專利名稱：含有反胺苯環(huán)醇物質和乙酰氨基苯的組合物及其應用的制作方法
美國專利3652589號公開了一類鎮(zhèn)痛的環(huán)烷醇取代的苯酚酯，在環(huán)烷環(huán)中具有堿性胺基團。其中具體介紹了化合物(1RS，2RS)-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇，一般稱為反胺苯環(huán)醇。有關反胺苯環(huán)醇的藥理、毒理和臨床研究的一系列論文參見ArzneimForsch(Drug Res.)，28(1)，114(1978)。Driessen等在Arch.Pharmacol.，341，R104(1990)中公開了反胺苯環(huán)醇產生其鎮(zhèn)痛作用的機理既不完全象類鴉片，也不象非類鴉片的作用機理。關于疼痛的第VI次世界會議(1990年4月1日-6日)摘要介紹了反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽是一種口服活性純興奮的類鴉片鎮(zhèn)痛劑。然而，臨床實踐表明反胺苯環(huán)醇缺少許多類鴉片興奮劑的典型副作用，例如呼吸抑制[見 W.Vogel et al.，Arzneim. Forsch(Drug Res)，28(1).183(1978)]、便秘[見I.Arend et al.Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1).199(1978)]、耐受性[見L.Flohe et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，213(1978)]和濫用傾向[見T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(Drug Res)，28(1)，158(1978)]。當快速靜脈注射劑量為50mg反胺苯環(huán)醇時，會產生一定的副作用，這只有反胺苯環(huán)醇才有的使臉潮紅和出汗。盡管有這些副作用，具有非類鴉片和類鴉片活性的反胺苯環(huán)醇仍是一個極獨特的藥物。GrumenthalGMBH將反胺苯環(huán)醇作為鎮(zhèn)痛劑廣泛銷售。
多年來，類鴉片一直作為鎮(zhèn)痛劑用來治療劇痛，但是，它們產生不希望的副作用，因此不能反復或以高劑量給藥。所述副作用問題可由許多文獻資料證明。例如參見J.Jaffe和W.Martin的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”一書第15章245頁(編者L.Goodman和A.Gilman，第5版，1975)，其中，揭示了嗎啡及其同類物質，例如可待因、氫化可待因酮和氧化可待因酮均是類鴉片興奮鎮(zhèn)痛劑，具有副作用，如呼吸抑制、便秘和濫用傾向。
作為使用類鴉片的代替物、非類鴉片例如乙酰氨基苯(APAP)和阿司匹靈都可用作鎮(zhèn)痛劑。APAP，像阿司匹靈一樣，它不會造成類鴉片鎮(zhèn)痛劑的耐受性、成癮和毒性。然而，APAP和阿司匹靈只用于減輕中度疼痛，而類鴉片鎮(zhèn)痛劑用于減輕嚴重疼痛[參見Woodbury，D.and Fingl，E.，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，5th Ed；Goodman，L.and Gilman，A.，Chapter 15，Pages 325(1975)]。
