專利名稱：磷酸結(jié)合性聚合物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于含有磷酸結(jié)合性聚合物的片劑。具體來說，是關(guān)于含有磷酸結(jié)合性聚合物、結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素的片劑，及其制造方法。其中磷酸結(jié)合性聚合物的平均粒徑在400μm以下，并且粒徑在500μm以下的粒子比例占90％以上，且含水量為1～14％。該片劑具有快速崩解分散性且顯示出磷酸結(jié)合性。
磷酸結(jié)合性聚合物是具有磷酸吸附能的非吸收性聚合物，可以用來作為治療由于慢性腎功能不全等腎功能低下引起的高磷血癥的治療藥物。作為公知化合物，例如可以舉出美國專利第5496545號(hào)公報(bào)記載的由聚烯丙胺被環(huán)氧氯丙烷等交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)的交聯(lián)聚合物，以及由伯胺和仲胺組成的多陽離子性高分子化合物。
作為治療高磷血癥的磷酸結(jié)合性聚合物制劑，例如美國專利第5496545號(hào)公報(bào)中記載了通過加入含有結(jié)晶纖維素的各種添加劑來制備片劑，但在該公報(bào)中沒有具體的制造例，盡管發(fā)明者試圖按通常的方法，在按上述公報(bào)記載的方法得到的磷酸結(jié)合性聚合物中添加各種添加劑來制備片劑，但并不能很好地實(shí)現(xiàn)片劑化。
另外，聚苯乙烯磺酸鈣制劑[Kalimate(注冊商標(biāo))、日研化學(xué)株式會(huì)社制]、聚苯乙烯磺酸鈉制劑[Kayexalate(注冊商標(biāo))、鳥居藥品株式會(huì)社制]、吸附炭制劑[Kremezin(注冊商標(biāo))、吳羽化學(xué)株式會(huì)社制]、膽甾酪胺[Questran(注冊商標(biāo))、Bristol-Myers Squibb公司制]、碳酸鈣制劑(惠美須藥品株式會(huì)社制)等作為口服吸附劑而已知的劑型，是由原料原粉、散劑以及由粉末填充的膠囊劑，但還沒有片劑的有關(guān)報(bào)道。
磷酸結(jié)合性聚合物通過經(jīng)口服用，吸附食物中的磷，并與糞便一起排泄出體外，降低了磷在消化道中的吸收，具有抑制血中磷濃度的作用，一次服用量相對較大，為1～2g。另外，磷酸結(jié)合性聚合物具有與水反應(yīng)迅速膨潤的性質(zhì)，所以不能直接服用。
作為高磷血癥治療藥的磷酸結(jié)合性聚合物給藥對象的透析患者，對水的攝取量大多有限制，所以需要開發(fā)只需少量的水就能服用的藥物劑型。一種有希望的劑型是通過加壓壓縮而實(shí)現(xiàn)小型化的片劑，優(yōu)選防止在口中崩解、服用性優(yōu)良的包衣片劑。但是，將磷酸結(jié)合性聚合物單獨(dú)加壓壓縮，得到的片劑硬度低，無法直接制成片劑。再有，由于磷酸結(jié)合性聚合物具有吸濕、膨潤性高的物理性質(zhì)，所以在制劑化時(shí)，不能采用加入含水或者醇等的粘合劑溶液，通過濕法制粒、干燥的方法制造。
為了解決這些課題，可以通過將粉末狀的磷酸結(jié)合性聚合物與成型性優(yōu)良的粉末狀添加劑配合，通過加壓壓縮方法制備，在設(shè)計(jì)方法時(shí)有必要留意加壓壓縮時(shí)伴有的崩解性、分散性的變化，另外由于一次的服藥量多，有必要設(shè)計(jì)主藥含有率高的制劑。
本發(fā)明者對美國專利第5496545號(hào)公報(bào)記載的使用各種添加劑的磷酸結(jié)合性聚合物的片劑化進(jìn)行探討，但無法制造出具有足夠硬度和快速崩解分散性以及表現(xiàn)出良好磷酸結(jié)合性的含有磷酸結(jié)合性聚合物的片劑。
