酸氫鈉(1g)中和，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.58g(86％)3-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧羰基氨基)丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，3H)，1.53(s，3H)，2.94(m，1H)，3.25(m，1H)，3.55(m，4H)，3.83(m，3H)，3.93(m，3H)，4.52(m，5H)，4.68(d，1H，J＝12.1Hz)，4.77(d，1H，J＝12.1Hz)，5.07(m，1H)，5.26(m，2H)，5.92(m，1H)，7.37(m，5H)。
(5)將以上(4)中制得的化合物(1.0g，1.56mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(730mg，1.71mmol)在EDC·MeI(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下處理。將反應(yīng)液室溫攪拌18小時，用6×8cm的硅膠塞過濾，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.33g(82％)無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.1-1.6(m，38H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.28(t，2H，J＝7.4Hz)，2.49(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝15.1，6.6Hz)，3.25-4.0(m，9H)，4.38(m，2H)，4.54(m，2H)，4.65(m，2H)，4.97(m，2H)，5.25(m，5H)，5.88(m，1H)，7.34(m，5H)。
(6)向以上(5)中制得的化合物(1.31g，1.25mmol)的THF(20mL)溶液中加入丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)并將該溶液在氬氣流下脫氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(200mg)并將反應(yīng)液室溫攪拌2小時，然后真空濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5-10％乙酸乙酯/氯仿洗脫。將得到游離胺用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(560mg，1.38mmol)在EEDQ(370mg，1.5mmol)的存在下在CH2Cl2(15mL)中?；?。室溫攪拌18小時后，真空蒸除溶劑并將得到的油進(jìn)行硅膠色譜，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.02g(63％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，78H)，1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(m，4H)，2.49(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝15.1，6.6Hz)，3.25-4.0(m，9H)，5.01(m，2H)，6.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(m，5H)。
(7)將以上(6)中制得的化合物(1.0g，0.78mmol)用90％乙酸水溶液(20mL)在60℃下處理1小時。將溶液真空濃縮并通過與甲苯(10mL)共沸除去殘余的乙酸和水。將殘余物溶于二氯甲烷，冷卻至0℃，用吡啶(0.076mL，0.94mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(205mg，0.86mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液處理。然后將反應(yīng)混合物升溫并在室溫下攪拌18小時。將形成的淡黃色溶液用氯代磷酸酯二苯酯(0.24mL，1.17mmol)、三乙胺(0.22mL，1.56mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)處理，然后在室溫下繼續(xù)攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用乙醚(100mL)稀釋并用10％鹽酸(50mL)洗滌。分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。硅膠色譜分離，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.13g(85％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，78H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.6Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(m，15H)。
(8)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(7)中制得的化合物(1.1g，0.65mmol)用鋅(2.1g，32mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(330mg，0.78mmol)在EEDQ(230mg，0.94mmol)的存在下?；玫?99mg(37％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷?；耐轷；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(9)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(8)中制得的化合物(399mg，0.24mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到65mg(16％)白色粉末狀3-羥基-(S)-2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 181-184℃(分解)IR(薄膜)3306，2956，2922，2852，1732，1644，1549，1467，1377，1164，1106，1051，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，123H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.3-4.0(m，13H)，4.23(m，1H)，4.44(d，1H，J＝7.7Hz)，5.0-5.3(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.5，173.3，170.8，170.5，170.1，101.0，75.5，73.0，71.1，70.9，70.6t 67.9，61.6，60.7，54.4，50.4，45.8，41.6，41.4，39.6，34.6，31.9，29.7，29.4，29.3，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析C93H180N3O18P·H2O計算值C，66.59；H，10.94；N，2.50；P，1.85。實測值C，66.79；H，10.65；N，2.36；P，1.70。實施例5(B4)3-羥基-(S)-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C10H21CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例4-(5)中的描述相同的方式，將實施例4-(4)中制備的化合物(1.0g，1.56mmol)用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(705mg，1.71mmol)在EDC·MeI(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(20mL)中?；玫?.23g(77％)無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，36H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.28(m，2H)，2.52(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝15.5，6.8Hz)，3.25(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.31(m，2H)，4.54(m，2H)，4.64(m，2H)，5.02(m，2H)，5.18(m，2H)，5.25(m，1H)，5.86(m，1H)，7.34(m，5H)。
(2)按照與實施例4-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(1.21g，1.17mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(200mg)的存在下脫保護(hù)，然后用(R)-3-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，72H)，1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(m，3H)，2.38(m，5H)，2.49(dd，1H，J＝15.2，6.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝15.0，6.5Hz)，3.25-4.0(m，9H)，4.30(m，2H)，4.59(m，3H)，6.03(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(m，5H)。
(3)按照與實施例4-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(910g，0.71mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脫保護(hù)，然后用吡啶(0.071mL，0.88mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(195mg，0.80mmol)在CH2Cl2中處理，然后用氯代磷酸二苯酯(0.23mL，1.10mmol)、三乙胺(0.20mL，1.46mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)處理得到1.10g(89％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ0.87(1，12H，J＝6.7Hz)，1.1-1.6(m，72H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.7Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.6Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.0g，0.59mmol)用鋅(2.0g，30mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(292mg，0.71mmol)在EEDQ(210mg，0.85mmol)的存在下?；玫?88mg(40％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十一烷?；耐轷；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。存在下?；玫?88mg(40％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-2[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十一烷?；耐轷；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(388mg，0.24mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到65mg(17％)白色粉末狀3-羥基-(S)-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 183-184℃；IR(薄膜)3306，2956，2922，2852，1732，1644，1550，1467，1377，1164，1106，1052，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，117H)，2.2-2.7(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.1Hz)，3.3-3.9(m，13H)，4.23(m，1H)，4.45(d，1H，J＝8.2Hz)，5.0-5.3(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.5，173.3，170.8，170.5，170.1，101.0，75.5，73.1，71.5，71.3，70.9，70.6，67.8，61.6，60.7，54.4，50.5，45.8，41.5，41.4，39.5，34.6，34.4，32.0，31.2，29.8，29.7，29.4，28.6，26.1，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C90H174N3O18P·H2O計算值C，66.10；H，10.85；N，2.57；P，1.89。實測值C，66.34；H，10.69；N，2.32；P，1.99。實施例6(B5)3-羥基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例4-(5)中的描述相同的方式，將實施例4-(4)中制得的化合物(2.0g，3.12mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(1.36g，3.42mmol)在EDC·MeI(1.12g，3.74mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在CH2Cl2(40mL)中?；玫?.49g(79％)無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.7Hz)，1.1-1.6(m，34H)，1.36(s，3H)，1.46(s，3H)，2.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.48(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.60(dd，1H，J＝15.1，6.7Hz)，3.25(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.23(m，1H)，4.42(m，1H)，4.52(m，4H)，4.95(m，2H)，5.17(m，3H)，5.88(m，1H)，7.36(m，5H)。
(2)按照與實施例4-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(2.47g，2.42mmol)在THF(40mL)中、在丙二酸二甲酯的存在下(2.0mL，1.75mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(400mg)的存在下脫保護(hù)，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(1.06g，2.66mmol)在EEDQ(740mg，3mmol)的存在下?；玫?.86g(60％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12 Ht J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，68H)，1.37(5，3H)，1.46(s，3H)，2.32(m，4H)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝15.1，6.8Hz)，3.29(m，2H)，3.44(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(m，3H)，3.93(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.57(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，2H)，5.01(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.36(m，5H)。
(3)按照與實施例4-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(900mg，0.72mmol)在90％乙酸水溶液(40mL)中脫保護(hù)，然后用吡啶(0.071mL，0.88mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(195mg，0.80mmol)在CH2Cl2中處理，隨后用氯代磷酸二苯酯(0.23mL，1.10mmol)、三乙胺(0.20mL，1.46mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)處理得到1.05g(86％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.3Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.0g，0.60mmol)用鋅(2.0g，30mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(285mg，0.72mmol)在EEDQ(210mg，0.86mmol)的存在下?；玫?32mg(34％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸?；耐轷；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(332mg，0.20mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到173mg(55％)白色粉末狀3-羥基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 179-181℃；IR(薄膜)3295，2956，2923，2853，1732，1650，1555，1467，1377，1320，1169，1134，1104，1051，979，801，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD30D)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.07(q，6H，J＝6.5Hz)，3.3-4.3(m，14H)，4.45(d，1H，J＝8.0Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.39(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.4，173.2，170.7，170.5，170.1，101.0，75.4，73.1，71.6，71.1，70.8，70.5，67.8，61.4，60.8，54.3，50.4，45.8，41.3，39.5，34.5，31.9，29.8，29.7，29.4，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C87H168N3O18P·H2O計算值C，65.58；H，10.75；N，2.64；P，1.94。實測值C，65.49；H，10.75；N，2.64；P，1.97。實施例7(B6)3-羥基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-6-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R8＝H，R6＝OH，p＝1，R9＝PO3H2的化合物)的制備。
(1)按照與實施例4-(7)中的描述相同的方式，將實施例6-(2)中制得的化合物(900mg，0.72mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脫保護(hù)。將將殘余物溶于CH2Cl2(20mL)，冷卻至0℃并用三乙胺(0.14mL，1.0mmol)和氯代磷酸二苯酯(0.17mL，0.8mmol)處理。將混合物繼續(xù)攪拌6小時，然后用50mL10％鹽酸終止反應(yīng)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并用硫酸鈉干燥。硅膠色譜，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到636mg(63％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-6-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.0Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.79(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.89(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.75(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(2)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(620g，0.44mmol)用鋅(722mg，11mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(190mg，0.48mmol)在EEDQ(170mg，0.58mmol)的存在下?；玫?54mg(36％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-6-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸?；耐轷；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(3)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(254mg，0.16mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到得到34mg(13％)白色粉末狀3-羥基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-6-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 169-171℃；IR(薄膜)3306，2922，2853，1732，1644，1548，1467，1377，1316，1165，1106，1053，856，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.05(m，6H)，3.3-3.95(m，12H)，4.11(m，1H)，4.34(m，1H)，4.89(m，1H)，5.0-5.3(m，4H).13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.4，171.1，170.5，101.3，75.3，74.9，71.2，71.0，70.6，68.8，67.3，65.1，61.4，53.4，50.7，45.9，41.5，41.3，39.6，34.6，32.0，29.8，29.6，29.4，25.3，25.1，22.7，14.1，8.7。
元素分析C87H168N3O18P·H2O計算值C，65.58；H，10.75；N，2.64；P，1.94。實測值C，65.60；H，10.34；N，2.36；P，2.01。實施例8(B7)3-羥基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C8H17CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例4-(5)中的描述相同的方式，將實施例4-(4)的化合物(1.0g，1.56mmol)用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(660mg，1.71mmol)在EDC·MeI(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(20mL)中酰化得到無定形固體狀1.31g(83％)3-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，6H，J＝6.8Hz)，1.1-1.6(m，32H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.27(t，2H，J＝7.4Hz)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.63(dd，1 HtJ＝15.1，6.8Hz)，3.26(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.32(d，1H，J＝7.8Hz)，4.41(d，1H，J＝12.0Hz)，4.51(m，4H)，4.95(m，2H)，5.18(m，2H)，5.29(d，1H，J＝17.2Hz)，5.88(m，1H)，7.36(m，5H)。
(2)按照與實施例4-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(1.29g，1.28mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(200mg)的存在下脫保護(hù)，然后用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(540mg，1.41mmol)在EEDQ(370mg，1.5mmol)的存在下?；玫?.02g(65％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.1Hz)，1.1-1.7(m，64H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.28(m，4H)，2.50(dd，1H，J＝15.5，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝14.8，6.3Hz)，3.27(m，2H)，3.44(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(m，3H)，3.93(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(m，2H)，4.57(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，2H)，4.97(t，1H，J＝9.6Hz)，5.06(d，1H，J＝8.6Hz)，5.15(m，2H)，6.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.35(m，5H)。