為減少類鴉片的副作用問題，已將類鴉片與其它包括非類鴉片鎮(zhèn)痛劑的藥物結合，可降低產生相當鎮(zhèn)痛程度所需的鴉片用量。其中某些組合物產品還具有產生協同鎮(zhèn)痛效果的優(yōu)點，已要求權利保護。例如，A.Takemori，Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976)公開了類鴉片鎮(zhèn)痛劑與非鎮(zhèn)痛劑藥物結合的組合物呈現多種作用，即亞相加(抑制)、相加或超相加鎮(zhèn)痛作用。R.Taber et al.，J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969)公開了嗎啡和美沙酮、及另一個類鴉片鎮(zhèn)痛劑的結合呈現相加作用。美國專利4571400號揭示二氫可待因、類鴉片鎮(zhèn)痛劑、布洛芬、非類鴉片鎮(zhèn)痛劑等組分按一定比例結合時，能提供超相加作用。A.Pircio et al.，Arch.Int.Pharmacodyn.，235，116(1978)報導環(huán)丁甲二羥嗎喃、另一個類鴉片鎮(zhèn)痛劑和乙酰氨基苯(APAP)、非類鴉片鎮(zhèn)痛劑以1∶125的混合物顯示出超相加鎮(zhèn)痛作用，而以1∶10的混合物則顯示不出任何統(tǒng)計學上有意義的超相加鎮(zhèn)痛作用。
同樣，已制備一些非類鴉片鎮(zhèn)痛劑的組合物，以避免類鴉片伴生的副作用，特別注意到這些組合物具有只需較少的每種組分而產生超相加作用的優(yōu)點。G.Stacher et.al.，Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy，17，250(1979)報導了非類鴉片鎮(zhèn)痛劑即甲苯酰吡酸和APAP的結合可以明顯減少產生鎮(zhèn)痛作用所需甲苯酰吡酸的量。此外，美國專利4260629號公開了對哺乳動物口服給以按特定重量比范圍的APAP和氯苯酰二甲基吡咯乙酸、一種非類鴉片鎮(zhèn)痛劑的組合物，能產生超相加作用減輕疼痛。另外，美國專利4132788號公開了當5-芳?；?1-(低級)烷基吡咯-2-乙酸衍生物，非類鴉片鎮(zhèn)痛劑與APAP或阿司匹靈結合時，能呈現超相加抗關節(jié)炎活性。但是，警告每天不能大劑量或長時期服用非類鴉片鎮(zhèn)痛劑混合物以及單一的非類鴉片鎮(zhèn)痛劑(參見D.Woodbury和E.Fingl at page 349)。
然而，現有技術并沒有公開反胺苯環(huán)醇，一種“非典型”的類鴉片鎮(zhèn)痛劑，它能夠或可以與另一種鎮(zhèn)痛劑結合，致使減少各自的副作用，或產生含有反胺苯環(huán)醇物質和另一種鎮(zhèn)痛劑的組合物，該組合物呈現超相加鎮(zhèn)痛作用。
業(yè)已發(fā)現反胺苯環(huán)醇，包括下文定義的各種形式的反胺苯環(huán)醇，可以與APAP結合，產生鎮(zhèn)痛作用。所述結合，使反胺苯環(huán)醇和APAP兩者的用量均少于它們單獨使用產生同一鎮(zhèn)痛效果所需要的量。由于這兩種藥物用量均較少，各自伴生的副作用在數量和程度上也都減少。意想不到地發(fā)現由反胺苯環(huán)醇和APAP按一定比例結合生成的組合物會呈現出鎮(zhèn)痛增效作用。本發(fā)明的組合物還可用于治療咳嗽病癥。
附圖是均等興奮圖，它表示反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和乙酰氨基苯組合物對乙酰膽堿誘發(fā)的小鼠腹收縮的鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明提供含有反胺苯環(huán)醇物質和乙酰氨基苯的組合物。所述反胺苯環(huán)醇物質是(1S，2S或1S，2S)-(二甲氨基甲基)-1-(3-甲氧苯基)-環(huán)己醇(反胺苯環(huán)醇)、它的N-氧化物衍生物(“反胺苯環(huán)醇-N-氧化物”)的任何一種或其混合物。而且還包括反胺苯環(huán)醇物質的單個的立體異構體、立體異構體混合物(包括外消旋物)、藥學上可接受的胺鹽(例如鹽酸鹽)、溶劑化物和多晶型物。所述反胺苯環(huán)醇可購自Grunenthal公司或按照作作為參考文獻并入本文的美國專利3652589號介紹的方法制備。