所以，本發(fā)明者為了完全解決這些課題，通過深入研究，結(jié)果成功地發(fā)現(xiàn)在磷酸結(jié)合性聚合物自身具有一定的特性時(shí)，通過在含有大量的磷酸結(jié)合性聚合物的片劑中加入特定的添加劑，可以得到具有足夠的硬度、在酸性至中性環(huán)境下迅速崩解并表現(xiàn)出磷酸結(jié)合性的磷酸結(jié)合性聚合物片劑，從而完成了本發(fā)明。具體來說，是發(fā)現(xiàn)含有磷酸結(jié)合性聚合物、作為特定添加劑的結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素的片劑具有優(yōu)良的特性，其中所說的磷酸結(jié)合性聚合物的平均粒徑在400μm以下、優(yōu)選250μm以下，并且粒徑在500μm以下的粒子比例占90％以上、優(yōu)選粒徑300μm以下的粒子比例占90％以上，并且含水量為1～14％。


圖1為實(shí)施例2中磷酸結(jié)合性聚合物中含水量與片劑硬度之間的關(guān)系圖。
圖2為實(shí)施例2中磷酸結(jié)合性聚合物中含水量與片劑的崩解時(shí)間之間的關(guān)系圖。
圖3為實(shí)施例3中磷酸結(jié)合性聚合物中含水量與片劑的硬度之間的關(guān)系圖。
圖4為實(shí)施例3中磷酸結(jié)合性聚合物中含水量與片劑的崩解時(shí)間之間的關(guān)系圖。
圖5為表示實(shí)施例4中磷酸結(jié)合性聚合物制劑的崩解特性(崩解試驗(yàn)儀器的沖程數(shù)與片劑硬度之間的關(guān)系)的曲線圖。
圖6為實(shí)施例5中磷酸結(jié)合性聚合物制劑中磷酸結(jié)合曲線圖。
本發(fā)明中使用的磷酸結(jié)合性聚合物，例如可以使用將通過美國專利第5496545號(hào)公報(bào)記載的方法得到的干燥磷酸結(jié)合性聚合物粉碎為平均粒徑在400μm以下、優(yōu)選250μm以下，并且粒徑在500μm以下的粒子比例占90％以上、優(yōu)選粒徑300μm以下的粒子比例占90％以上，并且調(diào)整含水量為1～14％的產(chǎn)物。在磷酸結(jié)合性聚合物中，由聚烯丙胺與環(huán)氧氯丙烷作用，通過交聯(lián)得到的聚合物，特別適合本發(fā)明中使用。
磷酸結(jié)合性聚合物的平均粒徑大于400μm時(shí)，制成片劑不能得到必要的足夠的硬度。另外，當(dāng)含水量低于1％時(shí)，制成片劑沒有足夠的硬度而且片劑表面容易磨損，另一方面，當(dāng)含水量高于14％時(shí)可以得到足夠的硬度，但此時(shí)的片劑具有塑性變形性，不適合作為藥物制劑。為了得到服用性優(yōu)良的片劑，則片劑有必要具有由片劑硬度計(jì)顯示的6KP以上的硬度以及通過磨損度試驗(yàn)(100轉(zhuǎn))顯示重量減少率在1％以下的表面強(qiáng)度，并且為了使片劑不具有塑性變形性，片劑中水分含量范圍在1～14％之間。這里所說的水分含量1～14％，是指在105℃下16個(gè)小時(shí)的干燥失重值為1～14％，優(yōu)選干燥失重值為2～14％。另外，當(dāng)粉碎過程中磷酸結(jié)合性聚合物由于自身吸濕，使水分含量變?yōu)?～14％時(shí)，沒有必要特別調(diào)節(jié)水分，可以直接作為本發(fā)明的片劑使用。
再有，在粉碎磷酸結(jié)合性聚合物時(shí)使用的裝置是可以得到500μm以下的粒徑以及得到上述平均粒徑的機(jī)種，例如沖擊式粉碎機(jī)，但沒有特別的限制。
在調(diào)節(jié)水分時(shí)，可以使用氯化鈉飽和鹽水溶液(25℃、相對濕度75.3％)、氯化鈣飽和鹽水溶液(25℃、相對濕度84.3％)、硝酸鎂飽和鹽水溶液(25℃、相對濕度52.8％)等調(diào)濕劑，在空氣中進(jìn)行自然吸濕。另外通過磷酸結(jié)合性聚合物制造過程中的干燥工序調(diào)節(jié)水分含量為1～14％，可以得到所希望含水量的磷酸結(jié)合性聚合物。