(3)按照與實施例4-(7)中的描述相同的方式將以上(2)中制得的化合物(1.0g，0.81mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脫保護(hù)，用吡啶(0.080mL，0.98mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(215mg，0.89mmol)在CH2Cl2中處理，隨后用氯代磷酸二苯酯(0.25mL，1.22mmol)、三乙胺(0.21mL，1.52mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)處理得到1.17g(87％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.1Hz)，1.1-1.6(m，64H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.41(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.1g，0.66mmol)用鋅(2.2g，33mmo1)脫保護(hù)，然后用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(305mg，0.79mmol)在EEDQ(235mg，0.95mmol)的存在下酰化得到373mg(35％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-壬?；耐轷；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(373mg，0.23mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到43mg(12％)白色粉末狀3-羥基-(S)-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 176-179℃；IR(薄膜)3298，2956，2923，2853，1733，1646，1551，1467，1337，1316，1254，1166，1106，1053，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.87(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，105H)，2.2-2.7(m，12H)，3.03(q，6H，J＝7.0Hz)，3.3-4.3(m，14H)，4.43(d，1H，J＝7.1Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.12(d，1H，J＝7.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.5，173.3，170.8，170.5，170.1，100.9，75.5，73.1，71.4，71.1，70.9，70.6，67.8，61.6，60.7，54.3，50.5，45.8，41.6，41.4，39.5，34.6，34.4，32.0，31.9，29.8，29.4，29.3，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C88H164N3O18P計算值C，65.81；H，10.65；N，2.74；P，2.02。實測值C，66.14；H，10.46；N，2.58；P，1.84。實施例9(B8)3-羥基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C6H13CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例4-(5)中的描述相同的方式，將實施例4-(4)中制得的化合物(1.0g，1.56mmol)用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(610mg，1.71mmol)在EDC·Mel(560mg，1.87mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(20mL)中酰化得到1.24g(82％)無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.0Hz)，1.1-1.6(m，28H)，1.38(s，3H)，1.47(s，3H)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.51(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.1，6.8Hz)，3.26(m，1H)，3.35-4.0(m，9H)，4.32(d，1H，J＝7.3Hz)，4.41(d，1H，J＝12.0Hz)，4.51(m，4H)，4.95(m，2H)，5.18(m，2H)，5.29(d，1H，J＝17.3Hz)，5.88(m，1H)，7.36(m，5H)。
(2)按照與實施例4-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(1.22g，1.25mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(200mg)的存在下脫保護(hù)，然后用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(490mg，1.38mmol)在EEDQ(370mg，1.5mmol)的存在下?；玫?25mg(62％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，56H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，2.32(m，4H)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝15.1，6.8Hz)，3.29(m，2H)，3.44(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(m，3H)，3.93(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.57(d，1H，J＝11.8Hz)，4.65(m，2H)，5.01(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.36(m，5H)。
(3)按照與實施例4-(7)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(920mg，0.76mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脫保護(hù)，然后用吡啶(0.075mL，0.92mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.84mmol)在CH2Cl2中處理，隨后用氯代磷酸二苯酯(0.24mL，1.14mmol)、三乙胺(0.21mL，1.52mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)處理得到1.03g(83％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.3Hz)，1.1-1.6(m，56H)，1.78(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(m，1H)，2.18(m，3H)，2.40(m，2H)，2.67(m，1H)，2.88(d，1H，J＝6.5Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，3.41(m，2H)，3.72(m，1H)，3.82(m，1H)，4.24(m，1H)，4.42(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(m，3H)，5.16(m，1H)，5.39(m，2H)，5.75(d，1H，J＝4.3Hz)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(m，15H)。
(4)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.0g，0.61mmol)用鋅(2.0g，31mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(260mg，0.73mmol)在EEDQ(220mg，0.88mmol)的存在下?；玫?03mg(21％)無色無定形固體狀3-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(203mg，0.13mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(100mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(200mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到39mg(21％)白色粉末狀3-羥基-(S)-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 171-172℃；IR(薄膜)3305，2955，2924，2853，1734，1644，1553，1466，1377，1170，1102，1052，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(m，18H)，1.1-1.7(m，93H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.3-4.0(m，13H)，4.23(q，1H，J＝9.3Hz)，4.43(d，1H，J＝8.2Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.5，173.2，170.8，170.5，170.2，101.0，77.2，75.5，73.1，71.6，71.1，70.9，70.6，67.8，61.6，60.8，54.4，50.5，45.8，41.6，41.4，39.5，34.6，34.4，32.0，31.6，29.8，29.6，29.4，28.9，25.4，25.1，22.7，22.6，14.1，8.6。
元素分析C78H150N3O18P·H2O計算值C，63.86；H，10.44；N，2.86；P，2.11。實測值C，63.47；H，10.20；N，2.59；P，2.02。實施例10(B9)4-羥基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠丁基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝p＝1，m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例4-(3)中的描述相同的方式，將實施例4-(1)中制得的化合物(3.1g，5.9mmol)和(R)-3-(烯丙氧基羰基氨基)-4-芐氧基-1-丁醇(1.1g，3.94mmol)在三氟化硼乙醚合物(3.0mL，23.6mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.96g(67％)無定形固體狀4-芐氧基-(S)-3-(烯丙氧基羰基氨基)丁基2-脫氧-3，4，6-三-O-乙?；?2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。按照與實施例4-(4)中的描述相同的方式，將以上制得的化合物(1.8g，2.43mmol)在甲醇中(25mL)用氫氧化銨(5mL)脫乙?；?，然后用2，2-二甲氧基丙烷(25mL)和樟腦磺酸(100mg)處理得到1.34g(84％)4-芐氧基-(S)-3-(烯丙氧羰基氨基)丁基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(2)按照與實施例4-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(1.0g，1.53mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(670mg，1.68mmol)在EDC·MeI(550mg，1.85mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(15mL)中酰化得到1.03g(65％)無定形固體狀4-芐氧基-(S)-3-(酰氧氧基羰基氨基)丁基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，34H)，1.37(s，3H)，1.47(s，3H)，1.85(m，2H)，2.28(t，2H，J＝7.6Hz)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.1，6.7Hz)，3.30(m，1H)，3.49(m，4H)，3.68(t，1H，J＝9.4Hz)，3.77(t，1H，J＝10.4Hz)，3.92(m，3H)，4.54(m，5H)，4.69(m，2H)，5.1-5.4(m，4H)，5.91(m，1H)，7.33(m，5H)。
(3)按照與實施例4-(6)中的描述相同的方式將以上(2)中制得的化合物(1.0g，0.97mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(200mg)的存在下脫保護(hù)，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(425mg，1.07mmol)在EEDQ(317mg，1.28mmol)的存在下酰化得到660mg(51％)無色無定形固體狀4-芐氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，68H)，1.37(s，3H)，1.47(s，3H)，2.26(q，2H，J＝7.1Hz)，2.41(m，2H)，2.62(dd，1H，J＝14.9，6.4Hz)，3.29(m，1H)，3.48(m，3H)，3.71(m，2H)，3.92(m，2H)，4.18(m，1H)，4.49(m，2H)，4.68(q，2H，J＝11.5Hz)，5.15(m，2H)，5.55(d，1H，J＝8.8Hz)，6.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.32(m，5H)。
(4)按照與實施例4-(7)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(640mg，0.48mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脫保護(hù)，然后用吡啶(0.047mL，0.58mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(127mg，0.53mmol)在CH2Cl2中處理，隨后用氯代磷酸二苯酯(0.15mL，0.72mmol)、三乙胺(0.13mL，0.96mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)處理得到389mg(47％)無色無定形固體狀4-芐氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠丁基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.79(s，3H)，1.86(s，3H)，2.22(m，4H)，2.40(m，4H)，3.49(m，4H)，3.78(m，1H)，3.93(m，1H)，4.1-4.5(m，5H)，4.9-4.6(m，4H)，5.13(m，2H)，5.51(t，1H，J＝8.9Hz)，5.84(d，1H，J＝6.9Hz)，6.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26(m，15H)。
(5)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(375g，0.23mmol)用鋅(752mg，11.5mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(101mg，0.25mmol)在EEDQ(70mg，0.28 mmol)的存在下?；玫?70mg(67％)無色無定形固體狀4-芐氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠丁基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(6)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(270mg，0.15mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到得到93mg(39％)白色粉末狀4-羥基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 179-181℃(分解)IR(薄膜)3287，2956，2923，2853，1734，1654，1552，1466，1378，1246，1164，1106，1085，1052，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，II1H)，2.2-2.7(m，14H)，3.06(q，6H，J＝6.9Hz)，3.2-4.0(m，13H)，4.21(m，1H)，4.50(d，1H，J＝7.7Hz)，5.0-5.3(m，4H)，7.11(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ173.8，173.5，173.3，170.9，170.5，170.1，101.1，77.2，75.5，72.8，71.3，71.0，70.6，66.4，64.0，60.7，54.8，50.2，45.8，41.6，39.5，34.6t 34.5，34.4，32.0，30.6，29.8，29.7，29.6，29.5，29.4，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析C88H170N3O18P計算值C，66.65；H，10.78；N，2.64；P，1.95。實測值C，66.65；H，10.68；N，2.50；P，1.94。實施例11(B10)4-羥基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝OH，p＝2，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例4-(3)中的描述相同的方式，將實施例4-(1)中制得的化合物(5.1g，9.7mmol)和(R)-2-(烯丙氧基羰基氨基)-4-芐氧基-1-丁醇(1.8g，6.45mmol)在三氟化硼乙醚合物(4.9mL，38.0mmol)的存在下偶聯(lián)得到2.92g(61％)無定形固體狀4-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丙基2-脫氧-3，4，6-三-O-乙?；?2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。按照與實施例4-(4)中的描述相同的方式，將以上制得的化合物(2.6g，3.51mmol)在甲醇(35mL)中用氫氧化銨(7mL)脫乙酰化，然后用2，2-二甲氧基丙烷(35mL)和樟腦磺酸(100mg)處理得到1.9g(72％)4-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丁基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(2)按照與實施例4-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(1.0g，1.53mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(670mg，1.68mmol)在EDC·MeI(550mg，1.85mmol)和4-吡咯烷基吡啶(50mg)的存在下在CH2Cl2(15mL)中?；玫?.28g(81％)無定形固體狀4-芐氧基-(S)-2-(烯丙氧基羰基氨基)丁基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，34H)，1.37(s，3H)，1.47(s，3H)，1.82(m，2H)，2.28(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(dd，1H，J＝15.3，6.0Hz)，2.63(dd，1H，J＝15.2，6.7Hz)，3.16(m，1H)，3.56(m，3H)，3.65(t，1H，J＝9.6Hz)，3.75(t，1H，J＝10.4Hz)，3.88(m，4H)，4.32(d，1H，J＝8.5Hz)，4.46(s，2H)，4.54(m，2H)，4.67(m，2H)，4.90(m，1H)，5.26(m，3H)，5.89(m，1H)，7.33(m，5H)。
(3)按照與實施例4-(6)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.21mmol)在THF(20mL)中、在丙二酸二甲酯(1.0mL，0.88mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(200mg)的存在下脫保護(hù)，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(530mg，1.33mmol)在EEDQ(362mg，1.46mmol)的存在下酰化得到1.16g(72％)無色無定形固體狀4-芐氧基-(S)-3-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4，6-O-亞異丙基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.4Hz)，1.1-1.7(m，68H)，1.37(s，3H)，1.45(s，3H)，2.26(q，2H，J＝7.4Hz)，2.34(m，1H)，2.50(dd，1H，J＝15.1，6.0Hz)，2.62(dd，1H，J＝15.4，6.3Hz)，3.12(m，1H)，3.5-3.95(m，7H)，4.14(m，1H)，4.29(d，1H，J＝8.0Hz)，4.67(m，2H)，4.86(t，1H，J＝9.6Hz)，5.15(m，2H)，6.16(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35(m，5H)。
(4)按照與實施例4-(7)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.1g，0.83mmol)在90％乙酸水溶液(20mL)中脫保護(hù)，然后用吡啶(0.080mL，1.0mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(220mg，0.91mmol)在CH2Cl2處理，隨后用氯代磷酸二苯酯(0.26mL，1.25mmol)、三乙胺(0.23mL，1.66mmol)和催化量的4-吡咯烷基吡啶(50mg)處理得到802mg(56％)無色無定形固體狀4-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠丁基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，12H，J＝6.8Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.79(s，3H)，1.88(s，3H)，2.23(m，4H)，2.37(m，4H)，3.57(m，4H)，3.83(m，1H)，4.29(m，3H)，4.44(m，2H)，4.69(m，4H)，5.14(m，4H)，5.62(d，1H，J＝7.6Hz)，6.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.25(m，15H)。
(5)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(750mg，0.43mmol)用鋅(1.42g，21.7mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(190mg，0.48mmol)在EEDQ(130mg，0.53mmol)的存在下?；玫?83mg(64％)無色無定形固體狀4-芐氧基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠丁基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸?；耐轷；鵠-β-D吡喃葡萄糖苷。
(6)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(483mg，0.27mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(150mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(300mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到238mg(55％)白色粉末狀4-羥基-(S)-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]丁基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸?；耐轷；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 181-183℃(分解)IR(薄膜)3294，2956，2923，2853，1732，1650，1556，1466，1377，1320，1246，1172，1108，1082，1058，859，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，14H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-4.0(m，13H)，4.21(m，1H)，4.46(d，1H，J＝8.3Hz)，5.0-5.3(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.4，173.2，171.2，170.7，101.0，77.2，75.4，73.1，71.4，71.3，71.1，70.9，70.6，60.7，58.4，54.7，46.3，45.9，41.6，41.1，39.7，34.8，34.6，34.4，31.9，29.8，29.6，29.5，29.3，25.4，25.3，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C88H170N3O18P計算值C，66.51；H，10.78；N，2.64；P，1.95。實測值C，66.81；H，10.68；N，2.53；P，1.79。實施例12(B11)N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將L-絲氨酸芐酯(0.212g，1.08mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.541g，1.19mmol)在EDC·MeI(0.353g，1.19mmol)的存在下?；玫?.642g(94％)蠟狀固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-L-絲氨酸芐酯mp 56-61℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～7Hz)，1.1-1.7(m，42H)，2.29(t，2H，J＝7.5Hz)，2.50(m，2H)，3.87(br t，1H)，3.95(m，2H)，4.65(m，1H)，5.1-5.25(m，3H)，6.69(d，1H，J＝7Hz)，7.34(br s，5H)。