反胺苯環(huán)醇-N-氧化物可通過下述方法制備，即在有機溶劑例如甲醇或異丙醇中，反胺苯環(huán)醇游離堿用氧化劑例如過氧化氫(30％)在加熱下(最好不加熱)處理(參見“Reagents For OrganicSynthesis”，L，471，Fieser & Fieser eds.，Wiley N.Y.，(1987)，B.Kelentey etal Arzneim. forsch.，7594(1957)。加熱反應約需1小時，而不加熱反應需3天左右。氧化后，所述混合物用試劑(例如PtO2或優(yōu)選Pt/C)處理約1天，消除過量的過氧化氫。該混合物過濾，接著濾液蒸發(fā)，殘留物用有機溶劑混合物(例如二氯甲烷/乙酸乙酯)重結晶。
O-去甲基反胺苯環(huán)醇可通過下述方法制備，即反胺苯環(huán)醇游離堿，在O-去甲基化反應條件下，例如它與強堿(如NaOH或KH苯硫酚)和二甘醇(DEG)反應，同時加熱回流[(參見Wildes et al.，J.Org.Chem.，36，721(1971)]。該反應進行1小時左右，接著冷卻，然后用水處理該反應混合物，酸化，用有機溶劑如乙醚提取，堿化，用有機鹵代溶劑如二氯甲烷提取，提取物干燥，溶劑蒸發(fā)，得O-去甲基產品，然后經短程蒸餾并轉化成相應的鹽(例如用酸化溶液，HCl乙醇處理)，于有機溶劑混合物(例如乙醇/乙醚)中重結晶。
乙酰氨基苯的藥物學評述參見B.Ameer et al.，Ann. Int.Med.，87，202(1977)；乙酰氨基苯的制備參見美國專利2998450號，它作為參考文獻并入本文。
APAP和反胺苯環(huán)醇物質通常以反胺苯環(huán)醇對APAP的重量比約為1∶1至1∶1600存在，某些比率導致組合物呈現鎮(zhèn)痛增效作用。例如，含有一種反胺苯環(huán)醇物質和APAP的組合物，所述反胺苯環(huán)醇物質APAP的比例優(yōu)選約1∶5至1∶1600，更優(yōu)選約1∶19至1∶800。
最優(yōu)選的比例為約1∶19至1∶50。在這些重量比范圍內的反胺苯環(huán)醇物質和APAP的組合物已呈現出鎮(zhèn)痛增效作用。此外，各組分的比例為約1∶1和約1∶5的具體組合物包括在本發(fā)明范圍內。
根據常規(guī)藥物配制技術可以制備含有作為活性成分充分混合的反胺苯環(huán)醇物質和乙酰氨基苯及藥物載體的藥用組合物。所述載體的種類繁多，這取決于給藥要求的制劑形式，例如靜脈注射、口服或非腸道給藥。所述組合物還可用噴霧方式給藥。就制備口服劑型組合物而言，可以使用常用的任何藥用介質，例如，制備口服液體制劑(如混懸液、酏劑和溶液)時，可以使用水、乙二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑等。制備口服固體制劑(例如粉劑、膠囊和片劑)時，可以使用的載體如淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊易于給藥，它們是最具優(yōu)點的口服劑量單元劑型，在此情況下，顯然使用固體藥用載體。必要時，片劑可按標準技術包覆糖衣或腸衣。對于非腸道給藥，載體通常包括無菌水，盡管可以包括其它成分，例如幫助溶解或防腐的成分。也可制備注射混懸液，在此情況下，可以使用適宜的液體載體、混懸劑等。所述藥用組合物一般呈劑量單元形式，例如片劑、膠囊、粉劑、注射劑、沖劑等，所含活性成分為0.1至約800mg/Kg，優(yōu)選約0.3至200mg/Kg。
下述實施例更具體闡述本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明。實施例1反胺苯環(huán)醇和APAP結合劑量的制備不同比例的反胺苯環(huán)醇/APAP結合的制劑通過下述方法制備，首先制備某一濃度的反胺苯環(huán)醇儲液(濃度以每10ml蒸餾水含藥物的毫克數表示)，例如8mg反胺苯環(huán)醇作為游離堿溶解于10ml水中，得到高劑量反胺苯環(huán)醇儲液，然后，所述反胺苯環(huán)醇儲液用足夠的蒸餾水稀釋，制備每10ml蒸餾水含較低劑量反胺苯環(huán)醇的溶液，然后將每10ml稀釋溶液加到適當毫克數的APAP中，使之混合，以達到反胺苯環(huán)醇比APAP的要求比例。