專利名稱:1，5-苯并噻雜平衍生物的制造方法
本發(fā)明涉及一種1，5-苯并噻雜平(1，5-苯并硫氮雜環(huán)庚烯，1，5-benzothiazeopine)衍生物的制造方法，該衍生物具有以下的通式
其中R1是一種低級(jí)烷基，R2是H或一種低級(jí)烷酰，X1是H或一種低級(jí)烷基或從它制得的鹽。
美國(guó)專利3，562，257公開(kāi)了各種苯并噻雜平的衍生物，其中包括7-氯-1，5-苯并噻雜平衍生物，如2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基(或乙酰氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮，該專利也記載了這些苯并噻雜平衍生物具有抗壓郁的、鎮(zhèn)靜的和(或)冠狀動(dòng)脈舒張的作用。
作為和這些已知化合物的比較，對(duì)于本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，當(dāng)X1是一種低級(jí)烷基時(shí)，顯示較強(qiáng)的降壓作用和大腦或冠狀血管舒張作用，對(duì)于治療、改善和(或)預(yù)防高血壓;大腦疾病，如大腦血管痙攣或腦梗塞;心臟疾病，如心絞痛、心律失?；蛐募」Ｈ歉杏玫乃幬?。另外，對(duì)于本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，當(dāng)X1是H時(shí)，具有血小板抗凝作用，對(duì)于治療、改善和(或)預(yù)防形成血栓的疾病，如大腦血栓(大腦梗塞)、瞬間大腦缺血、冠狀動(dòng)脈血栓(心肌梗塞)、肺栓塞、未梢血管栓塞、血栓性脈管炎和(或)其它血栓栓塞(例如，心臟瓣膜移植后的血栓栓塞)。根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)可以用下列的一步或多步制備ⅰ)具有下列通式的化合物的烷基化
其中R3是H或一種低級(jí)烷?；琗2是H、一種低級(jí)烷基或一種保護(hù)基團(tuán)，ⅱ)當(dāng)X2是一種保護(hù)基團(tuán)時(shí)，從那里除去所說(shuō)的保護(hù)基團(tuán)，ⅲ)當(dāng)R3是一種低級(jí)烷酰基時(shí)，從那里可選擇地除去所說(shuō)的烷?；鶊F(tuán)，ⅳ)如果需要，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變產(chǎn)物到一種它的鹽。
在上面敘述的反應(yīng)里，為了保護(hù)一種氨基基團(tuán)，通常有許多種類的保護(hù)基團(tuán)可以作為保護(hù)基團(tuán)X2，這類保護(hù)基團(tuán)的例子包括未被取代的或取代的芐氧羰基，如芐氧羰基或?qū)?甲氧基芐氧羰基;未被取代的或取代的低級(jí)烷氧羰基，如叔丁氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基或碘乙氧羰基;未被取代的或取代的苯基-低級(jí)烷基，如芐基、對(duì)-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基。
本發(fā)明的烷基化作用可以用一種低級(jí)烷基化試劑處理化合物(Ⅱ)加以實(shí)現(xiàn)，例如，該烷基化試劑包括一種低級(jí)鏈烷醇、一種低級(jí)烷基硫酸酯，如二甲基硫酸酯、一種烷基或芳基磺酸的低級(jí)烷酯，如甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和2-氧-1，3-丙烷二磺酸二甲酯、一種低級(jí)烷基鹵化物，如碘甲烷和溴甲烷、一種低級(jí)烷基季銨化合物，如三甲基苯基銨的氫氧化物、一種低烷基锍或氧化锍化合物，如三甲基锍的氫氧化物、碘化三甲基氧化锍、一種低級(jí)烷基的
化合物，如三甲基
的氫氧化物和一種重氮低級(jí)烷烴，如重氮甲烷。
當(dāng)用低級(jí)鏈烷醇作為烷基化試劑時(shí)，最好在脫水劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以用于此目的的常用脫水劑有二環(huán)己基碳二酰亞胺或三季膦和二氮烯二羧酸二乙酯的混合物，反應(yīng)最好在0-40℃溫度下進(jìn)行。
當(dāng)采用上述的低級(jí)烷基硫酸酯、烷基或芳基磺酸低級(jí)烷酯或低級(jí)烷基囟化物作為烷基化試劑時(shí)，反應(yīng)最好在一種堿存在下進(jìn)行，這類堿的例子包括無(wú)機(jī)堿，如堿金屬氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的酸式碳酸鹽、堿金屬的氫化物或堿金屬的烷氧化物，和有機(jī)堿，如乙基二異丙基胺，反應(yīng)最好在0℃和回流溫度之間進(jìn)行，特別是在10-40℃溫度下和一種惰性溶劑中進(jìn)行(例如，丙酮、乙腈、甲醇、苯、二噁烷、四氫呋喃、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)，反應(yīng)也最好在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行，如氟化四丁銨。