(2)按照與實施例2-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(0.19g，0.30mmol)和實施例2-(4)中制得的化合物(0.635g，0.478mmol)在氰化汞(0.3g，1.2mmol)的存在下偶聯(lián)得到0.425g(77％)無定形固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二-甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(0.405g，0.22mmol)用鋅(0.72g，I 1mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.12g，0.26mmol)在EEDQ(0.082g，0.33mmol)的存在下?；玫?.277g(66％)無定形固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)1.0-1.75(m，126H)，2.15-2.45(m，10H)，2.53(dd，1H，J＝14.7，6.0Hz)，2.67(dd，1H，J＝14，6.0Hz)，3.25(br，1H，J＝7Hz)，3.35-3.75(m，4H)，3.88(dd，1H，J＝11.1Hz)，4.23(dd，1H，J＝11.1，3Hz)，4.6-4.75(m，2H)，5.03(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.25(m，4H)，5.48(t，1H，J＝～10Hz)，6.40(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.1-7.4(m，15H)。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(0.253g，0.133mmol)在5％鈀炭(50mg)和氧化鉑(120mg)的存在下氫化得到0.155g(62％)無色固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽mp 180℃(分解)；IR(薄膜)3322，2956，2924，2852，1736，1732，1681，1673，1667，1660，1651，1467，1456，1247，1174，1110，1081cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～7Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.2-2.75(m，12H)，3.05(q，6H，J＝7Hz)，3.30(brs，13H)，3.7-3.9(m，3H)，3.96(d，1H，J＝12Hz)，4.05-4.3(m，2H)，4.34(m，1H)，4.53(d，1H，J＝7.8Hz)，5.05-5.3(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ173.4，173.2，171.0，170.3，170.2，169.9，169.8，100.8，75.1，73.4，71.1，70.7，70.4，70.3，60.2，54.3，45.6，41.2，41.1，39.2，34.6，34.4，34.2，32.0，29.8，29.5，25.4.25.2，22.7，14.2，8.6。
元素分析C99H190N3O19P·5H2O計算值C，64.35；H，10.91；N，2.27；P，1.68。實測值C，64.16；H，10.92；N，2.37；P，1.91。實施例13(B12)N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C11H23CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將L-絲氨酸芐酯(390mg，2.0mmo1)用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(935mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到1.08g(90％)N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-L-絲氨酸芐酯mp 53-54℃。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.5Hz)，1.1-1.6(m，46H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(d，2H，5.6Hz)，2.62(t，1H，J＝6.2Hz)，3.97(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.63(d，1H，J＝6.8Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照與實施例2-(2)中的描述相同的方式，將實施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(946mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中?；?，然后在乙酸水溶液(25mL)中脫保護(hù)得到1.30g(81％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，28H)，1.59(mt 4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.8Hz)。
(3)按照與實施例2-(3)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.30g，1.51mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1二甲基乙基酯(398mg，1.66mmol)和吡啶(0.15mL，1.83mmol)在CH2Cl2(25mL)中處理，然后用三乙胺(0.42mL，3.02mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.47mL，2.27mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)處理得到1.39g(71％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，46H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.23(m，6H)，3.34(m，1H)，3.59(m，1H)，3.80(m，1H)，3.96(m，1H)，4.32(m，2H)，4.63(m，2H)，4.83(d，1H，J＝11.9Hz)，5.02(d，1H，J＝8.2Hz)，5.20(m，1H)，5.65(m，2H)，7.29(m，10H)。
(4)0℃下，將以上(3)中制得的化合物(1.30g，1.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用TFA(5mL)處理然后升溫至室溫18小時。真空蒸除溶劑并通過與甲苯共沸除去剩余的TFA。將乳醇用Vilsmeier試劑處理，所述Vilsmeier試劑從DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中于0℃下制得。將反應(yīng)液緩慢升溫至室溫過夜并在50mL飽和碳酸氫鈉水溶液和乙醚(50mL)之間進(jìn)行分配。分液，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過快速硅膠色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.09g(90％)白色泡沫狀2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物1H NMR(CDCl3)δ 0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.2-1.70(m，46H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.30(m，4H)，4.72(mt 3H)，5.09(m，1H)，5.50(t，1H，J＝9.5Hz)，5.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.27(d，1H，J＝3.6Hz)，7.19(m，10H)。
(5)向(1)和(4)中制得的化合物(分別為540mg，0.90mmol和1.0g，0.82mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中加入研成粉末的4_分子篩(300mg)并將該懸浮液攪拌30分鐘。一次性加入AgOTf(1.16g，4.5mmol)，30分鐘后，將該漿液用硅膠過濾并用30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.10g(75％)N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.5Hz)，1.1-1.65(m，92H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.67(m，2H)，4.30(m，3H)，4.72(m，5H)，5.18(m，4H)，5.46(m，1H)，6.07(m，1H)，6.62(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.56mmol)用鋅(1.83g，28mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酸(285mg，0.67mmol)在EEDQ(185mg，0.74mmol)的存在下?；玫?20mg(44％)無定形固體狀N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯。
(7)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(6)中制得的化合物(420mg，0.24mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到240mg(60％)白色粉末狀N-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十二烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽mp 181-182℃；IR(薄膜)3289，2956，2920，2851，1731，1656，1557，1467，1378，1182，1108，1080，1052，852，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.7Hz)，1.1-1.7(m，123H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.2Hz)，3.35(m，1H)，3.70(m，6H)，3.88(m，2H)，4.20(m，1H)，4.56(d，1H，J＝8.1Hz)，4.59(br s，1H)，5.16(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ176.9，173.3，173.2，172.7，169.6，169.1，101.5，74.8，71.2，70.9，69.2t 60.5，53.1，51.4，46.1，41.5，41.0，39.2，34.3，34.2，34.0，32.0，29.8，29.7，29.4，29.2，25.6，25.3，25.2，25.1，22.7，14.1，8.7。
元素分析C93H178N3O19P·H2O計算值C，66.04；H，10.73；N，2.48；P，1.83。實測值C，66.04；H，10.73；N，2.48；P，1.86。實施例14(B13)N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C10H21CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將L-絲氨酸芐酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(905mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中?；玫?.08g(92％)N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酰基]-L-絲氨酸芐酯mp 53-54℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，44H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.49(d，2H，J＝5.8Hz)，3.99(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.58(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照與實施例2-(2)中的描述相同的方式，將實施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(915mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中酰化，然后在乙酸水溶液中(25mL)脫保護(hù)得到1.41g(82％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，32H)，1.60(m，4H)，2.31(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.7Hz)。
(3)按照與實施例2-(3)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.30，1.53mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(403mg，1.68mmol)和吡啶(0.15mL，1.85mmol)在CH2Cl2(25mL)中處理，然后用三乙胺(0.43mL，3.06mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.48mL，2.30mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)處理得到1.37g(70％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，44H)，1.80(s，3H)，1.89(s，3H)，2.23(m，6H)，3.58(m，3H)，4.32(m，1H)，4.71(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.1Hz)，5.01(d，1H，J＝8.1Hz)，5.20(m，1H)，5.62(m，2H)，7.25(m，10H)。
(4)按照與實施例13-(4)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(1.28g，1.0mmol)用TFA(5mL)脫保護(hù)，然后用從DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制得的Vilsmeier試劑處理得到1.12g(93％)白色泡沫狀2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.7Hz)，1.1-1.55(m，44H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(m，2H)，2.43(m，2H)，4.34(m，4H)，4，72(m，3H)，5.09(m，1H)，5.50(t，1H，J＝9.6Hz)，5.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.26(m，10H)。
(5)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)和(4)中制得的化合物(分別為530mg，0.90mmol和1.0g，0.83mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.11g(76％)N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，12H)，1.0-1.65(m，88H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.37(m，1H)，3.64(m，1H)，3.85(m，1H)，4.30(m，3H)，4.78(m，5H)，5.18(m，4H)，5.46(m，1H)，6.07(m，1H)，6.62(d，1H，J＝7.7Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.57mmol)用鋅(2.0g，30.5mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-十一烷酰氧基十四烷酸(280mg，0.68mmol)在EEDQ(185mg，0.75mmol)的存在下?；玫?70mg(50％)無定形固體狀N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯。
(7)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(6)中制得的化合物(470mg，0.27mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到130mg(30％)白色粉末狀N-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十一烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽mp 181-183℃；IR(薄膜)3294，2923，2853，1734，1655，1466，1377，1163，1080，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，117H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.4-3.2(m，5H)，3.6-3.9(m，4H)，4.20(d，1H，9.8Hz)，4.54(d，1H，J＝8.0Hz)，4.62(br，s，1H)，5.17(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.3，172.8，172.2，169.6，169.1，101.5，77.2，74.8，70.9，69.2，60.5，58.5，53.1，51.5，46.1，41.5，41.1，39.2，34.6，34.4，34.1，32.0，29.8，29.7，29.4，79.2，25.6，25.2，25.1，22.7，18.5，14.2，8.7。
元素分析C90H172N3O19P計算值C，66.26；H，10.63；N，2.58；P，1.90。實測值C，66.56；H，10.57；N，2.47；P，1.91。實施例15(B14)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將D-絲氨酸芐酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(875mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中?；玫?.05g(91％)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-D-絲氨酸芐酯mp 51-52℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，6H)，1.1-1.7(m，34H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(m，2H)，3.68(s，1H)，3.93(d，2H，J＝3.1Hz)，4.62(m，1H)，5.22(m，3H)，6.63(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照與實施例2-(2)中的描述相同的方式，將實施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(884mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中?；缓笥靡宜崴芤?25mL)脫保護(hù)得到1.30g(77％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，30H)，1.59(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.8Hz)。
(3)按照與實施例2-(3)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.50mmol)用氯甲酸2，2.2-三氯-1，1二甲基乙基酯(396mg，1.65mmol)和吡啶(0.15mL，1.81mmol)在CH2Cl2(25mL)中處理，然后用三乙胺(0.42mL，3.00 mmoI)、氯代磷酸二苯酯(0.47mL，2.25mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)處理得到1.31g(69％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2.2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.89(m，8H)，1.1-1.7(m，34H)，1.82(s.3H)，1.90(s，3H)，2.30(m，4H)，3.40(q，1H，J＝9.6Hz)，3.65(m，1H)，3.89(m，1H)，4.32(m，2H)，4.63(m，2H)，4.82(d，1H，J＝12.1Hz)，5.01(d，1H，J＝8.2Hz)，5.63(m，2H)，7.29(m，10H)。
(4)按照與實施例13-(4)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.27g，1.0mmol)用TFA(5mL)脫保護(hù)，然后用從DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制得的Vilsmeier試劑處理得到1.06g(89％)白色泡沫狀2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.1-1.55(m，34H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.32(m，4H)，4.71(m，3H)，4.83(m，3H)，5.09(m，1H)，5.50(t，1H，J＝9.5Hz)，5.77(d，1H，J＝8.0.Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.20(m，10H)。
(5)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)和(4)中制得的化合物(分別為520mg，0.90mmol和1.0g，0.84mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.13g(78％)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-絲氨酸芐酯1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.65(m，68H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.2-2.6(m，8H)，3.40(m，1H)，3.64(m，1H)，4.01(m，2H)，4.27(m，2H)，4.44(d，.1H，J＝7.1Hz)，4.60(m，2H)，4.77(m，2H)，5.19(m，6H)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.58mmol)用鋅(1.9g，29mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(280mg，0.70mmol)在EEDQ(190mg，0.77mmol)的存在下酰化得到420mg(44％)無定形固體狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-絲氨酸芐酯。
(7)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(6)中制得的化合物(420mg，0.25mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到118mg(30％)白色粉末狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-D-絲氨酸三乙銨鹽mp 179-181℃；IR(薄膜)3283，3100，2921，2852，1732，1660，1651，1564，1556，1464，1417，1378，1322，1181，1061，856，722cm-1；1H NMR(CDCl3CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.06(m，6H)，3.33(m，5H)，3.78(m，2H)，3.95(m，2H)，4.22(m，1H)，4.45(d，1H，J＝7.5Hz)，4.68(br，s，1H)，5.13(m，3H)，5.26(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.5，173.1，171.1，169.9，100.3，75.1，73.9，71.9，71.1，70.9，70.2，60.9，53.9，52.7，46.0，41.3，40.8，39.4，34.6，34.4，31.9，29.8，29.7，29.5，29.4，25.6，25.4，25.2，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C87H166N3O19P計算值C，65.75；H，10.53；N，2.64；P，1.95。實測值C，65.32；H，10.28；N，2.53；P，1.89。實施例16(B15)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2～脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將L-絲氨酸芐酯(250mg，1.08mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(478mg，1.2mmol)在EDC·MeI(357mg，1.2mmol)的存在下在CH2Cl2中?；玫?.52g(84％)N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-L-絲氨酸芐酯mp 52-53℃；1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，34H)，2.29(t，2H，J＝7.5Hz)，2.49(d，2H，J＝5.8Hz)，3.67(s，1H)，3.97(m，2H)，4.63(m，1H)，5.19(m，3H)，6.61(d，1H，J＝7.1Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(500mg，0.87mmol)和實施例15(4)中制得的化合物(1.08g，0.90mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.35g(89％)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.0-1.65(m，68H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.38(q，1H，J＝9.1Hz)，3.65(m，1H)，3.84(m，1H)，4.27(m，3H)，4.70(m，5H)，4.84(m，4H)，5.14(m，3H)，5.46(t，1H，J＝9.7Hz)，6.07(m，1H)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(600mg，0.34mmol)用鋅(1.13g，17.2mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(150mg，0.38mmol)在EEDQ(124mg，0.50mmol)的存在下?；玫?62mg(60％)無定形固體狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將(3)中制得的化合物(300mg，0.17mmol)在鈀炭(100mg)和氧化鉑(200mg)的存在下在THF/AcOH(10∶1)中氫化得到120mg(44％)白色粉末狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽mp 175-176℃；IR(薄膜)3304，2956，2923，2853，1733，1654，1541，1466，1377，1164，1107，1080，845，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.75(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.2Hz)，3.37(m，1H)，3.5-3.95(m，8H)，4.21(q，1H，11.0Hz)，4.54(d，1H，J＝8.9Hz)，4.61(br，s，1H)，5.17(m，4H)，7.10(d，1H，J＝9.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)；13CNMR(CDCl3)δ176.3，173.4，173.2，172.8，172.0，169.6，169.2，101.4，74.7，70.9，69.3，60.4，53.2，51.6，46.1，41.4，41.0，39.1，34.5，34.3，34.2，34.1，31.9，29.8，29.7，29.6，29.4，29.3，29.2，25.5，25.1，25.0，22.7，14.1，8.6。