就1∶50的實例而言400mg APAP游離堿混懸于10ml含8mg反胺苯環(huán)醇的溶液和2滴吐溫80(由Fisher科學公司生產的藥用分散劑)中，形成1∶50比例，即每10ml水中結合(8mg∶400mg)。以類似方法分別制備每一種比例的藥劑，對每只小鼠以10ml/Kg體重的量注射。實施例2反胺苯環(huán)醇-N-氧化物和APAP結合劑量的制劑首先制備反胺苯環(huán)醇-N-氧化物，如下所述將反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽(0.5摩爾)在堿化水(PH＞9)中轉化成游離堿，然后用醚提取。蒸發(fā)醚，得反胺苯環(huán)醇的結晶狀水合物，該固體在高真空度下用蒸汽加熱，盡可能除去多的水分，得131.5g產物，該產物溶解于甲醇(500ml)中，加入65g 30％H2O2，攪拌3小時，再加入65g 30％H2O2，該反應液在室溫下攪拌2.5天，加入約10mgPtO2/C催化劑，很緩和地起泡，另加10mg PtO2(建議使用Pt/C，易于去除)，反應混合物攪拌過夜，然后通過助濾器過濾，真空濃縮濾液，＜40℃溫度加熱，殘留物溶于二氯甲烷，由于二氯甲烷溶液含有某些膠態(tài)鉑，故用乙酸乙酯稀釋該溶液至1L，通過尼龍濾膜(孔徑為0.45μ)過濾，得無色澄清濾液，該濾液濃縮至600ml，然后連續(xù)加入乙酸乙酯，維持80ml體積，同時加熱該溶液，直至蒸汽溫度達74℃，然后冷卻至室溫，過濾收集固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得126.6g反胺苯環(huán)醇-N-氧化物(mp.159.5-160℃)。
C16H25NO3理論值C，68.78；H，9.27；N，5.01實測值C，68.65；H，9.22；N，4.99反胺苯環(huán)醇-N-氧化物/APAP不同比例結合的制劑通過下述方法制備。首無制備以每10ml蒸餾水含mg藥物表示的某一濃度的反胺苯環(huán)醇-N-氧化物儲液，例如8mg反胺苯環(huán)醇-N-氧化物游離堿溶解于10ml水中，生成高劑量反胺苯環(huán)醇儲液，然后，所述反胺苯環(huán)醇-N-氧化物儲液用足夠的蒸餾水稀釋，制備每10ml蒸餾水含較低濃度的反胺苯環(huán)醇-N-氧化物溶液，然后將每10ml稀釋的溶液加到適當mgAPAP中，使之結合，以達到反胺苯環(huán)醇-N-氧化物比APAP的要求比例。就1∶50的實例而言400mgAPAP游離堿混懸于10ml含8mg反胺苯環(huán)醇-N-氧化物的溶液和2滴吐溫80(由Fisher科學公司生產的藥用分散劑)中，形成1∶50比例，即每10ml水中結合(8mg∶400mg)。以類似方法分別制備每一種比例的藥劑，對每只小鼠以10ml/Kg體重劑量注射。實施例3O-去甲基反胺苯環(huán)醇(-)和(+)對映體它們的合成以及O-去甲基反胺基苯環(huán)醇與APAP結合制劑。
如下所述，首先制備O-去甲基反胺苯環(huán)醇冷卻下，將二甘醇(125ml)加到氫化鉀(9.5g)中，溫度維持在＜50℃，向該溶液加入苯硫酚(10ml)的二甘醇(25ml)溶液，然后加入(-)反胺苯環(huán)醇游離堿(9.3g)的二甘醇(50ml)溶液，最終的反應混合物緩慢加熱回流45分鐘，冷卻，然后，倒入水中。PH值調至3左右，該混合物用乙醚提取，再調PH至8左右，所得混合物用二氯甲烷提取5次以上，提取液干燥，蒸發(fā)二氯甲烷，得4.6g油狀標題化合物，將該油蒸餾(Kugeizohr)、并溶解于四氫呋喃，用乙醇/HCl溶液處理，得2.3g鹽，該鹽于乙醇/乙醚溶液中重結晶，干燥，得1.8g O-去甲基反胺苯環(huán)醇(-)對映體的鹽(mp.242-3℃)[α]D25＝-32.9(c＝1，EtOH)。