本發(fā)明中使用的結(jié)晶纖維素，沒有特別的限定，可以使用105℃下3小時(shí)的干燥失重值為7％以下的產(chǎn)品，優(yōu)選旭化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的Avicel(注冊商標(biāo))pH101、pH102、pH301、pH302等市售品，可以將其單獨(dú)或混合使用。
另外，作為本發(fā)明中使用的低取代羥丙基纖維素的低取代，羥丙氧基(OC3H6OH)取代度為5.0～16.0重量％，作為這樣的低取代羥丙基纖維素，例如優(yōu)選單獨(dú)或混合使用市售的信越化學(xué)株式會(huì)社生產(chǎn)的LH-11、LH-21或LH-31等。
本發(fā)明磷酸結(jié)合性聚合物片劑中使用的結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素的添加量，在口服制劑中可以根據(jù)磷酸結(jié)合性聚合物的服用量和服用方法進(jìn)行任意設(shè)定，優(yōu)選的情況是，相對于平均粒徑在250μm以下、并且粒徑300μm以下的粒子比例在90％以上、含水量為1～14％的磷酸結(jié)合性聚合物的重量，結(jié)晶纖維素或低取代羥丙基纖維素在10重量％以上，優(yōu)選30重量％以上。在添加結(jié)晶纖維素和低取代羥丙基纖維素二者時(shí)，二者合計(jì)的添加量為10重量％以上，優(yōu)選30重量％以上。在考慮制劑的服用性時(shí)，結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素的添加量的上限最好在50重量％～200重量％的范圍內(nèi)。
另外，由于磷酸結(jié)合性聚合物、結(jié)晶纖維素或低取代羥丙基纖維素具有摩擦性高的性質(zhì)，由于沖頭粗糙，為了減輕連續(xù)壓片時(shí)打片機(jī)的負(fù)荷，最好添加硬化油，作為硬化油，例如可以使用Freund產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的Lubriwax(注冊商標(biāo))等市售品。
在制備本發(fā)明的磷酸結(jié)合性聚合物的片劑時(shí)，可以加入結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素、乳糖、白糖、甘露醇等賦形劑，硬脂酸鎂、聚乙二醇等潤滑劑，以及其他的常用的添加劑，并適當(dāng)添加香料、著色劑等，與磷酸結(jié)合性聚合物混合，打片。
另外本發(fā)明的磷酸結(jié)合性聚合物的片劑，可以通過在其表面包薄膜衣制成薄膜衣片。薄膜包衣可以使用羥丙基甲基纖維素、丙烯酸共聚物等水溶性包衣材料。特別優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素。
通過下面的實(shí)施例以及參考例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
參考例在聚烯丙胺中加入環(huán)氧氯丙烷作為交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)聚合反應(yīng)，約40％的伯胺(81.2mol％)以及仲胺(18.8mol％)中形成了鹽酸鹽，得到多陽離子性磷酸結(jié)合性聚合物，真空干燥，得到干燥粉末。將磷酸結(jié)合性聚合物干燥粉末通過Fitz Mill(M5A型，F(xiàn)itzpatrick公司生產(chǎn))進(jìn)行粉碎，得到含水的磷酸結(jié)合性聚合物(水分3.6％，粒徑在300μm以下的比例占99.7％)。