元素分析C87H166N3O19P·H2O計算值C，65.01；H，10.54；N，2.61；P，1.93。實測值C，64.92；H，10.38；N，2.58；P，2.06。實施例17(B16)N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C8H17CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將L-絲氨酸芐酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(780mgt 2.2mmol)在EDC·MeI(845mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中?；玫?.0g(89％)N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-L-絲氨酸芐酯mp 52-53℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，32H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.51(d，2H，J＝5.8Hz)，2.62(t，1H，J＝6.0Hz)，3.98(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.58(d，1H，J＝6.8Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照與實施例2-(2)中的描述相同的方式，將實施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(852mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中?；?，然后在乙酸水溶液(25mL)中脫保護(hù)得到1.31g(79％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，28H)，1.59(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.2Hz)，4.71(m，2H)，5.07(m，2H)，5.27(d，1H，J＝8.8Hz)。
(3)按照與實施例2-(3)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.52mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(400mg，1.67mmol)和吡啶(0.15mL，1.84mmol)在CH2Cl2(25mL)中處理，然后用三乙胺(0.42mL，3.04mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.47mL，2.28mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)處理得到1.30g(67％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，32H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.22(m，6H)，3.33(m，1H)，3.53(m，1H)，3.80(m，1H)，3.96(m，1H)，4.31(m，2H)，4.55(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.0Hz)，5.01(d，1H，J＝7.9Hz)，5.62(m，1H)，7.28(m，10H)。
(4)按照與實施例13-(4)中的描述相同的方式。將以上(3)中制得的化合物(1.26g，1.0mmol)用TFA(5mL)脫保護(hù)，然后用從DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制備的Vilsmeier試劑處理得到1.07g(91％)白色泡沫狀2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.25-1.55(m，32H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.34(m，4H)，4.70(m，3H)，4.83(m，3H)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝10.2Hz)，5.78(d，1H，J＝8.0Hz)，6.25(d，1H，J＝3.6Hz)，7.19(m，10H)。
(5)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)和(2)中制得的化合物(分別為505mg，0.90mmol和1.0g，0.85mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.03g(71％)N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.0-1.65(m，64H)，1.78(s，3H)，1.82(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.38(m，1H)，3.64(m，1H)，3.83(m，1H)，4.25(m，3H)，4.73(m，5H)，5.18(m，5H)，6.07(m，1H)，6.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.59mmol)用鋅(1.93g，29.5mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-壬酰氧基十四烷酸(273mg，0.71mmol)在EEDQ(195mg，0.78mmol)的存在下?；玫?05mg(42％)無定形固體狀N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-O-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯。
(7)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(6)中制得的化合物(405mg，0.25mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到185mg(48％)白色粉末狀N-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-壬酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-壬酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽mp 177-179℃；IR(薄膜)3306，2955，2923，2853，1732，1660，1538，1467，1378，1252，1165，1106，1080，960，844，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，105H)，2.2-2.75(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-3.5(m，5H)，3.85(m，4H)，4.23(d，1H，10.2Hz)，4.51(d，1H，J＝8.0Hz)，4.64(br s，1H)，5.18(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.3，172.8，172.2，169.6，169.1，101.5，74.8，70.9，70.8，69.3，60.5，53.2，51.5，46.1，41.5，41.0，39.2，34.5.34.3，34.1，32.0，31.9，29.8，29.6，29.4，29.3，25.6，25.2，25.1，22.7，14.1，8.7。
元素分析C84H160N3O19P計算值C，65.21；H，10.42；N，2.72；P，2.00。實測值C，65.48；H，10.32；N，2.62；P，2.12。實施例18(B17)N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C7H15CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將L-絲氨酸芐酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-辛酰氧基十四烷酸(815mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中?；玫?.02g(93％)N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-L-絲氨酸芐酯mp 50-51℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.1-1.7(m，30H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.51(d，2H，J＝5.8Hz)，2.60(t，1H，J＝6.0Hz)，3.97(m，2H)，4.65(m，1H)，5.22(m，3H)，6.61(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照與實施例2-(2)中的描述相同的方式，將實施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-辛酰氧基十四烷酸(821mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)的存在下在二氯甲烷中?；?，然后在90％乙酸水溶液(25mL)中脫保護(hù)得到1.35g(83％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，26H)，1.60(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.53(m，2H)，3.42(m，1H)，3.53(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.8，4.4Hz)，3.94(m，2H)，4.56(d，1H，J＝8.3Hz)，4.64(d，1H，J＝11.8Hz)，4.77(d，1H，J＝11.8Hz)，5.08(m，2H)，5.30(br.s，1H)。
(3)按照與實施例2-(3)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.30g，1.61mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(425mg，1.77mmol)和吡啶(0.16mL，1.95mmol)在CH2Cl2(25mL)中處理，然后用三乙胺(0.45mL，3.22mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.50mL，2.42mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)處理得到1.42g(71％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(s，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，30H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.23(m，6H)，3.37(m，1H)，3.65(m，1H)，3.83(m，1H)，3.96(m，1H)，4.55(m，2H)，4.83(d，1H，J＝11.8Hz)，5.01(d，1H，J＝8.2Hz)，5.20(m，1H)，7.29(m，10H)。
(4)按照與實施例13-(4)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.24g，1.0mmol)用TFA(5mL)脫保護(hù)，然后用從DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制備的Vilsmeier試劑處理得到1.0g(87％)白色泡沫狀2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.7Hz)，1.25-1.55(m，30H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.43(m，2H)，4.29(m，4H)，4.72(m，3H)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝9.9Hz)，5.79(d，1H，J＝7.9Hz)，6.25(d，1H，J＝3.5Hz)，7.29(m，10H)。
(5)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)和(4)中制得的化合物(分別為490mg，0.90mmol和1.0g，0.86mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到0.99g(69％)N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.0-1.65(m，60H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.1(m，8H)，3.37(m，1H)，3.65(m，1H)，3.83(m，1H)，4.27(m.3H)，4.72(m，5H)，5.18(m，4H)，5.46(t，1H，J＝9.8Hz)，6.06(m，1H)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05 7.45(m，15H)。
(6)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(0.95g，0.57mmol)用鋅(1.86g，28.5mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-辛酰氧基十四烷酸(252mg，0.68mmol)在EEDQ(185mg，0.75mmol)的存在下?；玫?33mg(47％)無定形固體狀N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷酰基]-O-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯。
(7)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(6)中制得的化合物(433mg，0.27mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(250mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到196mg(48％)白色粉末狀N-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-辛酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽mp 177-178℃；IR(薄膜)3296，2956，2923，2853，1732，1645，1546，1466，1378，1315，1170，1082，1056，961，846，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，99H)，2.2-2.75(m，12H)，3.08(q，6H，J＝7.1Hz)，3.39(d，1H，J＝8.8Hz)，3.6-4.0(m，8H)，4.22(q，1H，10.3Hz)，4.53(d，1H，J＝8.2Hz)，4.63(m，1H)，5.18(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ176.8，173.3，173.2，172.7，172.2，169.6，169.1，101.5，74.8，70.9，70.8，69.3，60.5，53.2，51.5，46.2，41.5，41.1，39.2，34.5，34.3，34.1，34.0，32.0，31.8，29.8，29.6，29.4，29.3，29.2，29.1，25.6，25.3，25.2，25.0，22.7，14.1，8.7。
元素分析C81H154N3O19P·H2O計算值C，63.87；H，10.32；N，2.76；P，2.03。實測值C，63.96；H，10.29；N，2.69；P，1.67。實施例19(B18)N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C6H13CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝q＝p＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將L-絲氨酸芐酯(390mg，2.0mmol)用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(780mg，2.2mmol)在EDC·MeI(745mg，2.5mmol)的存在下在CH2Cl2中?；玫?.97g(91％)N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-L-絲氨酸芐酯mp 46-48℃；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，28H)，2.30(t，2H，J＝7.7Hz)，2.50(d，2H，J＝5.8Hz)，2.62(t，1H，J＝6.0Hz)，3.97(m，2H)，4.65(m，1H)，5.19(m，3H)，6.61(d，1H，J＝6.9Hz)，7.35(br s，5H)。
(2)按照與實施例2-(2)中的描述相同的方式，將實施例2-(1)中制得的化合物(1.0g，2.02mmol)用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(790mg，2.22mmol)在EDC·MeI(720mg，2.4mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg的存在下在二氯甲烷中?；缓笤?0％乙酸水溶液(25mL)中脫保護(hù)得到1.30g(81％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(m，8H)，1.25(m，24H)，1.59(m，4H)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(m，2H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(m，1H)，3.83(dd，1H，J＝11.5，4.2Hz)，3.94(m，2H)，4.57(d，1H，J＝8.3Hz)，4.64(d，1H，J＝12.1Hz)，4.76(d，1H，J＝11.9Hz)，5.09(m，2H)，5.31(d，1H，J＝8.7Hz)。
(3)按照與實施例2-(3)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.25g，1.58mmol)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯(417mg，1.74mmol)和吡啶(0.15mL，1.91mmol)在CH2Cl2(25mL)中處理，然后用三乙胺(0.44mL，3.16mmol)、氯代磷酸二苯酯(0.49mL，2.37mmol)和4-吡咯烷基吡啶(100mg)處理得到1.349(69％)無定形固體狀2-(三甲基硅烷基)乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.0(8，9H)，0.88(m，8H)，1.1-1.7(m，28H)，1.82(s，3H)，1.89(8，3H)，2.35(m，4H)，3.37(m，1H)，3.61(m，1H)，3.80(m，1H)，4.32(m，2H)，4.63(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.0Hz)，5.01(d，1H，J＝8.2Hz)，5.62(m，2H)，7.29(m，10H)。
(4)按照與實施例13-(4)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.23g，1.0mmol)用TFA(5mL)脫保護(hù)，然后用從DMF(0.39mL，5.0mmol)和草酰氯(0.22mL，2.5mmol)制備的Vilsmeier試劑處理得到1.0g(87％)白色泡沫狀2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.9Hz)，1.25-1.55(m，28H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.6Hz)，2.43(m，2H)，4.26(m，4H)，4.73(m，3H)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝10.2Hz)，5.77(d，1H，J＝8.0Hz)，6.25(d，1H，J＝3.3Hz)，7.19(m，10H)。
(5)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)和(4)中制得的化合物(分別為480mg，0.90mmol和0.98g，0.86mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.06g(75％)N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，12H)，1.0-1.65(m，56H)，1.77(s，3H)，1.85(s，3H)，2.1-2.5(m，8H)，3.38(m，1H)，3.64(m，1H)，3.83(m，1H)，4.25(m，3H)，4.78(m，5H)，5.16(m，4H)，5.46(t，1H，J＝9.9Hz)，6.06(m，1H)，6.60(d，1H，J＝7.7Hz)，7.05-7.45(m，15H)。
(6)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(5)中制得的化合物(1.0g，0.61mmol)用鋅(2.0g，30.5mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-庚酰氧基十四烷酸(260mg，0.73mmol)在EEDQ(200mg，0.80mmol)的存在下?；玫?40mg(45％)無定形固體狀N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-O-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸芐酯。
(7)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(6)中制得的化合物(440mg，0.28mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(250mg)存在下在乙醇(10mL)中氫化，然后在氧化鉑(400mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到208mg(51％)白色粉末狀N-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-庚酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-庚酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸三乙銨鹽mp 176-177℃；IR(薄膜)3307，2956，2924，2854，1732，1650，1545，1466，1378，1316，1170，1080，956，841，722cm-1；1HNMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(m，18H)，1.1-1.7(m，93H)，2.2-2.75(m，12H)，3.08(q，6H，J＝7.2Hz)，3.40(d，1H，J＝10.2Hz)，3.6-4.0(m，7H)，4.24(m，2H)，4.52(d，1H，J＝8.0Hz)，4.63(m，1H)，5.19(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 177.1，173.2，173.1，172.7，172.3，169.5，168.9，101.5，75.0，74.8，71.2，70.9，69.1，60.5，53.1，51.4，46.1，41.5，41.0，39.2，34.5，34.3，34.1，34.0，31.9，31.6，31.5，29.8，29.6，29.4，29.0，28.9，28.8，25.6，25.3，25.1，25.0，22.7，22.6，14.1，8.7。