另外，當(dāng)上述的低級(jí)烷基季銨化合物、低級(jí)烷基锍和氧化锍化合物或低級(jí)烷基
化合物作為烷基化試劑時(shí)，反應(yīng)最好在10℃和回流溫度之間的溫度下進(jìn)行，特別是在50-100℃溫度下在一種惰性溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行。適宜作為溶劑的有甲苯、二噁烷、甲醇、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。
當(dāng)重氮低級(jí)烷烴作為烷基化試劑時(shí)，反應(yīng)最好在0-40℃溫度下進(jìn)行，特別是在20-30℃溫度在一種惰性溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑有二噁烷、四氫呋喃、甲醇和它們的混合物。當(dāng)起始化合物(Ⅱ)的R3是一種低級(jí)烷?；鶊F(tuán)時(shí)，反應(yīng)最好在氟硼酸或硅膠存在下進(jìn)行。
在實(shí)現(xiàn)上述烷基化反應(yīng)時(shí)，當(dāng)起始化合物(Ⅱ)的X2是H和R3是低級(jí)烷酰基時(shí)，特別好的是以低級(jí)烷基硫酸酯、低級(jí)烷基磺酸酯或低級(jí)烷基鹵化物作為烷基化試劑;或者當(dāng)起始化合物(Ⅱ)的X2和R3都是H時(shí)，可交替地把低級(jí)烷基季銨化合物、低級(jí)烷基锍或氧化锍化合物、低級(jí)烷基
化合物或重氮低級(jí)烷烴作為烷基化試劑。
當(dāng)這樣得到的產(chǎn)物中的X2是一種保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可以用常用的方法除去所說(shuō)的保護(hù)基，例如，當(dāng)保護(hù)基是一種未取代的或取代的芐氧羰基或未取代的低級(jí)烷氧羰基，所說(shuō)的基團(tuán)可以在一種溶劑中用一種酸處理的方法容易地除去，所用的酸如溴化氫、氯化氫或三氟乙酸。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是一種取代的低級(jí)烷氧羰基時(shí)，所說(shuō)的基團(tuán)可以在溶劑中用鋅處理的方法除去。另外，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是一種未取代或取代的苯基低級(jí)烷基時(shí)，所說(shuō)的基團(tuán)首先用一種保護(hù)基團(tuán)取代(例如，芐氧羰基)，該取代基是可容易地被一種酸除去，以后再將這個(gè)保護(hù)基團(tuán)按上述相同的方法除去。未取代的或取代的苯基低級(jí)烷基用芐氧羰基的取代，最好是在50℃和130℃之間的溫度下，用芐氧碳酰鹵化物，如芐氧碳酰氨氯，處理產(chǎn)物(即用未取代的或取代的苯基低級(jí)烷基保護(hù)化合物中的亞氨基)。
當(dāng)R3是低級(jí)烷?；鶗r(shí)，保護(hù)基團(tuán)和所說(shuō)的低級(jí)烷?；梢酝瑫r(shí)除去，或者不除去所說(shuō)的烷酰基而僅將保護(hù)基團(tuán)除去。這些反應(yīng)可以用改變反應(yīng)條件的方法加以控制，如反應(yīng)試劑的量、反應(yīng)時(shí)間和(或)所用的反應(yīng)溶劑。
如果需要，由此得到的本發(fā)明化合物(Ⅰ)可以用一種酸對(duì)它進(jìn)行處理并得到它的酸加成鹽類(acid addition salts)，酸加成鹽類的例子包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、過(guò)氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、有機(jī)酸加成鹽、如草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽等等。
因?yàn)楸景l(fā)明的上述反應(yīng)的進(jìn)行沒(méi)有外消旋化的作用，應(yīng)用化合物(Ⅱ)的一種光學(xué)活性異構(gòu)體作為起始化合物，可以很容易地得到處于一種光學(xué)活性形式的化合物(Ⅰ)。
例如，起始化合物(Ⅱ)可以用3-(4-芐氧基苯基)縮水甘油酸甲酯和5-氯-2-氨基硫代酸的一步或多步反應(yīng)給出2-(4-芐氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮或它的一種鹽，將產(chǎn)物與具有下列通式的化合物縮合
其中Y是一個(gè)鹵素原子，X2與上文定義相同或它的一種鹽，得到下列通式的化合物
其中X2與上文定義相同，從化合物(Ⅳ)除去芐基團(tuán)，如果需要，在除去所說(shuō)的芐基之前或以后，將所得到的產(chǎn)物在苯并噻雜平環(huán)的3-位上的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N低級(jí)烷?；鶊F(tuán)。
由于其中包括二個(gè)不對(duì)稱碳原子化合物(Ⅰ)和起始化合物(Ⅱ)能夠以二種非對(duì)映立體異構(gòu)體(例如，順和反)或四種光學(xué)異構(gòu)體(例如，(+)-順，(-)-順，(+)-反和(-)-反)形式存在，這些全部異構(gòu)體或它們的混合物都被包括在本發(fā)明的范圍之中，但是，在這些異構(gòu)體之中，作為藥物應(yīng)用以化合物(Ⅰ)的順式異構(gòu)體為好。