C15H23NO2·HCl理論值C，63.04；H，8.46；N，4.90實測值C，63.00；H，8.51；N，4.94為了制備標題化合物的(+)對映體，所述反應在相同條件下進行，所不同的是使用(+)反胺苯環(huán)醇游離堿取代(-)-反胺苯環(huán)醇，得2.8g O-去甲基反胺苯環(huán)醇的(+)對映體。
C15H23NO2·HCl理論值C，63.04；H，8.46；N，4.90實測值C，63.14；H，8.49；N，4.86O-去甲基反胺苯環(huán)醇/APAP不同比例結合的制劑通過下述方法制備首先制備以每10ml蒸餾水含mg藥物表示的一定濃度的O-去甲基反胺苯環(huán)醇儲液，例如將8mg O-去甲基反胺苯環(huán)醇游離堿溶解于10ml水中，生成高劑量O-去甲基反胺苯環(huán)醇儲液，然后，將所述O-去甲基反胺苯環(huán)醇儲液用足夠的蒸餾水稀釋，制備每10ml蒸餾水含較低劑量O-去甲反胺苯環(huán)醇的溶液。將每10ml稀釋溶液加到適當mg數的APAP中，使之結合，以達到反胺苯環(huán)醇比APAP的要求比例。就1∶50的實例而言將400mg APAP游離堿混懸于10ml O-去甲基反胺苯環(huán)醇(8mg)溶液和2滴吐溫80(由Fisher科學公司的藥用分散劑)中，形成1∶50比例，即每10ml水中結合(8mg∶400mg)。以類似方法分別制備每一種比例的藥劑，對每只小鼠以10ml/Kg體重的量注射。實施例4鎮(zhèn)痛活性利用CD1雄性小鼠(體重18-24g)測定有關本發(fā)明組合物的鎮(zhèn)痛活性。小鼠全部口服完全溶于蒸餾水中的反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽(按堿計)，和完全溶解于蒸餾水或含2％(體積)吐溫80(含100％聚山梨糖醇油酸酯80)的蒸餾水中的乙酰氨基苯(按堿計)。該劑量體積為10ml/Kg。
測定和比較不同種類鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛活性的方法是防止乙酰膽堿誘發(fā)的小鼠腹部收縮[H. Collier et al.，Br.J. Pharmacol.，32.295(1968)]，該方法與人類的效用高度相關。
喂小鼠的插管裝有各種劑量的單一反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽、單一乙酰氨基苯、反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和乙酰胺基苯的結合制劑，或載體，例如蒸餾水或含2％(體積)吐溫80的蒸餾水，對小鼠腹膜內注射引起反應劑量的乙酰膽堿溴化物。該乙酰膽堿完全溶解于蒸餾水中，濃度為5.5mg/Kg，以0.20ml/20g比率注射。為便于評價，“腹部收縮”定義為伴隨有背部拱起和四肢伸展的腹肌收縮。在小鼠接受乙酰膽堿劑量后，立而開始，觀察小鼠10分鐘是否存在腹部收縮反應，該時間正好是小鼠接受口服給予反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽、乙酰氨基苯、反胺苯環(huán)醇和乙酰胺基苯結合制劑或賦形劑之后30分鐘。每只小鼠僅使用一次。
按R. J. Tallarida et al.，Life Sci.，45，947(1989)介紹的方法測定分析每一固定比例的組合物可能產生的超相加性。該方法包括測定要求產生給定水平效果[例如50％(ED50mix)]的混合物總量，然后測定在簡單相加性(ED50 add)條件下所期望的相應總量。對于某一具體的固定比例而言，當ED50mix＜ED50add時，則具有超相加性。ED50mix和ED50add的量均為隨機變量；ED50mix是由給定的固定比例劑量應答曲線計算的；ED50add是由在相加性條件下評價的兩種藥物的ED50加合而得的。然后，通過Student’s t-檢驗，將ED50mix與ED50add進行比較。單獨的反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽的ED50值是5.5(4.8-6.4)mg/Kg，單獨的乙酰胺基苯的ED50值是164.3(122.7-219.9)mg/Kg。