元素分析C78H148N3O19P計算值C，64.04；H，10.20；N，2.87；P，2.12。實測值C，63.77；H，10.11；N，2.85；P，2.02。實施例20(B19)2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠乙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)將2-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙烷(330mg，1.1mmol)和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(500mg，1.1mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并用研成粉末的4_分子篩(500mg)處理。1小時后，加入EEDQ(297mg，1.2mmol)并將反應(yīng)液攪拌18小時，用硅藻土_過濾并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫得到675mg(92％)無色固體。將部分該物質(zhì)(500mg，0.68mmol)與TBAF(1M的THF溶液，1mL，1mmol)一起在THF(5mL)中室溫攪拌2小時脫保護(hù)。將反應(yīng)液用乙醚(50mL)稀釋并用鹽水(2×50mL)洗滌。將鹽水用乙醚(2×50mL)反萃取并將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到338mg(62％)米色固體狀2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙醇。
(2)按照與實施例2-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(338mg，0.68mmol)和實施例2-(4)中制得的化合物(786mg，0.61mmol)在氰化汞(770mg，3.05mmol)的存在下偶聯(lián)得到245mg(24％)無定形固體狀2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(m，84H)，1.81(s，3H)，1.89(s，3H)，2.15-2.55(m，8H)，3.25(m，1H)，3.47(m，2H)，3.67(m，1H)，3.83(m，2H)，4.28(dd，1H，J＝12.2，4.9Hz)，4.36(d，1H，J＝11.0Hz)，4.68(m，2H)，4.78(d，1H，J＝11.6Hz)，4.94(d，1H，J＝11.6Hz)，5.16(m，2H)，5.53(t，1H，J＝10.0Hz)，6.06(d，1H，J＝4.9Hz)，6.19(m，1H)，7.25(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(500mg，0.29mmol)用鋅(980mg，15mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(155mg，0.34mmol)在EEDQ(110mg，0.44mmol)的存在下?；玫?15mg(62％)無定形固體狀2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(200mg，0.113mmol)在氧化鉑(100mg)的存在下氫化得到142mg(76％)白色固體狀2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠乙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp175-176℃；IR(薄膜)3285，3098，2955，2919，2851，1731，1659，1642，1556，1468，1379，1250，1228，1174，1110，1083，1046，962，857cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.0Hz)，1.1-1.7(m.135H)，2.2-2.7(m，15H).3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-4.1(m，8H)，4.2](q，1H，J＝9.9Hz)，4.51(d，1H，J＝8.2Hz)，5.05-5.25(m，4H)，7.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(br t，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.3，170.6，170.3，169.9，100.9，75.8，73.0，71.3，71.1，70.9，70.6，68.3，60.6，55.1，45.7，41.6，41.2，39.5，34.6，34.5，34.4，32.0，29.8，29.4，29.3，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析C98H190N3O17P·2H2O計算值C，67.28；H，11.18；N，2.40；P，1.77。實測值C，67.01；H，11.18；N，2.15；P，2.01。實施例21(B20)2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠乙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例20-(1)中的描述相同的方式，將2-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙烷(450mg，1.5mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(600mg，1.5mmol)在EDC·MeI(594mg，2.0mmol)的存在下?；?，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，2.5mL，2.5mmol)在THF(10mL)中脫保護(hù)得到488mg(81％)米色固體狀2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]乙烷。
(2)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(385g，0.87mmol)和實施例15-(4)中制得的化合物(1.05g，0.87mmol)在AgOTf(560mg，2.2mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.04g(74％)無定形固體狀2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.6(m，68H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.7Hz)，2.44(m，2H)，4.34(m，5H)，4.72(m，2H)，4.83(q，1H，J＝9.3Hz)，5.09(m，1H)，5.51(41H，J＝10.2Hz)，5.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.31(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(700mg，0.44mmol)用鋅(1.42g，21.7mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(190mg，0.48mmol)在EEDQ(148mg，0.6mmol)的存在下?；玫?32mg(62％)無定形固體狀2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(400mg，0.25mmol)在氧化鉑(200mg)的存在下氫化得到200mg(52％)白色固體狀2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠乙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 165-166℃；IR(薄膜)3289，3094，2956，2922，2853，1732，1658，1644，1556，1467，1379，1247，1164，1107，1081，1048cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，15H)，3.05(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-3.85(m，9H)，4.52(d，1H，J＝8.2Hz)，5.05-5.25(m，4H)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(br t，1H)；13CNMR(CDCl3)δ173.8，173.3，170.7，170.3，170.0，100.9，75.6，73.0，71.3，70.9，70.6，68.3，60.7，55.0，45.8，41.6，41.2，39.5，34.5，34.4，34.1，31.9，29.8，29.6，29.5，29.4，25.4，25.1，22.7，14.2，8.6。
元素分析C86H166N3O17P·H2O計算值C，66.08；H，10.83；N，2.69；P，1.98。實測值C，65.80；H，10.63；N，2.63；P，2.04。實施例22(B21)3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝1，m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例20-(1)中的描述相同的方式，將3-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)丙烷(470mg，1.5mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(680mg，1.5mmol)在EDC·MeI(595mg，2.0mmol)的存在下?；?，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，2.0mL，2.0mmol)在THF(10mL)的存在下脫保護(hù)得到698mg(91％)米色固體狀3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-1-丙醇。
(2)按照與實施例13-(4)中的描述相同的方式，將實施例2-(3)中制得的化合物(7.9g，5.88mmol)用TFA(10mL)脫保護(hù)，然后用從DMF(1.8mL，23.5mmol)和草酰氯(1.03mL，11.76mmol)制得的Vilsmeier試劑在CH2Cl2(60mL)中脫保護(hù)得到6.32g(85％)白色泡沫狀2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基氯化物1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.2-1.55(m，42H)，1.78(s，3H)，1.88(s，3H)，2.18(t，2H，J＝7.5Hz)，2.43(m，2H)，4.31(m，4H)，4.68(d，1H，J＝11.9Hz)，4.74(d，1H，J＝11.9Hz)，4.83(q，1H，J＝9.3Hz)，5.09(m，1H)，5.51(t，1H，J＝9.7Hz)，5.78(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.31(m，10H)。
(3)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(613mg，1.2mmol)和以上(2)中制得的化合物(1.5g，1.2mmol)在AgOTf(642mg，2.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.43g(68％)無定形固體狀3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(m，86H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.20(t，2H，J＝7.6Hz)，2.29(t，2H，J＝7.7Hz)，2.44(m，4H)，3.21(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，2H)，3.80(m，1H)，3.94(m，1H)，4.28(dd，1H，J＝12.3，5.2Hz)，4.38(d，1H，J＝10.8Hz)，4.70(m，3H)，4.81(d，1H，J＝8.2Hz)，5.14(m，2H)，5.47(t，1H，J＝9.6Hz)，6.13(d，1H，J＝7.6Hz)，6.22(br.s，1H)，7.25(m，10H)。
(4)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(700mg，0.40mmol)用鋅(1.32g，20.1mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(200mg，0.44mmol)在EEDQ(125mg，0.5mmol)的存在下?；玫?35mg(60％)無定形固體狀3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(5)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(4)中制得的化合物(400mg，0.22mmol)在氧化鉑(200mg)的存在下酰化得到170mg(45％)白色固體狀3-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丙基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 171-172℃；IR(薄膜)3288，3094，2955，2919，2850，1731，1658，1344，1556，1468，1378，1320，1251，1226，1172，1106，1083，1044cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.0Hz)，1.1-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，15H)，3.06(q，6H，J＝7.1Hz)，3.2-4.1(m，8H)，4.21(q，1H，J＝9.9Hz)，4.51(d，1H，J＝8.3Hz)，5.05-5.25(m，4H)，7.23(t，1H，J＝5.3Hz)，7.33(d，1H，J＝8.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.4，170.6，170.2，169.9，100.6，75.8，71.5，70.9，70.5，66.8，60.4，55.3，45.6，41.4，39.4，36.3，34.6，34.5，34.2，31.9，29.7，29.4，29.3，29.1，25.4，25.1，22.7，14.1，8.5。
元素分析C99H192N3O17P·2H2O計算值C，67.42；H，11.20；N，2.38；P，1.76。實測值C，66.97；H，11.01；N，2.38；P，1.95。實施例23(B22)4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丁基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝2，m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例20-(1)中的描述相同的方式，將4-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)丁烷(500mg，1.53mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(695mg，1.53mmol)在EDC·MeI(595mg，2.0mmol)的存在下酰化，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，2.5mL，2.5mmol)在THF(15mL)中脫保護(hù)得到651mg(81％)米色固體狀4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-1-丁醇。
(2)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(650mg，1.25mmol)和實施例22(2)中制得的化合物(1.6g，1.25mmol)在AgOTf(1.16g，4.5mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.65g(75％)無定形固體狀4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]丁基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(m，88H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.15-2.55(m.8H)，3.24(m，2H)，3.50(m，2H)，3.83(m，2H)，4.27(dd，1H，J＝12.1，3.8Hz)，4.32(d，1H，J＝11.5Hz)，4.66(m，2H)，4.78(d，1H，J＝12.1Hz)，4.89(d，1H，J＝8.0Hz)，5.15(m，2H)，5.54(t，1H，J＝9.7Hz)，5.95(m，2H)，7.25(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(700mg，0.39mmol)用鋅(1.30g，19.8mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(195mg，0.43mmol)在EEDQ(125mg，0.5mmol)的存在下酰化得到421mg(60％)無定形固體狀4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丁基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(400mg，0.22mmol)在氧化鉑(200mg)的存在下氫化得到212mg(55％)白色固體狀4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠丁基2-脫氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp171-172℃；IR(薄膜)3298，2955，2920，2851，1732，1645，1550，1467，1378，1181，1107，1083，1044，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，19H)，3.05(q，6H，J＝7.1Hz)，3.18(m，2H)，3.3-3.5(m，6H)，3.78(m，3H)，3.97(d，1H，J＝12.5Hz)，4.23(q，1H，J＝10.0Hz)，4.50(d，1H，J＝8.5Hz)，5.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝9.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，173.4，173.3，170.8，169.9，169.8，101.0，75.6，73.2，71.4，71.1，70.6，68.9，60.7，54.8，45.9，41.5，39.6，38.9，34.6，34.3，32.0，29.8，29.5，29.0，28.9，26.3，25.4，25.1，22.7，14.2，8.7。
元素分析C100H194N3O17P·H2O計算值C，68.26；H，11.23；N，2.39；P，1.76。實測值C，68.21；H，11.03；N，2.26；P，1.73。實施例24(B23)4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠己基2-脫氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝4，m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R6＝R7＝R9＝H，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例20-(1)中的描述相同的方式，將6-氨基-1-(叔丁基二苯基硅烷氧基)己烷(1.48g，4.15mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(2.07g，4.56mmol)在EDC·MeI(1.35g，4.56mmol)的存在下酰化，然后用TBAF(1.0M的THF溶液，1.53mL，1.53mmol)在THF(46mL)中脫保護(hù)得到700mg(30％)米色固體狀6-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-1-己醇。
(2)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(689mg，1.20mmol)和實施例22(2)中制得的化合物(1.25g，1.00mmol)在AgOTf(I.28g，5.0mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.59g(94％)無定形固體狀4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠己基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝6.6Hz)，1.1-1.8(m，92H)，1.82(s，3H)，1.89(s，3H)，2.22(t，2H，J＝7.6Hz)，2.29(t，2H，J＝7.4Hz)，2.45(m，4H)，3.22(m，1H)，3.46(m，2H)，3.83(m，2H)，3.94(m，1H)，4.31(m，2H)，4.64(m，2H)，4.83(d，1H，J＝12.1Hz)，4.97(d，1H，J＝7.8Hz)，5.17(m，2H)，5.59(t，1H，J＝8.8Hz)，5.75(m，1H)，5.84(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.57g，0.88mmol)用鋅(2.88g，44.1mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(481mg，1.06mmol)在EEDQ(327mg，1.32mmol)的存在下?；玫?.57g(97％)無定形固體狀4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠己基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(1.57g，0.85mmol)在氧化鉑(157mg)的存在下氫化得到130mg(10％)白色固體狀4-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠己基2-脫氧-4-O-膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp150-152℃；IR(薄膜)3284，3099，2954，2920，2851，1731，1657，1637，1557，1467，1418，1378，1320，1249，1179，1108，1083，1044，856，721cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.89(t，18H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，23H)，3.05(q，6H，J＝7.1Hz)，3.18(m，2H)，3.39(d，1H，J＝8.2Hz)，3.49(q，1H，J＝7.5Hz)，3.82(m，2H)，3.99(d，1H，J＝11.9Hz)，4.25(q，1H，J＝8.9Hz)，4.59(m，2H)，5.18(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.7，173.3，170.6，169.7，169.4，100.6，75.5，73.1，71.3，70.9，70.6，69.2，60.6，55.2，45.8，41.7，41.4，39.5，39.4，34.6，34.3，34.2，34.1，31.9，29.7，29.4，29.2，26.5，25.5，25.3，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C102H198N3O17P·H2O計算值C，68.53；H，11.28；N，2.33；P，1.73。實測值C，68.63；H，11.12；N，2.26；P，1.66。實施例25(B24)N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CONH2，R8＝PO3H2)的制備。
(1)將L-絲氨酰胺鹽酸鹽(0.157g，1.18mmol)和(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.61g，1.34mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液用三乙胺(0.18mL，1.3mmol)處理并將形成的溶液與4_分子篩一起攪拌30分鐘。然后加入EEDQ(0.437g，1.77mmol)并將該混合物室溫攪拌16小時。收集析出的沉淀產(chǎn)物并用CH2Cl2(2×25mL)洗滌得到0.455g(71％)無色粉末狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-L-絲氨酰胺mp 126-130℃；1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～7Hz)，1.15-1.7(m，42H)，2.31(t，2H，J＝7.5Hz)，2.51(d，2H，J＝6.3Hz)，3.56(br s，1H)，3.65(dd，1H，J＝11.2，5.5Hz)，3.86(dd，1H，J＝11.2，4.5Hz)，4.21(s，2H)，4.40(m，1H)，5.22(m，1H)。
(2)按照與實施例2-(6)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(0.23g，0.246mmol)和實施例2-(4)中制得的化合物(0.961g，0.745mmol)在氰化汞(0.43g，1.7mmol)的存在下偶聯(lián)得到0.527g(71％)無定形固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝～7H)，1.0-1.7(m，84H)，1.80和1.89(2s，6H)，2.21(t，2H，J＝7.5Hz)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.37(m，2H)，2.47(m，2H)，3.54(m，1H)，3.68(dd，1H，J＝8，J＝11Hz)，3.86(br d，1H，J＝11Hz)，4.16(dd，1H，J＝11，4Hz)，4.24(dd，1H，J＝12，4.3Hz)，4.40(d，1H，J＝12Hz)，4.6-4.8(m，4H)，5.00(d，1H，J＝8Hz)，5.1-5.25(m，2H)；5.4-5.55(m，2H)，5.84(br s，1H)，6.61(br s，2H)，7.1-7.35(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(0.44g，0.254mmol)用鋅(0.83g，13mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.14g，0.31mmol)在EEDQ(0.095g，0.38mmol)的存在下?；玫?.271g(59％)無定形固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，126H)，2.03(br s，1H)，2.15-2.55(m，12H)，3.5-4.05(m，5H)，4.14(dd，1H，J＝10，3.5Hz)，4.5-4.65(m，2H)，4.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.25(m，3H)，5.31(t，1H，J＝～10Hz)，5.58(br s，1H)，6.31(d，1H，J＝8Hz)，6.85-6.95(m，2H)，7.1-7.4(m，10H)。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(0.25g，0.14mmol)在氧化鉑(0.125g)的存在下氫化得到0.195(80％)無色固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺三乙銨鹽mp 190-191℃(分解)；IR(薄膜)3418，3293，2921，2850，1732，1717，1651，1636，1557，1540，1458，1165，1033cm-1；1HNMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～7Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，12H)，3.05(q，6H，J＝7.2Hz)，3.23.45(m)，3.5-4.15(m，5H)，4.21(q，1H，J＝～10Hz)，4.53(d，1H，J＝8.1Hz)，4.58(m，1H)，5.0-5.3(m，4H)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3-CD3OD)δ173.7，173.5，172.5，170.7，170.5，170.4，101.4，75.5，73.4，71.1，70.9，70.2，68.6，60.0，53.9，52.2，45.6，41.2，41.0，38.9，34.4，34.2，31.8，29.6，29.5，29.3，29.1，25.2，24.9，22.6，14.0，8.3。