實(shí)施例1將690mg的(+)-順-2-(4-羥基苯基)-3-羥基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮溶解在20ml的四氫呋喃中，在室溫下加入78mg的氫化鈉(60%油狀)，在同樣的溫度下攪拌30分鐘，將在10ml二甲基甲酰胺中含有245mg硫酸二甲酯的溶液加入，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗滌，干燥和蒸發(fā)以除去溶劑，殘?jiān)靡宜嵋阴ズ驼?己烷的混合物重結(jié)晶，得到509mg的(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
熔點(diǎn)122-124℃(分解)[α]+144.6°(C＝0.85，甲醇)實(shí)施例2到4以實(shí)施例1相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到的化合物見(jiàn)表1。
(R1，X1和X2＝-CH3，R3＝R2)
例子 化合物(Ⅰ) 光學(xué)活性 性質(zhì)編號(hào) R22 -H 順-(-) 熔點(diǎn)121-123℃(分解)[α]20D-142.7°(C＝1.04，甲醇)3 -COCH3順-(+) 馬來(lái)酸鹽(用乙醇-乙醚重結(jié)晶)熔點(diǎn)158-160℃[α]20D+75.4°(C＝1.0，甲醇)4 -COCH3順-(-) 鹽酸鹽熔點(diǎn)128-132℃(分解)[α]20D-93.3°(C0.872，甲醇)實(shí)施例5將210mg(+)-順-2-(4-羥基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮、250mgK2CO3和140mg硫酸二甲酯溶于5ml的甲醇中，溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，將不溶物濾去，將濾液蒸發(fā)以除去溶劑，殘余物用硅膠柱上層析柱純化(溶劑∶苯∶乙酸乙酯＝4∶1)，并使轉(zhuǎn)變?yōu)轳R來(lái)酸鹽，用乙醇和乙醚混合液重結(jié)晶，得到212mg(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮馬來(lái)酸鹽。
這化合物的物化性質(zhì)與實(shí)施例3制備的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例6(1)用與實(shí)施例1相同的方法處理(-)-順-2-(4-羥基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4-(5H)-酮，得到(-)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
過(guò)氯酸鹽(用乙醇重結(jié)晶)熔點(diǎn)161-163℃(分解)[α]20D-76.4°(C＝0.589，甲醇)(2)將4.3克(1)中得到的產(chǎn)物溶于50ml的苯中并回流，在15分鐘時(shí)間內(nèi)逐滴加入在10ml苯中含有4.55g芐氧碳酰氯的溶液，將溶液回流1小時(shí)，冷卻到室溫，蒸發(fā)以除去溶劑，在殘余物中加入30ml乙醇和50ml 5%的Na OH水溶液，在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物用水稀釋，用氯仿萃取，用水洗滌萃取物，干燥和蒸發(fā)以除去溶劑。得到4.79克(-)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐氧羰基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
CHCl3紅外光譜波數(shù) (Cm-1)3510，1695，1660max[α]20D-133.3°(C＝0.582，甲醇)(3)將1.07克(2)中得到的產(chǎn)物溶于2ml苯中，再加入1.7ml 25%的溴化氫-醋酸溶液，在室溫下將溶液攪拌2小時(shí)，加入乙醚，用過(guò)濾法收集沉淀物，用乙醚洗滌，將水和苯加到沉淀物中將混合物用K2CO3調(diào)節(jié)至堿性，苯層用水洗滌，干燥蒸發(fā)以除去溶劑，將乙醚加到殘?jiān)校眠^(guò)濾法收集沉淀物，用乙酸乙酯和正-己烷重結(jié)晶，得到0.47g(-)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
熔點(diǎn)142-145℃[α]20D-147.7°(C＝0.814，氯仿)
富馬酸鹽(用乙醇重結(jié)晶)熔點(diǎn)164-167℃(分解)實(shí)施例7到9(1)相應(yīng)的起始化合物按與實(shí)施例6-(1)相同的方法處理，得到的化合物具表2。