在反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和乙酰氨基苯的精確劑量比例下，測定反胺苯環(huán)醇和乙酰氨基苯之間的相互影響。用能使試驗的各獨立劑量形式完全隨機化的實驗設計，研究了每一選擇的結合的多種(一般4-6種)代碼劑量在30分鐘后的鎮(zhèn)痛效果。
表I數據說明反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和乙酰氨基苯對乙酰膽堿誘發(fā)的小鼠腹部收縮的相互影響，并以Loewe均等興奮圖示于

圖1中[參見S.Loewe，Pharm. Rev.9237(1957)有關均等興奮圖的制作和基本原理]，如圖1所示，連接兩種給定藥物的ED50值斜線分別表示在不同組分比例下時，效果的簡單相加?？拷撔本€的兩條點線確定了95％置信區(qū)間。落在曲線(在該ED50線和原點之間)下的ED50值表示超相加性，就是說，表示意想不到的增加效果。由座標原點向各方伸展的斜虛線表示小鼠接受藥物結合制劑所用的APAP與反胺苯環(huán)醇的劑量比例。通過反胺苯環(huán)醇和APAP組合物的各ED50點的線表示ED50值的95％置信區(qū)間。如圖1所示的試驗數據表明反胺苯環(huán)醇與APAP的比例為1∶1至1∶1600(由曲線表示)的組合物給出意想不到的超相加效果，因為ED50mix小于EDadd。
表1反胺苯環(huán)醇APAP藥物組合物 劑量(mg/kg，p.o.) 30min時的ED50(95％CI′s)(反胺苯環(huán)醇APAP) 反胺苯環(huán)醇 APAP鎮(zhèn)痛 反胺苯環(huán)醇APAP單一反胺苯環(huán)醇2 0 3/153 0 4/154 0 14/456 0 20/45 5.58 0 40/60 (4.8-6.4)10 0 15/1516 0 14/151000∶1 3.75 0.003751/137.50.0075 8/157.0 0.0115 0.015 15/15 (5.7-8.4) (0.1-0.1)100∶11.875 0.018750/153.75 0.0375 4/156.9 0.17.50.075 5/15(5.2-9.0) (0.1-0.1)15 0.15 15/1520∶1 1.875 0.093750/153.75 0.1875 4/156.5 0.37.50.375 7/15(5.1-8.3) (0.3-0.4)15 0.75 15/153∶1 3.75 1.25 3/307.52.512/30 7.8 2.615 5 28/30 (6.6-9.1) (2.2-3.0)1∶1 0.94 0.94 3/151.875 1.875 8/303.75 3.75 14/30 3.8 3.85 5 12/28 (3.0-4.8) (3.0-4.8)7.57.524/3015 15 15/151∶3 3.75 11.25 7/305 15 7/154.7 14.27.522.5 29/30 (4.3-5.2) (12.8-15.7)1∶5 2.512.5 7/305 25 8/304.0 19.810 50 30/30 (3.3-4.7) (16.7-23.4)藥物組合物 劑量(mg/kg，p.o) 30min時的ED50(95％CI′s)(反胺苯環(huán)醇APAP) 反胺苯環(huán)醇 APAP 鎮(zhèn)痛 反胺苯環(huán)醇APAP1∶5.7 0.47 2.66 0/150.94 5.3134/151.88 10.625 1/15 4.1 23.33.75 21.255/15 (3.0-5.7)(16.8-32.3)7.5 42.5 