元素分析C99H191N4O18P·2.5H2O計算值C，66.00；H，10.97；N，3.11；P，1.72。實測值C，66.04；H，10.99；N，3.03；P，1.95。實施例26(B25)N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CONH2，R8＝P03H2)的制備。
(1)按照與實施例25-(1)中的描述相同的方式，將L-絲氨酰胺鹽酸鹽(169mg，1.2mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(478mg，1.2mmol)在EEDQ(371mg，1.5mmol)的存在下在CH2Cl2中酰化得到428mg(74％)白色固體狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-L-絲氨酰胺1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，6H)，1.1-1.7(m，34H)，2.33(t，2H，J＝7.5Hz)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，3.35(s，2H)，3.72(dd，1H，J＝11.0，5.2Hz)，3.84(dd，1H，J＝11.3，5.0Hz)，4.20(t，1H，J＝5.1Hz)，5.26(t，1H，J＝6.4Hz)。
(2)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(410mg，0.85mmol)和實施例15(4)中制得的化合物(1.05g，0.87mmol)在AgOTf(560mg，2.2mmol)的存在下偶聯(lián)得到780g(56％)無定形固體狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H)，1.1-1.6(m，68H)，1.80(s，3H)，1.89(s，3H)，2.30(m，8H)，3.53(m，1H)，3.68(m，1H)，3.85(br.d，1H，J＝9.4Hz)，4.15(dd，1H，J＝10.8，3.7Hz)，4.24(dd，1H，J＝12.3，4.6Hz)，4.40(d，1H，J＝10.8)，4.65(m，4H)，5.00(d，1H，J＝8.2Hz)，5.18(m，2H)，5.46(m，2H)，5.83(m，1H)，6.60(m，2H)，7.30(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(600mg，0.36mmol)用鋅(1.19g，18.2mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(160mg，0.4mmol)在EEDQ(124mg，0.50mmol)的存在下?；玫?71mg(62％)無定形固體狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(330mg，0.20mmol)在氧化鉑(200mg)的存在下氫化得到120mg(44％)白色粉末狀N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-O-[2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酰胺三乙銨鹽mp187-189℃；IR(薄膜)3419，3286，3220，3098，2955，2922，2852，1732，1680，1662，1644，1559，1467，1247，1167，1107，1080，1051，965，913cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.89(t，18H，J＝7.0Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.2-2.7(m，12H)，3.07(q，6H，J＝7.1Hz)，3.68(m，1H)，3.87(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝10.8，3.6Hz)，4.22(m，1H)，4.53(d，1H，J＝8.2Hz)，4.58(m，1H)，5.13(m，3H)，5.28(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(d，1H，J＝7.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.5，173.2，170.2，169.8，102.3，75.7，73.5，71.3，70.7，70.1，68.8，60.8，53.9，51.7，45.8，41.5，41.1，39.1，34.6，34.5，34.2，32.0，29.7，29.6，29.5，29.4，25.7，25.4，25.1，22.7，14.1，8.6。
元素分析C87H167N4O18P·H2O計算值C，65.05；H，10.60；N，3.49；P，1.93。實測值C，65.06；H，10.40；N，3.31；P，2.00。實施例27(B26)N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸甲酯三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝p＝q＝0，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2Me，R8＝PO3H2)的制備。
(1)將實施例12-(2)中制得的化合物(0.290g，0.157mmol)的THF(20mL)溶液在5％鈀炭(50mg)的存在下于室溫及常壓下氫化3小時。濾除催化劑并將濾液濃縮。0℃下，將殘余物的氯仿(5mL)用重氮甲烷(0.5mmol)的乙醚(5mL)溶液處理，然后于0℃下攪拌30分鐘。加入乙酸(0.5mL)并將形成的無色溶液用乙醚(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。快速硅膠色譜(梯度洗脫，20-25％乙酸乙酯-己烷)得到0.199g(72％)無定形固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸甲酯1HNMR(CDCl3)δ 0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.1-1.75(m，84H)，1.81和1.89(2s，6H)，2.36(t，2H，J＝7.5Hz)，2.25-2.6(m，6H)，3.48(q，1H，J＝～8Hz)，3.7-3.9(m，5H)，4.2-4.4(m，3H)，4.6-4.85(m，4H)，4.88(d，1H，J＝7.8Hz)，5.03-5.22(m，2H)，5.49(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.21(brs，1H)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.1-7.4(m，10H)。
(2)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(0.195g，0.111mmol)用鋅(0.36g，5.5mmol)脫保護(hù)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.060g，0.13mmol)在EEDQ(0.041g，017mmol)的存在下?；玫?.138g(69％)無定形固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[(R)-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；?β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.75(m，126H)，2.15-2.45(m，10H)，2.52(dd，1H，J＝14.7，6Hz)，2.66(dd，1H，J＝14.7，6Hz)，3.35(br s，1H)，3.4-3.8(m，7H)，3.88(dd，1H，J＝11Hz)，4.18(dd，1H，J＝11Hz)，4.6-4.75(m，2H)，5.03(d，1H，J＝7.8Hz)，5.1-5.25(m，3H)，5.50(t，1H，J＝～9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝7.2Hz)，6.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.1-7.4(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(0.100g，0.055mmol)在氧化鉑(50mg)的存在下氫化得到0.055g(57％)無色固體狀N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-O-[2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖基]-L-絲氨酸甲酯三乙銨鹽mp 142-143℃(分解)；IR(薄膜)3289，2955，2921，2852，1733，1718，1699，1652，1558，1540，1521，1506.1469，1457，1375，1360，1259cm.1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.7(m，135H)，2.2-2.7(m，12H)，3.05(q，6H，J＝7.5Hz)，3.31(d，1H，J＝9.3Hz)，3.37(s，1H)，3.55-3.9(m，10H)，3.97(d，1H，J＝12Hz)，4.1-4.25(m，2H)，4.55-4.65(m，2H)，5.05-5.25(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(d，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ173.6，173.4，170.5，170.4，170.1，100.7，75.9，72.8，71.2，70.8，70.6，68.5，60.3，55.3，52.7，52.4，47.7，41.5，40.9，39.7，34.6，34.5，34.3，32.0，29.8，29.4，25.4，25.1，22.7，14.2，8.5。
元素分析C100H192N3O19P·H2O計算值C，67.11；H，10.93；N，2.35；P，1.73。實測值C，66.91；H，10.93；N，2.31；P，2.11。實施例28(B27)N-(羧甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-氨基乙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C13H27CO，X＝Y(jié)＝O，n＝m＝p＝0，R4＝R5＝R6＝R9＝H，R7＝CO2H，q＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將N-(2-羥基乙基)甘氨酸叔丁酯(0.25g，1.43mmol)用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.714g，1.57mmol)在EDC·MeI(0.466g，1.57mmol)的存在下酰化得到0.46g(51％)無定形固體狀N-(2-羥基乙基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠甘氨酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝～6.5Hz)，1.15-1.7(m，51H)，2.26(t，2H，J＝7.5Hz)，2.60(dd，1H，J＝6.5，15Hz)，2.86(dd，1H，J＝6.7，15Hz)，3.40-4.15(m，7H)，5.25(m，1H)。
(2)按照與13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(0.21g，0.334mmol)和實施例22-(2)中制得的化合物(0.458g，0.368mmol)在AgOTf(0.688g，2.68mmol)的存在下偶聯(lián)得到0.39g(64％)無定形固體狀N-(叔丁氧羰基甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-氨基乙基2-脫氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，12H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.95(m，99H)，2.1-2.6(m，7H)，2.84(dd，1H，J＝5，15Hz)，3.2-4.15(m，8H)，4.15-4.45(m，2H)，4.55-4.9(m，3H)，5.00(d，1H，J＝8Hz)，5.13(m，2H)，5.4-5.65(m，1H)，6.16(d，1H，J＝7Hz)，7.05-7.4(m，10H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(0.339g，0.185mmol)用鋅(0.36g，5.54mmol)脫保護(hù)，然后用(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酸(0.100g，0.22lmmol)在EEDQ(0.068g，0.276mmol)的存在下?；玫?.25g(71％)無色固體狀N-(叔丁氧羰基甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-2-氨基乙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(0.25g，0.131mmol)在氧化鉑(125mg)的存在下在9∶1 THF-AcOH(15mL)中氫化。將氫化產(chǎn)物粗品溶于CH2Cl2(1mL)，冷卻至0℃，然后滴加TFA(0.5mL)。0℃下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并通過與甲苯共沸除去殘余的TFA。將得到的殘余物(0.23g)溶于1％三乙胺水溶液(12mL)并冷凍干燥?？焖俟枘z色譜并用氯仿-甲醇-水-三乙胺洗脫(91∶8∶0.5∶0.5-85∶15∶0.5∶0.5，梯度洗脫)，然后按照實施例2-(8)的描述通過酸萃取的方法進(jìn)一步純化并在1％三乙水溶液(6mL)中冷凍干燥得到99mg(43％)無色固體狀N-(羧甲基)-N-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-氨基乙基2-脫氧-4-O-膦?；?2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷?；鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 162-163℃(分解)；IR(薄膜)3286，2922，2852，1732，1651，1556，1455，1434，1378，1260，1088，801cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，18H，J＝～6.5Hz)，1.0-1.75(m，135H)，2.2-3.0(m，14H)，3.04(q，6H，J＝7.2Hz)，3.25-3.8(m，5H)，3.85-4.3(m，5H)，4.55(d，1H，J＝7.5Hz)，4.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.05-5.35(m，4H)。
元素分析C100H192N3O19P·3H2O計算值C，65.79；H，10.60；N，2.30；P，1.70。實測值C，65.82；H，10.44；N，2.40；P，1.79。實施例29(B28)N-羧甲基-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-3-氨基丙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽(化合物(I)，R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝Y(jié)＝O，n＝1，m＝p＝0，R4＝R5＝R6＝R9＝H，R7＝CO2H，q＝1，R8＝PO3H2)的制備。
(1)按照與實施例2-(5)中的描述相同的方式，將N-(3-羥基丙基)甘氨酸芐酯(450mg，2.0mmol)用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(1.0g，2.5mmol)在EDC-MeI(900mg，3.0mmol)的存在下在CH2Cl2中?；玫?.76g(63％)無色油狀N-(3-羥基丙基)-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠甘氨酸芐酯1H NMR(CDCl3)(1∶1旋光異構(gòu)體的混合物)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.1-1.7(m，35H)，1.78(m，1H)，2.26(q，2H，J＝7.6Hz)，2.37和2.54(2 dd，1H，J＝14.9，6.9Hz)，2.60和2.89(2 dd，1H，J＝14.8，6.0Hz)，3.51(m，4H)，3.70(m，1H)，3.95-4.25(m，2H)，5.1-5.25(m，3H)，7.35(m，5H)。
(2)按照與實施例13-(5)中的描述相同的方式，將以上(1)中制得的化合物(500mg，0.83mmol)和實施例15-(4)中制得的化合物(1.0g，0.83mmol)在AgOTf(1.07g，4.15mmol)的存在下偶聯(lián)得到1.27g(72％)N-(芐氧羰基甲基)-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-3-氨基丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖苷芐酯1H NMR(CDCl3)(2∶1旋光異構(gòu)體的混合物)δ0.88(t，12H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，69H)，1.80(s，3H)，1.88(s，3H)，2.1-2.6(m，11H)，2.81(dd，1H，J＝14.8，6.2Hz)，3.37(m，1H)，3.52(m，2H)，3.76(m，1H)，3.87(m，1H)，4.05(m，2H)，4.28(m，3H)，4.62(m，3H)，4.77(m，1H)，4.93(d，1H，J＝8.2Hz)，5.15(m，4H)，5.46和5.61(2t，1H，J＝9.5Hz)，5.95和6.05(2d，1H，J＝7.5Hz)，7.1-7.4(m，15H)。
(3)按照與實施例2-(7)中的描述相同的方式，將以上(2)中制得的化合物(1.25g，0.71mmol)用鋅(2.31g，3.53mmol)脫保護(hù)并用(R)-3-癸酰氧基十四烷酸(353mg，0.89mmol)在EEDQ(264mg，1.07mmol)的存在下?；玫?70mg(54％)無定形固體狀N-芐氧羰基甲基-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-3-氨基丙基2-脫氧-4-O-二苯基膦?；?3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠-β-D-吡喃葡萄糖苷。
(4)按照與實施例2-(8)中的描述相同的方式，將以上(3)中制得的化合物(670mg，0.38mmol)在吸附在碳上的氫氧化鈀(270mg)和氧化鉑(200mg)的存在下在乙醇/乙酸(10∶1)中氫化得到240mg(39％)白色粉末狀N-羧基甲基-N-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；鵠-3-氨基丙基2-脫氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰氧基十四烷?；被鵠)-3-O-[(R)-3-癸酰氧基十四烷酰基]-β-吡喃葡萄糖苷三乙銨鹽mp 156-157℃；IR(薄膜)3284，2929，2853，2729，1732，1655，1628，1551，1466，1378，1314，1164，1108，1047，955，844，722cm-1；1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.88(t，18H，J＝6.9Hz)，1.1-1.7(m，111H)，2.27(q，6H，J＝6.2Hz)，2.35-2.80(m，9H)，3.05(q，6H，J＝7.2Hz)，3.25-3.60(m，4H)，3.75-4.10(m，4H)，4.23(m，2H)，4.47(d，1H，J＝8.2Hz)，4.61(d，1H，J＝8.3Hz)，5.05-5.25(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ173.4，173.0，171.1，170.6，170.3，169.6，100.5，74.5，73.9，71.4，71.2，70.7，70.2，67.0，65.8，60.7，54.6，54.3，51.4，49.2，46.0，45.4，42.1，41.2，39.4，38.0，37.7，34.5，34.3，34.2，31.9，29.8，29.7，29.6，29.5，29.2，28.1，25.4，25.3，25.1，22.7，14.1，11.1，8.6。
元素分析C89H170N3O19P·H2O計算值C，65.37；H，10.60；N，2.57；P，1.89。實測值C，65.35；H，10.42；N，2.43；P，2.05。測試實施例1刺激抗破傷風(fēng)類毒素抗體的生產(chǎn)。
本發(fā)明的AGP可以在嚙齒類動物模型中增強對純化破傷風(fēng)類毒素的抗體生產(chǎn)。將AGP樣品各10mg加入到1mL含角鯊烯油加12％卵磷脂的油-卵磷脂混合物中。將混合物在56℃水浴中加熱并超聲處理得到透明溶液。將50μl各溶液在2mL無菌、預(yù)熱的含1.0μg破傷風(fēng)類毒素抗原/ml的0.1％吐溫80鹽水中通過渦流進(jìn)行乳化。臨向小鼠給藥前，將該制劑再次渦流處理。將雌性C57BL/6xDBA/2F1小鼠(每組8只)用0.2ml適宜的制劑處理，每側(cè)脅腹各皮下注射液0.1ml。破傷風(fēng)類毒素和AGP化合物的最終小鼠劑量分別為0.2μg和50μg。對照小鼠接受溶于載體(油-吐溫鹽水)的破傷風(fēng)類毒素。所有小鼠在第0天處理，然后在第21天接受第二次免疫。在第二次免疫后的14天后，從小鼠取血并通過離心分離出血清。
通過酶免疫試驗(EIA)，用破傷風(fēng)類毒素涂覆的微滴定板評估各小鼠血清樣品中的抗破傷風(fēng)類毒素抗體。用IgM、總Ig以及IgG1、IgG2a和IgG2b同型評估抗破傷風(fēng)抗體的效價。將各血清樣品從最初的1∶200的血清稀釋度開始倍比稀釋11次。結(jié)果如表2-4所示。
表2處理小鼠的抗破傷風(fēng)類毒素抗體效價材料 總IgG IgG1IgG2aIgG2bIgMT/C*效價T/C效價 T/C 效價 T/C效價 T/C 效價B113.6 23,200 1.86 400,000 2.06 10,450 0.93 26,800 4.757,600B2 3.8424,800 2.16 464,000 4.28 21,700 1.57 45,200 4.507,200B1 3.9725,600 3.42 736,000 3.78 19,200 2.45 70,400 2.383,800B258.9357,600 2.68 576,000 1.67 8,5003.28 94,400 2.0 3,200B214.7130,400 2.23 480,000 5.83 29,600 6.07 174,400 5.508,800B1518.85 121,600 4.17 896,000 6.80 34,500 2.79 80,256 4.0 6,400載體 6,450 215,0005,075 28,750 1,600*T/C比＝實驗測試的效價÷載體對照的效價表3治療小鼠的抗破傷風(fēng)類毒素抗體效價材料 T/C*IgM T/CIgG2aT/CIgG2bB123.14800139.4 23701499840B161.6256066.8 11351046880B133.960802203740＞208 ＞13,760B113.351203475900127.3 8400載體 - 1760- 25 - 98*T/C比＝實驗測試的效價÷載體對照的效價表4治療小鼠的抗破傷風(fēng)類毒素抗體效價材料總Ig IgM IgG1IgG2aIgG2bT/C 效價 T/C效價 T/C 效價 T/C 效價 T/C效價B26 10.52,4901.160016.925,20029.3 440 42.6 2,260B15 144.5 34,400 2.71,520 118.3 176,000 259.33,890603.8 32,000B22 60.019,050 0.844018.427,400345.85,18759.6 3,160B28 228.6 54,500 3.72,080 92.5 137,600 664.79,970519.2 27,520載體238 5601,488 15 53*T/C比＝實驗測試的效價÷載體對照的效價當(dāng)給藥破傷風(fēng)類毒素時，本發(fā)明的化合物顯示出劑量響應(yīng)。將BDF1(C57B1/6 X DBA/2)雌性小鼠(每組8只)用0.2ml含AGP+0.2μg破傷風(fēng)類毒素的乳液免疫。在第一次免疫21天后給予第二次免疫。第二次注射21天后從各小鼠取血。結(jié)果如表5和6所示。