實(shí)施例1將參考例中的含水的磷酸結(jié)合性聚合物150mg，與作為添加劑的結(jié)晶纖維素(商標(biāo)AvicelpH101旭化成)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC LH31、信越化學(xué))各150mg(相對于磷酸結(jié)合性聚合物的重量為100重量％)混合，在片劑直徑φ10mm、片劑重量300mg/片、成型壓力500kg、1000kg、1500kg的條件下靜壓成型，得到片劑。另外，為了加以比較，相對于150mg含水的磷酸結(jié)合性聚合物粉碎末，與作為添加劑的乳糖(200M DMV)、甘露醇(協(xié)和發(fā)酵)、甲基纖維素(商標(biāo)Metolose SM-15，信越化學(xué))、滑石(Kihara化成)、羥丙基纖維素(HPC-L日本曹達(dá))、羥丙基甲基纖維素2910(HPMC TC-5-RW、信越化學(xué))、carmellose鈣(商標(biāo)ECG-505五德藥品)各150mg混合，在片劑直徑φ10mm、片劑重量300mg/片、成型壓力500kg、1000kg、1500kg的條件下靜壓成型，得到片劑。另外用含水的磷酸結(jié)合性聚合物粉末300mg，在同樣的條件下靜壓成型制得片劑(未添加)。
用硬度計(jì)(Pharmatest)測定得到的片劑的硬度，將成型壓力為1000kg、硬度為6KP以上的片劑通過崩解試驗(yàn)器(富山產(chǎn)業(yè))測定崩解時(shí)間，結(jié)果(試驗(yàn)液水)如表1所示。<
表1表明使用結(jié)晶纖維素或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)時(shí)，可以得到硬度為6KP以上，崩解時(shí)間在15分鐘之內(nèi)的片劑。
實(shí)施例2將參考例中含水的磷酸結(jié)合性聚合物在105℃下干燥16小時(shí)，得到磷酸結(jié)合性聚合物的干燥粉末(水分不足0.1％)。然后在干燥器中將磷酸結(jié)合性聚合物干燥粉末用作為調(diào)濕劑的氯化鈉飽和鹽水溶液吸濕，得到含水1.1～16.4％的磷酸結(jié)合性聚合物。
將得到的含水量不同的磷酸結(jié)合性聚合物200mg，與作為添加劑的結(jié)晶纖維素100mg(與磷酸結(jié)合性聚合物重量比為50重量％)混合，在片劑直徑φ10mm、片劑重量300mg/片、成型壓力1000kg的條件下靜壓成型，得到片劑。
為加以比較，將得到的含水量不同的磷酸結(jié)合性聚合物300mg，在片劑直徑φ10mm、片劑重量300mg/片、成型壓力1000kg的條件下靜壓成型，得到片劑。
使用硬度計(jì)測定所得到的片劑的硬度，結(jié)果如圖1所示，用崩解試驗(yàn)器測定崩解時(shí)間的結(jié)果(試驗(yàn)液水)如圖2所示。另外，為了考察片劑硬度與片劑表面強(qiáng)度的關(guān)系，用摩損度試驗(yàn)器測定硬度在6KP左右的片劑在100轉(zhuǎn)(25rpm，4分鐘)后的重量減少率，結(jié)果如表2所示。
表2
>圖1、圖2以及表2表明，由磷酸結(jié)合性聚合物單獨(dú)成型的片劑在水分5％以下時(shí)無法得到足夠的硬度(6KP以上)，水分6.1％時(shí)硬度為8KP，但磨損度試驗(yàn)結(jié)果顯示數(shù)值大于美國藥典記載的判定基準(zhǔn)數(shù)值(重量減少率在1％以下)，表明片劑表面的強(qiáng)度低。另外水分在9％以上的磷酸結(jié)合性聚合物單獨(dú)成型的片劑崩解時(shí)間隨片劑硬度提高而延長，水分在16％以上的片劑由于表現(xiàn)出塑性變形性而不適合作為片劑的物性。但是，在磷酸結(jié)合性聚合物中添加了結(jié)晶纖維素的情況下，在水分含量為1～14％時(shí)表現(xiàn)出足夠的硬度以及片劑的表面強(qiáng)度，并能得到迅速的崩解性(崩解時(shí)間約1分鐘)。