11/1515 85 15/151∶19 0.94 17.813 4/301.86 36.625 10/283.75 71.2521/30 2.5 47.3595 22/30 (2.0-3.0) (38.9-57.5)7.5 142.529/3015 285 15/151∶50 0.25 12.5 3/300.5 25 7/30150 9/301.261.42100 19/30 (1.0-1.5) (49.0-77.1)4200 27/308400 30/301∶100 0.25 25 3/600.5 50 12/601100 19/60 1.1 111.32200 51/60 (1.0-1.3) (96.4-128.6)4400 55/608800 30/301∶200 0.12525 1/600.25 50 9/600.5 100 27/60 0.6 129.71200 44/60 (0.6-0.8) (110.4-152.4)2400 48/604800 30/301∶400 0.0625 25 2/150.12550 4/300.25 100 18/30 0.295.10.5 200 12/15 (0.2-0.3) (75.4-119.8)1400 28/302800 15/15藥物組合物 劑量(mg/kg，p.o.) 30min.時的ED50(95％CI′s)(反胺苯環(huán)醇APAP) 反胺苯環(huán)醇 APAP 鎮(zhèn)痛反胺苯環(huán)醇APAP1∶8000.0312525 4/300.0625 50 9/300.125 100 15/300.1 77.40.25 200 27/30(0.1-0.1)(62.9-95.2)0.5400 30/301∶1600 0.0312550 2/300.0625 100 14/300.125 200 22/300.1 125.70.25 400 27/30(0.1-0.1)(102.7-153.8)0.5800 30/30單-APAP 0 30 2/150 40 12/430 50 1/150 60 8/300 80 23/600 100 13/30…164.30 120 13/30 (122.7-219.9)0 160 10/300 200 13/250 240 14/250 400 12/150 800 13/1權利要求
1.一種包含反胺苯環(huán)醇物質和乙酰氨基苯的藥物組合物在生產用于治療哺乳動物藥理學癥狀的藥物中的用途。
2.按照權利要求1的藥物組合物的用途，其中藥理學癥狀是疼痛。
3.按照權利要求1的藥物組合物的用途，其中所述反胺苯環(huán)醇物質與乙酰氨基苯的重量比為1∶1至1∶1600。
4.按照權利要求3的藥物組合物的用途，其中所述反胺苯環(huán)醇物質和乙酰氨基苯的配比的結合物是增效的藥物組合物。
5.按照權利要求3的藥物組合物的用途，其中所述反胺苯環(huán)醇物搟是反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。
6.按照權利要求5的藥物組合物的用途，其中所述反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽是外消旋的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括反胺苯環(huán)醇和乙酰氨基苯的組合物及其應用。所用的反胺苯環(huán)醇涉及各類反胺苯環(huán)醇。該組合物可用來治療藥理學上的疼痛和咳嗽引起的癥狀。所述組合物很少有類鴉片的副作用,例如濫用性、耐受性、便秘和呼吸抑制。此外,組合物的各組分在一定比例范圍內,該組合物的藥物效果是超相加的(增效的)。
文檔編號A61K31/135GK1198929SQ9810741
公開日1998年11月18日 申請日期1998年4月20日 優(yōu)先權日1998年4月20日
發(fā)明者R·B·拉發(fā), J·L·沃特 申請人:奧索麥克尼爾藥品公司