表5在用破傷風(fēng)類毒素免疫的小鼠中AGP的劑量響應(yīng)材料 總Ig IgM IgG1IgG2aIgG2bT/C效價T/C效價T/C效價T/C 效價 T/C效價比*比 比 比 比B15 50μg 3.37,000 13.4 37,600 4.126,300 150.0 11,225 3.22500B15 25μg 5.812,400 2.16,000 4.528,800 52.0 39007.05400B15 10μg 5.311,450 1.44,000 5.535,100 33.8 25389.97650B27 50μg 3.26,800 4.011,200 1.610,400 12.0 900 11.6 9,000載體 2150 2800 6350 75 775*T/C比＝實驗測試的效價÷載體對照的效價表6在用破傷風(fēng)類毒素免疫的小鼠中AGP的劑量響應(yīng)材料 IgM 總Ig IgG1IgG2aIgG2bT/C*效價 T/C 效價T/C 效價 T/C效價T/C 效價B12 50μg5.43 869 368.55 47,543 141.22 259,429 nd499.35 12,983B12 25μg3.14 503 403.98 52,114 145.21 266,743 16.86 354 196.92 5,120B12 10μg3.71 594 248.06 32,000 81.12 149,029 6.81143 181.12 4,709B12 5μg 3.43 549 489.92 63,200 84.11 154,514 34.14 717 352.54 9,166B12 1μg 1.71 274 326.02 42,057 90.08 165,486 73.71 1,548 175.81 4,571B15 50μg3.14 503 233.88 30,171 90.08 165,486 50.05 1,051 235.62 6,126B15 25μg2.29 366 181.91 23,467 106.14 194,971 10.43 219 158.23 4,114B15 10μg2.86 457 170.10 21,943 39.07 71,771 2.575484.38 2,194B15 5μg 1.71 274 248.06 32,000 103.15 189,486 3.0063210.88 5,483B15 1μg 1.57 251 166.56 21,486 72.04 132,343 7.62160 114.27 2,971載體160 129 18372126*T/C＝實驗測試的效價÷載體對照的效價nd-未做測試實施例2刺激抗卵白蛋白抗體的生產(chǎn)將BDF1雌性小鼠(每組8只)用0.2ml含50μg AGP+50μg卵白蛋白的乳液免疫。在第一次免疫21天后給予第二次免疫。第二次注射14天后從各小鼠取血。表7給出了顯示總IgG和IgM的免疫小鼠的抗體效價以及IgG亞組包括IgG1、IgG2a和IgG2b的效價。表7在用卵白蛋白免疫的BDF1小鼠中的佐劑活性材料 總Ig IgMT/C*效價 T/C效價B110.71501.3250B2 2.55630.9175B1 0.51190.8150B251.94380.8150B210.51131.3250B154.19252.3438B270.61381.6300載體- 225- 188*T/C比＝實驗測試的效價÷載體對照的效價表7續(xù)材料 IgG1 IgG2aIgG2bT/C*效價T/C效價 T/C效價B111.6 26501.75501.6375B2 5.0 83002.58252.3550B1 0.5 763 0.256 0.8188B255.2 85000.51635.01188B210.6 10000.125 0.8200B150.6 950 0.311316.7 3963B270.8 12750.138 0.5113載體 - 1650- 325- 238*T/C比＝實驗測試的效價÷載體對照的效價當(dāng)將本發(fā)明的AGP化合物與抗原卵白蛋白一起向恒溫動物給藥時，可以刺激對該抗原的抗體的生產(chǎn)。測試實施例3對流感病毒的保護(hù)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生將小鼠用福爾馬林滅活的流感病毒和本發(fā)明的AGP化合物接種可增強對流感病毒攻擊的保護(hù)性免疫應(yīng)答以及對該抗原的抗體的產(chǎn)生。將動物用抗原和AGP化合物在各種載體中接種。通過鼻內(nèi)(IN)施用約10 LD50傳染性流感病毒A/HK/68攻擊小鼠來測定保護(hù)程度。攻擊21天后測定死亡率。在攻擊劑量下存活的小鼠的數(shù)量是對疫苗效力的直接評估。對于所提供的實驗，無需將該數(shù)據(jù)與產(chǎn)生的抗體數(shù)量相關(guān)聯(lián)。
1)在0.2％三乙醇胺(TEoA)/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有1血細(xì)胞凝集單位(HAU)的福爾馬林滅活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和50μg AGP，但載體對照疫苗中不含AGP。對ICR小鼠(每組10只)接種一次。將疫苗通過皮下注射(SQ)在靠近腹股溝淋巴結(jié)的兩個不同部位進(jìn)行給藥，每個部位注射0.1ml，每只小鼠個共注射0.2mL疫苗。接種后14天從小鼠(每組僅5只)的眼眶血管叢取血。收集血清并于-20℃下冷凍直至用于酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。在接種疫苗30天后，通過鼻內(nèi)(IN)施用約10 LD50的傳染性流感病毒A/HK/68對所有小鼠進(jìn)行攻擊。攻擊21后評估死亡率。表8給出了用TEoA制劑接種所得到的抗流感病毒抗體效價和相應(yīng)的用該制劑接種的小鼠的存活率。表8治療小鼠的抗流感病毒抗體效價和存活率材料效價-1存活總IgG百分?jǐn)?shù)未免疫 ＜100 0載體＜100 0B9 6400 44B10 1600 40B7 20033B3 1600 33B14 6400 44B15 6400 502)在2％角鯊烯溶液中配制疫苗，所述溶液中含有1血細(xì)胞凝集單位(HAU)的福爾馬林滅活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但鹽水和載體對照疫苗中不含AGP。對BALB/c小鼠(每組10只)接種一次。將疫苗通過皮下注射(SQ)在靠近腹股溝淋巴結(jié)的兩個不同部位進(jìn)行給藥，每個部位注射0.1ml，每只小鼠個共注射0.2mL疫苗。接種后14天從小鼠(每組僅5只)的眼眶血管叢取血。收集血清并于-20℃下冷凍直至用于酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。在接種疫苗35天后，通過鼻內(nèi)(IN)施用約10 LD50的傳染性流感病毒A/HK/68對所有小鼠進(jìn)行攻擊。攻擊21后評估死亡率。表9給出了用角鯊烯制劑接種所得到的抗流感病毒抗體效價和相應(yīng)的接種小鼠的存活率。表9治療小鼠的抗流感病毒抗體效價和存活率效價-1材料 總IgG IgG1IgG2aIgG2b存活百分比未免疫 ＜100 ＜100 ＜100＜1000鹽水 800 100 800 100 62.5載體 1600 16001600 1600 100B25 3200 16006400 1600 100B15 1600 32003200 400 100B9 1600 16003200 800 87.5B10 400 400 400 400 62.5B3 3200 32006400 800 87.5B6 800 800 400 1600 75B14 3200 64003200 6400 87.5B28 800 400 400 100 503)比較第一次和第二次接種疫苗后接種小鼠的抗體效價和存活率。在0.2％三乙醇胺(TEoA)/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有1血細(xì)胞凝集單位(HAU)的福爾馬林滅活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但載體對照疫苗中不含AGP。對ICR小鼠(每組20只)接種一次。將疫苗通過皮下注射(SQ)在靠近腹股溝淋巴結(jié)的兩個不同部位進(jìn)行給藥，每個部位注射0.1ml，每只小鼠個共注射0.2mL疫苗。在第一次接種疫苗35天后，將各組分成兩個亞組。對其中的一個亞組立即進(jìn)行攻擊，剩余的亞組進(jìn)行第二次接種。接種后(第一次或第二次)14天從小鼠(每組僅5只)的眼眶血管叢取血。收集血清并于-20℃下冷凍直至用于ELISA。在第一次或第二次接種疫苗35天后，通過鼻內(nèi)(IN)施用分別約10 LD50或40 LD50的傳染性流感病毒A/HK/68對小鼠進(jìn)行攻擊。攻擊21后評估死亡率。表10給出了第一次接種后和第二次接種后抗流感病毒抗體的效價和小鼠的存活率。接受第二次接種的小鼠的抗體效價以及存活率較高。表10治療小鼠的抗流感病毒抗體效價和存活率效價-1存活百分比材料 1°后 2°后 1°后 2°后未免疫 200100 0 0載體 800102,400 2040B9 6400 12,800 8050B10 1600 25,600 6090B7 3200 ＞102,400 6060B4 80025,600 5070B3 3200 102,400 7060B5 1600 ＞102,400 6090B6 1600 102,400 8070B14 80051,200 3370測試實施例4脂肪酸鏈長對佐劑活性的影響測試了脂肪酸鏈R1-R3的長度的影響。在0.2％TEoA/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有1血細(xì)胞凝集單位的福爾馬林滅活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但載體對照疫苗中不含AGP。對ICR小鼠(每組10只)接種一次。將疫苗通過皮下注射在靠近腹股溝淋巴結(jié)的兩個不同部位進(jìn)行給藥，每個部位注射0.1ml，每只小鼠共注射0.2mL疫苗。接種后14天對小鼠(每組僅5只)從眼眶血管叢取血。收集血清并于-20℃下冷凍直至用于ELISA。在接種疫苗35天后，通過鼻內(nèi)施用約10 LD50的傳染性流感病毒A/HK/68對所有小鼠進(jìn)行攻擊。攻擊21后評估死亡率。脂肪酸鏈的長度似乎可以適度地影響生物學(xué)活性。結(jié)果如表11和12所示。
表11治療小鼠的抗體效價和存活率效價-1材料 鏈長 總IgG IgG1IgG2aIgG2b存活百分比未免疫 --- 200100100 8000載體 --- 200100100 20011B18 7 800800800 40020B17 8 6400 3200 3200 1600 40B16 9 8001600 100 80040B15 103200 2003200 6400 70B14 108001600 100 40030B13 111600 800400 80050B12 12200200100 2000B11 141600 2001600 40030
表12治療小鼠的抗體效價和存活率效價-1材料鏈長總IgGIgG1IgG2a IgG2b存活百分比未免疫 --- 100 100 50 800 0載體--- 100 200 50 100 30B8 764003200 400 1600 80B7 932003200 100 1600 70B5 10 800 200 50 400 44B4 11 3200400 100 1600 60B3 12 16001600 50 800 0B1 14 12,800 6400 16001560040測試實施例5改變雜原子X和糖苷配基氮原子之間的碳鏈長度對佐劑活性的影響一個原子一個原子地逐漸延長X和糖苷配基氮原子之間的碳鏈長度。研究了這兩部分之間鏈的長度對佐劑活性的影響。在0.2％TEoA/水溶液中配制疫苗，所述溶液中含有1血細(xì)胞凝集單位的福爾馬林滅活的流感病毒A/HK/68(FI-Flu)和25μg AGP，但載體對照疫苗中不含AGP。對ICR小鼠(每組10只)接種一次。將疫苗通過皮下注射在靠近腹股溝淋巴結(jié)的兩個不同部位進(jìn)行給藥，每個部位注射0.1ml，每只小鼠共注射0.2mL疫苗。接種后14天對小鼠(每組僅5只)從眼眶血管叢取血。收集血清并于-20℃下冷凍直至用于ELISA。在接種疫苗35天后，通過鼻內(nèi)施用約10 LD50的傳染性流感病毒A/HK/68對所有小鼠進(jìn)行攻擊。攻擊21后評估死亡率。似乎當(dāng)雜原子X和糖苷配基氮原子之間的碳鏈長度增加時，佐劑活性減弱。但是，根據(jù)該碳鏈上所連接的殘基，分子的生物學(xué)和代謝穩(wěn)定性可能受到影響。結(jié)果如表13所示。
表13治療小鼠的抗體效價和存活率效價-1材料碳鍵總IgGIgG1IgG2aIgG2b存活百分比未免疫 --- ＜50 ＜50＜50 ＜50 0載體--- 200 200 50 200 25B19 2 12,800 100 800 6400 50B21 3 6400 800 100 1600 40B22 4 3200 100 3200 200 40測試實施例6AGP化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞因子本發(fā)明的AGP化合物可以在人全血間接體外(ex vivo)培養(yǎng)試驗中誘導(dǎo)細(xì)胞因子。將AGP化合物溶于10％乙醇-水并稀釋至各種濃度。從各稀釋液中取50μl加入到450μ1人全血中。對照用培養(yǎng)液(RPMI)處理。將反應(yīng)混合物在37℃保溫4小時并經(jīng)常在旋轉(zhuǎn)裝置上混合。向反應(yīng)混合物中加入無菌PBS(1.5ml)，將細(xì)胞離心并取出上清液進(jìn)行細(xì)胞因子分析。用R&D Systems的免疫分析ELISA試劑盒測定各上清液中TNF-α和IL-1β的濃度。這些研究的結(jié)果如表14-19所示。表14在間接體外分析中刺激細(xì)胞因子分泌材料劑量 TNF-α IL-1β(μg)(pg/ml)(pg/ml)B26 20 498.90 33.2510 254.94 25.345 75.62 9.891 38.85 3.90B220 1338.42 155.0710 817.67 114.415 235.32 34.721 105.52 14.53RPMI - 2 0
表15在間接體外分析中刺激細(xì)胞因子材料劑量 TNF-αIL-1β(ng/ml) (pg/ml) (pg/ml)B1610,000291 555000 277 531000 155 39B1310,000775 THTC*5000 716 1871000 740 177B9 10,000449 965000 247 841000 145 53B1010,000207 435000 127 611000 7317B7 10,00083165000 57141000 266RPMI - 2 0*THTC-太高以至無法計數(shù)表16在間接體外分析中刺激細(xì)胞因子材料劑量 TNF-α IL-1β(ng/ml)(pg/ml)(pg/ml)B4 10,000 4322135000 2051641000 94 70B3 10,000 5672695000 3903421000 189204B5 10,000 169795000 1431621000 43 36B6 10,000 94 525000 59 291000 30 13B1410,000 249915000 120711000 56 46RPMI - 2 0
表17在間接體外分析中刺激細(xì)胞因子分泌材料 劑量 TNF-αIL-1β(ng/ml) (pg/ml) (pg/ml)B11 10,000181 62.35000 139 61.71000 115 54.5500 125 55.8100 127 59.8B13 10,000583 2825000 592 3901000 478 327500 411 352100 302 261B15 10,000320 1535000 280 1261000 209 94.4500 183 104100 133 51.6B16 10,000121 41.05000 114 34.01000 7219.5500 5517.1B14 10,000114 24.65000 8719.01000 5110.0500 4919.9RPMI- 2 0
表18在間接體外分析中刺激細(xì)胞因子分泌材料劑量 TNF-α IL-1β(ng/ml) (pg/ml)(pg/ml)B2 10,00010022.25000 75 14.01000 38 9.0500 28 8.3100 6.13.5B1 10,00020 10.05000 11 5.51000 2.84.0500 1.10100 0 0B7 10,00061 14.75000 44 8.31000 30 4.3500 27 3.8100 10 5.1B4 10,00023266.95000 17366.51000 13032.0500 11619.3100 89 65.2B3 10,000433151.95000 316200.41000 22975.1500 21267.9100 13035.9B5 10,00014224.15000 99 23.01000 96 10.5500 59 16.9100 33 5.4RPMI - 2 0
表19在間接體外分析中刺激細(xì)胞因子分泌材料劑量TNF-α IL-1β(ng/ml) (pg/ml) (pg/ml)B1710,0002.8 05000 2.2 01000 2.6 0.2B8 10,0002.8 05000 0.7 0.51000 1.5 0.1B2210,000287 175000 111.91000 2.2 0.1B2810,000198 135000 197 131000 139 8B1210,0001017 1355000 957 1531000 863 175RPMI - 3.9 -測試實施例7刺激細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答通過細(xì)胞毒性試驗檢測給予本發(fā)明的AGP化合物和蛋白質(zhì)抗原后所引起的細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答。將C57BL/6小鼠用在AGP制劑中配制的25μg卵白蛋白(OVA)通過皮下(腹股溝區(qū)域)進(jìn)行初次免疫。注射體積為200μl。21天后，從每個實驗組中取出3只小鼠處死，取出脾，制成單細(xì)胞懸浮液并計數(shù)。
將實驗組的脾細(xì)胞(每3-4mL介質(zhì)中75×106細(xì)胞)置于25cm2的T-型盒中。然后，以5×106/ml向T-型盒中加入1.0mL放射過(20,000拉德)的E.G7(OVA)細(xì)胞。將體積調(diào)至10mL。將T-型盒垂直放置在37℃、5％CO2恒溫箱中培養(yǎng)4天。第4天時，從T-型盒中回收存活的細(xì)胞，在新鮮的培養(yǎng)液中洗滌1次，然后重新懸浮在5.0mL培養(yǎng)液中并計數(shù)。
將回收的效應(yīng)物細(xì)胞調(diào)整至5×106活細(xì)胞/mL并將100μl的體積一式三份在96孔圓底平板(Corning 25850)的孔中用100μl/孔培養(yǎng)液作為稀釋劑進(jìn)行倍比稀釋。然后，向各孔中以1×105細(xì)胞/ml加入100μl51Cr-標(biāo)記的(見下)靶細(xì)胞[E.G7(OVA)--卵白蛋白基因轉(zhuǎn)染的EL-4細(xì)胞系]。自發(fā)釋放(SR)的孔含有100μl靶細(xì)胞和100μl培養(yǎng)液。最大釋放(MR)的孔含有100μl靶細(xì)胞和100μl洗滌劑(2％吐溫20)。效應(yīng)物/靶細(xì)胞(E/T)的比為50∶1，25∶1，12.5∶1。將平板以400xg離心并在37℃、5％CO2中保溫4小時。保溫后，用Skatron上清液收集系統(tǒng)收集細(xì)胞上清液。
按照如下方法將靶細(xì)胞E.G7(OVA)用51Cr(鉻酸鈉)標(biāo)記。在15mL圓錐形試管中，在1.0mL的總體積中混入5×106個靶細(xì)胞和250μCi51Cr。將細(xì)胞懸浮液在37℃水浴中保溫90分鐘，每隔15分鐘溫柔地混合一次。保溫后，將標(biāo)記的細(xì)胞通過離心和傾析用15mL培養(yǎng)液洗滌3次。在第三次離心后，將細(xì)胞重新懸浮在10mL新鮮的培養(yǎng)液中并室溫放置30分鐘，然后離心。最后將細(xì)胞以1×105細(xì)胞/mL懸浮在培養(yǎng)液中。
按照以上方法用本發(fā)明的AGP免疫的小鼠對OVA抗原顯示出細(xì)胞毒性的T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答，參見表20。表20處理細(xì)胞的細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答％細(xì)胞毒性E∶T材料 50∶1 25∶1 12.5∶1B1114 85B1213 74B1328 15 10B1558 49 30B1642 29 20B1739 26 15B1836 20 15B1445 36 25B2828 15 9B2717 95
表20(續(xù))％細(xì)胞毒性E∶T材料 50∶1 25∶112.5∶1B1 34 24 15B3 65 54 42B4 72 66 60B5 28 18 11B7 57 44 29B8 36 20 15B1065 56 38B9 65 55 36B6 54 41 37B2 21 12 6B2565 55 43B2614 8 4B2258 42 31B2138 26 15B1959 42 33B2036 25 13載體 ＜10對照測試實施例8對破傷風(fēng)類毒素產(chǎn)生的血清和粘膜抗原效價鼻內(nèi)給藥時，本發(fā)明的AGP化合物可以同時引起對純化破傷風(fēng)類毒素的血清和粘膜免疫應(yīng)答。向BALB/c小鼠鼻內(nèi)給藥在20μl含水制劑(AF)中配制的10μg破傷風(fēng)類毒素(TT)+20μgAGP進(jìn)行初次免疫(1°)。14天后進(jìn)行第二次免疫(2°)，14天后，再用與第一次和第二次相同的組合物進(jìn)行第三次免疫(3°)。在第21天(2°7天后)、第38天(3°10天后)和第48天(3°20天后)從小鼠取血。在2°7天后和3°7天后取陰道洗液/糞便提取物樣品。通過常規(guī)的ELISA方法分析血清和洗液樣品的抗-TT抗體。結(jié)果如下表21和22所示。
含水制劑含有本發(fā)明的AGP和一種或多種表面活性劑。用于含水組合物的表面活性劑包括甘氨脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、鞘磷脂、鞘氨醇、磷脂酰膽堿、1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、L-α-磷脂酰乙醇胺和1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿或其混合物。用于該實施例的含水制劑含有表面活性劑1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC)，該制劑的制備如下(簡要描述)在乙醇中制備4mg/ml DPPC的溶液。將乙醇溶液的等分液加入到干燥的AGP化合物中并溫和的攪拌以濕潤AGP。向小瓶上方溫和地吹經(jīng)過濾的氮氣流除去乙醇。加入注射用水并將該懸浮液在60℃下超聲10分鐘直至透明。形成的含水制劑含有約118μg/ml DPPC，其中的顆粒為70nm左右并且是過濾消毒的。
表21在治療小鼠中的抗破傷風(fēng)類毒素抗體效價抗破傷風(fēng)類毒素效價-1陰道洗液 糞便提取物IgG IgA IgG IgA材料2°3°2°3°2° 3° 2°3°B25800 6400 6400 6400 50 200 3200 6400B15400 800 6400 6400 50 100 6400 12,800B19200 400 1600 3200 25 25 3200 6400B4 1600 400 1600 6400 25 50 3200 12,800B5 3200 800 3200 3200 50 100 3200 6400B3 1600 1600 6400 6400 50 100 3200 6400B22400 800 800 3200 25 50 1600 6400PBS＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25正常 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25 ＜25血清表22治療動物中的血清抗破傷風(fēng)類毒素抗體效價抗破傷風(fēng)類毒素效價-1血清收集液材料 IgG1IgG2aIgAd21 d38 d48 d21d38d48d21 d38 d48B251M*8M8M512K 4M 4M 12,800 102,400 102,400B152M8M8M512K 1M 2M 12,800 51,200 25,600B192M4M4M64K# 256K 128K 6,400 25,600 12,800B4 1M8M8M1M 2M 2M 25,600 102,400 102,400B5 2M8M8M512K 2M 2M 25,600 102,400 102,400B3 512K 4M8M512K 2M 2M 12,800 51,200 51,200B221M2M4M64K256K 256K 6,400 25,600 25,600PBS1,000 16K 16K 1,000 1,000 1,000 200 200 200正常 200 200 200 100100100200 200 200血清*M＝106，#K＝103
鼻內(nèi)給藥在AGP-AF中配制的TT可以同時引起對該抗原的抗原特異性體液免疫應(yīng)答(表22)和粘膜免疫應(yīng)答(表21)。測試實施例9通過鼻內(nèi)給藥刺激對乙型肝炎表面抗原的免疫應(yīng)答向小鼠鼻內(nèi)施用乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和本發(fā)明的化合物可以產(chǎn)生針對該抗原的血清IgG和IgA效價。在陰道洗液中檢測分泌的IgA并通過細(xì)胞毒性試驗檢測引起的細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答。
鼻內(nèi)給藥體積為20μl的2.5μg HBsAg+10μg AGP-AF對BALB/c小鼠進(jìn)行初次免疫(1°)。AGP-AF按照測試實施例8制備。21天后，鼻內(nèi)給藥體積為20μl的7.5μg HBsAg+10μg AGP-AF對小鼠進(jìn)行第二次免疫(2°)。第二次免疫28天后，用與第二次免疫相同的組合物進(jìn)行第三次免疫(3°)。在第二次免疫16天后(2°后16天)和第三次免疫8天后(3°后8天)進(jìn)行試驗以檢測細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞活性。在第二次免疫22天后(2°后22天)和第三次免疫21天后(3°后21天)分析血清和粘膜抗體效價?？贵w分析用常規(guī)的ELISA方法進(jìn)行。細(xì)胞毒性分析按照測試實施例7中的描述進(jìn)行。該實驗的結(jié)果如表23-26所示。
表23處理細(xì)胞的細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答％細(xì)胞毒性(2°16天后)E/T材料 50∶125∶1 12.5∶16.25∶1B25 36 2013 9B15 13 5 4 4B19 26 2011 9B4 28 179 7B3 43 2617 11B5 43 3020 11B22 33 2115 8載體 32 0 0正常 33 0 0細(xì)胞表24處理細(xì)胞的細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答％細(xì)胞毒性(3°8天后)E/T材料 50∶1 25∶1 12.5∶1 6.25∶1B2530 19 138B1556 42 2516B1971 54 3324B4 23 15 9 5B3 54 45 3220B5 44 30 1912B2222 13 7 5載體 5 2 1 1正常 7 5 3 3細(xì)胞表25治療小鼠中的抗肝炎抗體效價-1*材料 IgG1IgG2aIgAB25256K#500K 3,200B15256K 500K 6,400B19500K 64K 1,600B4 500K 1000K6,400B3 1000K500K 6,400B5 256K 500K 3,200B22256K 64K 1,600載體 ＜2K ＜2K ＜200*2°后22天，#K＝103表26治療小鼠中的抗肝炎抗體效價-1*材料IgG1IgG22IgAB25 1000K# 1000K25,600B15 2000K 2000K25,600B19 2000K 500K 12,800B4 1000K 2000K25,600B3 1000K 1000K25,600B5 500K1000K12,800B22 500K500K 12,800載體＜2K＜2K ＜200*3°后21天，#K＝103