實(shí)施例3將參考例中含水的磷酸結(jié)合性聚合物用60目(250μm)、80目(180μm)、150目(106μm)、270目(53μm)的聲頻篩(Seishin企業(yè))進(jìn)行分級(jí)，得到平均粒徑在250μm以上、180～250μm、106～180μm、53～106μm、53μm以下的磷酸結(jié)合性聚合物。
將得到的平均粒徑不同的磷酸結(jié)合性聚合物200mg，與作為添加劑的結(jié)晶纖維素100mg(相對于磷酸結(jié)合性聚合物重量為50重量％)混合，在片劑直徑φ10mm、片劑重量300mg/片、成型壓力1000kg的條件下靜壓成型，得到片劑。
為加以比較，將得到的平均粒徑不同的磷酸結(jié)合性聚合物300mg，在片劑直徑φ10mm、片劑重量300mg/片、成型壓力1000kg的條件下靜壓成型，得到片劑。
使用硬度計(jì)測定所得到片劑的硬度，結(jié)果如圖3所示，用崩解試驗(yàn)器測定崩解時(shí)間的結(jié)果(試驗(yàn)液水)如圖4所示。
圖3、圖4表明由磷酸結(jié)合性聚合物單獨(dú)成型的片劑在任何平均粒度下都無法得到足夠的硬度(6KP以上)。但在磷酸結(jié)合性聚合物中添加了結(jié)晶纖維素的情況下，平均粒徑越小硬度越大，平均粒徑在250μm以下時(shí)可以得到足夠的硬度及快速的崩解性。
實(shí)施例4將參考例中含水的磷酸結(jié)合性聚合物200g，與結(jié)晶纖維素97.6g、潤滑劑硬脂酸鎂(日東化成)2.4g混合。得到的混合粉末用旋轉(zhuǎn)打片機(jī)(HT-P18A型田鐵工)，在片劑直徑φ9.5mm、片劑重量300mg/片、成型壓力2000kg的條件下靜壓成型，得到含有200mg磷酸結(jié)合性聚合物的片劑(素片)。
使用硬度計(jì)(contester)測定所得到片劑的硬度，結(jié)果表明片劑硬度為7.7KP。
對含有200mg磷酸結(jié)合性聚合物的片劑(素片)，用由羥丙甲基纖維素2910(HPMC TC-5-MW、信越化學(xué))8.25mg、聚乙二醇6000(日本油脂)1.26mg、氧化鈦(A-100石原產(chǎn)業(yè))1.8mg、滑石0.69mg組成的薄膜處方，用包衣機(jī)(Dria Coater Model DRC-500，Powrex)制成制劑(薄膜衣片)。
將得到的薄膜衣片用崩解試驗(yàn)器按每分鐘5～30沖程、2種試驗(yàn)液(pH1.2日本藥典第1液、水)進(jìn)行試驗(yàn)。測定結(jié)果如圖5所示。
由圖5可知，磷酸結(jié)合性聚合物制劑通過添加結(jié)晶纖維素，在酸性至中性條件下，不受攪拌強(qiáng)度(沖程)的影響，顯示出快速的崩解性。
實(shí)施例5對實(shí)施例4得到的含有200mg磷酸結(jié)合性聚合物的制劑(素片以及薄膜衣片)各5片，用氯化鈉4.7g、N，N-雙(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸21.3g、磷酸二氫鉀0.544g溶解在水中，調(diào)節(jié)至pH7并加溫至37℃的試驗(yàn)液200ml，在槳轉(zhuǎn)數(shù)100rpm的條件下按藥效評價(jià)法測定磷酸結(jié)合能。測定由于片劑崩解、磷酸結(jié)合性聚合物的分散、磷酸吸附引起的試驗(yàn)液中磷酸殘存濃度的經(jīng)時(shí)變化，將試驗(yàn)液的初期值作為1、吸附結(jié)束時(shí)的值作為0，測定結(jié)果如圖6所示。
圖6顯示磷酸結(jié)合性聚合物制劑通過在制劑中添加結(jié)晶纖維素而可以得到快速的磷酸結(jié)合能。