鼻內(nèi)給藥2.5μg HBsAg+10μg AGP-AF對BALB/c小鼠進(jìn)行免疫，21天后，鼻內(nèi)給藥7.5μg HBsAg+10μg AGP-AF進(jìn)一步強化。強化免疫10天后收集陰道樣品并分析其抗-HBsAg抗體。分析結(jié)果如表27所示。
表27陰道洗液抗-HBsAg效價-1材料 IgG IgAB25100 800B1550 3200B19＜50400B4 16006400B3 800 1600B5 16001600B22100 800載體 ＜50＜50鼻內(nèi)給藥HBsAg和本發(fā)明的化合物可以刺激對該抗原的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。用在AGP-AF中配制的抗原進(jìn)行鼻內(nèi)免疫可以引起細(xì)胞毒性的T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答(表23-24)和抗原特異性體液(表25和26)和粘膜(表27)免疫應(yīng)答。測試實施例10對流感病毒的保護(hù)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生將小鼠用含有血細(xì)胞凝集素抗原和本發(fā)明AGP化合物的FLUSHIELD流感疫苗鼻內(nèi)免疫可同時產(chǎn)生IgG和IgA，所述IgG和IgA在陰道洗液中回收到。免疫的小鼠還可以防止隨后的流感病毒攻擊。
將ICR小鼠以21天的間隔用含有0.3μg血細(xì)胞凝集素抗原(HA)+10μg AGP-AF或重組大腸桿菌熱不穩(wěn)定性腸毒素(LT)的FLUSHIELD流感疫苗(Wyeth-Lederle)鼻內(nèi)免疫3次。AGP-AF按照測試實施例8制備。LT以1μg/ml溶于鹽水。第二次和第三次免疫后14天收集陰道洗液。第三次免疫后14天收集血清樣品。最后一次免疫35天后，用10LD50(50％致死劑量)的傳染性流感病毒A/HK/68攻擊小鼠并監(jiān)測死亡率。表28和29給出了通過常規(guī)ELISA方法檢測陰道洗液和血清中抗流感病毒抗體效價的分析結(jié)果。
表28陰道洗液樣品材料IgA IgG 保護(hù)第二次 第三次第二次第三次百分?jǐn)?shù)未免疫 ＜20 ＜20 ＜20 ＜2022載體 80 160 160 160 50B25 1280 1280 640 2560100B19 3205120 1280 128070B3 1280 2560 1280 1280100B22 6402560 320 640 75LT 2560 2560 2560 640 100表29材料血清效價 保護(hù)總IgG IgG1IgG2aIgG2b百分?jǐn)?shù)未免疫 ＜400 ＜400 ＜400 ＜400 22載體 102,400 256,00012,800 102,400 50B25 ≥819,200 102,400819,200≥819,200 100B19 819,200 51,200 102,400819,200 70B3 ≥819,200 51,200 819,200≥819,200 100B22 819,200 51,200 102,400819,200 75LT ≥819,200 ≥819,20 ≥819,200 ≥819,200 1000
這些數(shù)據(jù)表明，將AF中的AGP化合物鼻內(nèi)給藥時可以起到粘膜佐劑的作用，引起粘膜部位產(chǎn)生IgA。還引起了對通過粘膜侵入的上呼吸道病原體的保護(hù)性增加。測試實施例11從穩(wěn)定的乳液制劑中產(chǎn)生免疫應(yīng)答當(dāng)在穩(wěn)定的乳液(SE)中配制時，本發(fā)明的AGP化合物可以同時刺激體液和細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答。以25μg的劑量水平測試AGP化合物輔助乙型肝炎表面抗原(HBsAg)誘導(dǎo)CTL和抗體應(yīng)答。在第0天和第21天，將BALB/c小鼠用2.0μg HBsAg+251μg AGP/SE進(jìn)行皮下免疫。CTL分析按照測試實施例7進(jìn)行。在穩(wěn)定乳液(SE)中配制AGP化合物并將該組合物指定為AGP-SE。制備含10％v/v角鯊烯、0.091％w/vPLURONIC-F68嵌段共聚物、1.909％w/v卵磷脂酰膽堿、1.8％v/v甘油、0.05％w/v α-維生素E、10％磷酸銨緩沖液和78.2％v/v注射用水的穩(wěn)定乳液的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。將該乳液均化至粒度≤0.2μm。表30給出了本發(fā)明的AGP化合物引起的對HBsAg的細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答。
表30處理細(xì)胞的細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞應(yīng)答％細(xì)胞毒性E∶T材料 Day 50∶1 25∶1 12.5∶16.25∶1B25 1°后17天’ 27129 5B19 744834 24B328159 5B22 422417 7載體-SE 32169 62°后16天°B25 492820 13B19 736242 31B3814732 22B22 786958 39載體-SE 382314 8表31給出了對HBsAg的抗體效價。將2°后28天取得的血液中的血清在用HBsAg或28個氨基酸的肽(p72)涂覆的ELISA平板上滴定，所述28個氨基酸的肽含有HBsAg的S-抗原區(qū)110-137殘基的B-細(xì)胞表位。
表31治療小鼠的抗-HBsAg效價抗-HBsAg效價-1HBsAg P72-肽材料 IgG1IgG2aIgG1IgG2aB252048K*2048K128K64KB191024K1024K64K 128KB3 512K 1024K16K 128KB221024K1024K128K128K載體-SE1024K64K 64K 4K用AGP-SE處理的小鼠對乙型肝炎表面抗原同時顯示出體液(表31)和細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞(表30)應(yīng)答。令人感興趣的是，當(dāng)用兩種抗原檢測時，用AGP-SE處理的小鼠在血清中顯示出很強的IgG2a特異性抗體效價，而載體-SE僅引起較弱的IgG2a應(yīng)答。
應(yīng)當(dāng)理解，以上實施例僅僅是用來說明本發(fā)明的?？梢詫λ媒M合物和/或方法進(jìn)行改動而仍能達(dá)到本發(fā)明的目的。這些改動也包括在本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍內(nèi)。
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權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)的免疫效應(yīng)物化合物
其中，X選自O(shè)和S；Y選自O(shè)和NH；n、m、p和q是0-6的整數(shù)；R1、R2和R3相同或不同，是含有約7至約16個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4和R5相同或不同，選自H和甲基；R6和R7相同或不同，選自H、羥基、烷氧基、膦酰基、膦酰氧基、磺酸基、磺酰氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、甲酰基、羧基及其酯和酰胺；R8和R9相同或不同，選自膦?；虷，并且R8和R9中至少有一個是膦?；?br> 2.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是羧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有8個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是H。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；n是2；m、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；n是1，m和p是0；q是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4和R5是H；R7是羧基；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
12.權(quán)利要求7的化合物，其中X是O；Y是O；m、p和q是0；n是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是羥基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4和R5是H；R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m和q是0；n和p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是2；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
18.權(quán)利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
19.權(quán)利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有11個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
20.權(quán)利要求13的化合物，其中X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4和R5是H；R6是氨基羰基；R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
22.增強哺乳動物免疫應(yīng)答的方法，包括向哺乳動物施用有效量的具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中，X選自O(shè)和S；Y選自O(shè)和NH；n、m、p和q是0-6的整數(shù)；R1、R2和R3是含有約7至約16個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4和R5相同或不同，選自H和甲基；R6和R7相同或不同，選自H、羥基、烷氧基、膦?；㈧ⅤＱ趸?、磺酸基、磺酰氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、甲?；?、羧基及其酯和酰胺；R8和R9相同或不同，選自膦酰基和H，并且R8和R9中至少有一個是膦酰基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物的R6是羧基。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5是H；R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5是H；R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
26.權(quán)利要求23的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
27.權(quán)利要求23的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有8個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
28.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物的R6是H。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n是2；m、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n是1，m和p是0；q是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4和R5是H；R7是羧基；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
31.權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
32.權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
33.權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、p和q是0；n是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
34.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物的R6是羥基。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4和R5是H；R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m和q是0；n和p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
37.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是2；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
38.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
39.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
40.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有11個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
41.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
42.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4和R5是H；R6是氨基羰基；R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
43.疫苗組合物，該組合物含有具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及可藥用載體
其中，X選自O(shè)和S；Y選自O(shè)和NH；n、m、p和q是0-6的整數(shù)；R1、R2和R3相同或不同，是含有約7至約16個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4和R5相同或不同，選自H和甲基；R6和R7相同或不同，選自H、羥基、烷氧基、膦?；㈧ⅤＱ趸?、磺酸基、磺酰氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、甲?；Ⅳ然捌漉ズ王０?；R8和R9相同或不同，選自膦?；虷，并且R8和R9中至少有一個是膦?；?br> 44.權(quán)利要求43的組合物，其中所述組合物含有其中R6是羧基的化合物。
45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5是H；R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
46.權(quán)利要求44的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5是H；R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
47.權(quán)利要求44的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
48.權(quán)利要求44的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有8個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
49.權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物含有其中R6是H的化合物。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n是2；m、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
51.權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n是1，m和p是0；q是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4和R5是H；R7是羧基；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
52.權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
53.權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
54.權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、p和q是0；n是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
55.權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物含有其中R6是羥基的化合物。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4和R5是H； R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
57.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m和q是0；n和p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
58.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是2；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
59.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
60.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
61.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有11個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
62.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
63.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4和R5是H；R6是氨基羰基；R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
64.藥物組合物，該組合物含有具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及可藥用載體
其中，X選自O(shè)和S；Y選自O(shè)和NH；n、m、p和q是0-6的整數(shù)；R1、R2和R3是含有約7至約16個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4和R5相同或不同，選自H和甲基；R6和R7相同或不同，選自H、羥基、烷氧基、膦酰基、膦酰氧基、磺酸基、磺酸氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、甲酰基、羧基及其酯和酰胺；R8和R9相同或不同，選自膦?；虷，并且R8和R9中至少有一個是膦?；?。
65.權(quán)利要求64的組合物，其中所述組合物含有其中R6是羧基的化合物。
66.權(quán)利要求65的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5是H；R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
67.權(quán)利要求65的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5是H；R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
68.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
69.權(quán)利要求55的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n、m、p和q是0；R1、R2和R3是含有8個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
70.權(quán)利要求64的方法，其中所述組合物含有其中R6是H的化合物。
71.權(quán)利要求70的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n是2；m、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
72.權(quán)利要求70的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；n是1，m和p是0；q是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4和R5是H；R7是羧基；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
73.權(quán)利要求70的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢籖4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
74.權(quán)利要求70的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
75.權(quán)利要求70的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、p和q是0；n是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
76.權(quán)利要求64的方法，其中所述組合物含有其中R6是羥基的化合物。
77.權(quán)利要求76的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有12個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4和R5是H；R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
78.權(quán)利要求76的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m和q是0；n和p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
79.權(quán)利要求76的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是2；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
80.權(quán)利要求76的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪?；鶜埢?；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有R構(gòu)型的手性中心上。
81.權(quán)利要求76的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有14個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
82.權(quán)利要求76的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有11個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦?；籖9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
83.權(quán)利要求76的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n和q是0；p是1；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4、R5和R7是H；R8是膦酰基；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
84.權(quán)利要求43的組合物，其中所述組合物所含的化合物具有如下結(jié)構(gòu)X是O；Y是O；m、n、p和q是0；R1、R2和R3是含有10個碳原子的正脂肪酰基殘基；R4和R5是H；R6是氨基羰基；R7是H；R8是膦?；?；R9是H；R1、R2和R3各自連接在具有R構(gòu)型的手性中心上；R5連接在具有S構(gòu)型的手性中心上。
85.權(quán)利要求64的組合物，其中所述可藥用載體是含有水和一種或多種表面活性劑的含水組合物，其中所述表面活性劑選自甘氨脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、鞘磷脂、鞘氨醇、磷脂酰膽堿、1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、L-α-磷脂酰乙醇胺和1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿或其混合物。
86.權(quán)利要求85的組合物，其中所述的一種或多種表面活性劑是1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿。
87.權(quán)利要求85的組合物，其中所述化合物與表面活性劑的摩爾比為約10∶1至約10∶5。
88.權(quán)利要求85的組合物，其中所述化合物與表面活性劑的摩爾比為約4∶1。
89.權(quán)利要求64的組合物，其中所述載體是含有可代謝油、一種或多種表面活性劑、抗氧劑和使乳液等滲之成分的穩(wěn)定乳液。
90.權(quán)利要求89的組合物，其中，所述穩(wěn)定乳液含有10％v/v角鯊烯、0.9％w/v PLURONIC-F68嵌段共聚物、1.9％w/v卵磷脂酰膽堿、1.75％v/v甘油和0.05％w/vα維生素E。
全文摘要
本發(fā)明公開了氨基烷基葡萄糖胺磷酸酯化合物,該化合物是佐劑和免疫效應(yīng)物。該化合物含有以糖苷鍵與氨基烷基(糖苷配基)連接的2－脫氧－2－氨基－葡萄糖。該化合物在葡萄糖胺環(huán)的4或6位碳上被磷?；⑶?guī)в?個3－鏈烷酰氧基鏈烷?；鶜埢Ｔ摶衔锟梢栽诿庖叩膭游镏性黾涌贵w產(chǎn)生、刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生和激活巨噬細(xì)胞。本發(fā)明還公開了這些化合物用作佐劑和免疫效應(yīng)物的方法。
文檔編號A61K31/7028GK1265112SQ98806169
公開日2000年8月30日 申請日期1998年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月8日
發(fā)明者D·A·約翰遜, C·G·索威爾 申請人:科里克薩有限公司