本發(fā)明的磷酸結(jié)合性聚合物片劑具有主藥含量高、磷酸結(jié)合能力優(yōu)良、在酸性至中性領(lǐng)域顯示快速的崩解性而不受攪拌強(qiáng)度的影響，是生物利用度的變化受消化道內(nèi)運(yùn)動(dòng)、pH的影響小的優(yōu)良制劑。
權(quán)利要求
1.一種片劑，含有磷酸結(jié)合性聚合物和結(jié)晶纖維素和/或低取代羥丙基纖維素，其中磷酸結(jié)合性聚合物的平均粒徑在400μm以下，并且粒徑在500μm以下的粒子比例占90％以上，且含水量為1～14％。
2.權(quán)利要求1記載的片劑，其中磷酸結(jié)合性聚合物的平均粒徑在250μm以下、并且粒徑在300μm以下的粒子比例占90％以上。
3.權(quán)利要求1或2記載的片劑，其中結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素的含量為磷酸結(jié)合性聚合物的重量的10重量％以上。
4.權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)記載的片劑，其中低取代羥丙基纖維素的羥丙氧基的取代度為5.0～16.0重量％。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)記載的片劑，其中磷酸結(jié)合性聚合物是指美國專利第5496545號(hào)公報(bào)記載的聚合物。
6.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)記載的片劑，其中磷酸結(jié)合性聚合物是用環(huán)氧氯丙烷處理聚烯丙胺使之進(jìn)行交聯(lián)得到的聚合物。
7.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)記載的片劑，其中還含有硬化油。
8.權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的片劑，在片劑表面還用水溶性薄膜基質(zhì)進(jìn)行包衣。
9.磷酸結(jié)合性聚合物片劑的制造方法，是將聚烯丙胺以及將其交聯(lián)得到的磷酸結(jié)合性聚合物，粉碎至平均粒徑在400μm以下、并且粒徑在500μm以下的粒子比例占90％以上，調(diào)節(jié)濕度至含水量1～14％，配合加入結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素，壓片制成。
10.權(quán)利要求9中記載的制造方法，其特征在于將上述磷酸結(jié)合性聚合物粉碎至平均粒徑在250μm以下、并且粒徑在300μm以下的粒子比例占90％以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有磷酸結(jié)合性聚合物、結(jié)晶纖維素及/或低取代羥丙基纖維素的片劑,以及其制造方法。其中磷酸結(jié)合性聚合物的平均粒徑在400μm以下,并且粗徑在500μm以下的粒子比例占90%以上,且含水量為1～14%。本發(fā)明的磷酸結(jié)合性聚合物片劑具有主藥含量高、磷酸結(jié)合能力優(yōu)良、在酸性至中性領(lǐng)域顯示快速的崩解性而不受攪拌強(qiáng)度的影響,是生物利用度的變動(dòng)受消化道內(nèi)運(yùn)動(dòng)、pH的影響小的優(yōu)良制劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1254287SQ98804624
公開日2000年5月24日 申請日期1998年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月4日
發(fā)明者松田勝也, 窪田隆二 申請人:中外制藥株式會(huì)社