(R1＝-CH3，X2＝-CH2C6H5)實(shí)施例 化合物(Ⅴ)光學(xué) 性質(zhì)編號(hào) R3活性7 -H 順-(+) 過(guò)氯酸鹽(用乙醇重結(jié)晶)熔點(diǎn)161-163℃(分解)[α]20D+76.5°(C＝0.446，甲醇)8 -COCH3順-(-) 草酸鹽(用乙醇重結(jié)晶)熔點(diǎn)192-194℃(分解)[α]20D-96.5°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)
9 -COCH 順-(+) 草酸鹽(用乙醇重結(jié)晶)熔點(diǎn)191-194℃(分解)[α]20D+96.8°(C＝0.73，二甲基甲酰胺)(2)上面得到的產(chǎn)物(Ⅴ)按與實(shí)施例6-(2)相同的方法處理，得到的化合物見(jiàn)表3。
(R1＝-CH3)實(shí)施例 化合物(Ⅴ-b) 光學(xué) 性質(zhì)編號(hào) R3活性7 -H 順-(+) [α]20D+132.6°(C＝0.550，甲醇)
CHCl38 -COCH3＊ 順-(-) 紅外光譜波數(shù)max(cm-1)1740，1685[α]20D-115.4°(C＝1.0，甲醇)9 -COCH＊3順-(+) [α]20D+115.5°(C＝1.0，甲醇)注＊反應(yīng)以后，殘?jiān)挥靡掖?NaOH水溶液處理。
(3)上面得到的產(chǎn)物(Ⅴ-b)按實(shí)施例6-(3)相同的方法處理，得到的化合物見(jiàn)表4。
(R1＝CH3，R2＝-H，R3＝-H或-COCH3)
實(shí)施例 化合物(Ⅰ-a)編號(hào) 光學(xué)活性 性質(zhì)7 順-(+) 鹽酸鹽1/2水合物(用乙醇和乙醚混合物重結(jié)晶)熔點(diǎn)137-140℃[α]20D+83.4°(C＝0.415，甲醇)8 順-(-) 與實(shí)施例6-(3)制得的產(chǎn)物相同9 順-(+) 與實(shí)施例7-(3)制得的產(chǎn)物相同實(shí)施例10將450mg 的(-)-順-2-(4-羥基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮溶于20ml的甲苯中，在80℃的溫度下，加入在10ml甲苯中含有490mg芐氧碳酰氯的溶液，在80℃溫度下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)以后，蒸餾除去溶劑，將10ml5%的NaOH水溶液和10ml甲醇加入到殘?jiān)校谑覝叵?，將混合物攪?小時(shí)，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗滌，干燥、蒸發(fā)以除去溶劑，然后，殘余物用硅膠柱上層析柱純化(溶劑∶氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到410mg(-)-順-2-(4-羥基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
(2)將410mg(1)中得到的產(chǎn)物、340mg K2CO3、170mg碘甲烷和10ml甲醇的混合物在室溫下攪拌40小時(shí)，反應(yīng)以后，蒸發(fā)去除混合物中溶劑，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，溶液?0%的NaOH水溶液和水洗滌，干燥和蒸發(fā)去除溶劑，得到315mg(-)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐氧羰基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
產(chǎn)物的物化性質(zhì)與實(shí)施例6-(2)制得的產(chǎn)物相同。
(3)將(2)中得到的產(chǎn)物按與實(shí)施例6-(3)相同的方法處理，從而得到(-)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-烴基-5-[2-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
實(shí)施例11(1)(-)-順-2-(4-羥基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-N-芐基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮按與實(shí)施例8-(2)相同的方法處理，得到(-)-順-2-(4-羥基苯基)-3-乙酰氧-5-[2-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
20D-106.0°(C＝0.50，氯仿)(2)，將(1)中得到的產(chǎn)物按與實(shí)施例便10-(2)相同的方法處理，得到(-)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
(3)將37.5g(2)中得到的產(chǎn)物、75ml25%的溴化氫一醋酸及95ml二氯甲烷在冰冷卻下混合，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束以后，用蒸餾法除去二氯甲烷，將乙醚加入到殘?jiān)?，在將沉淀物用乙醚洗滌以后，把沉淀物溶解在水中，溶液用K2CO3中和并用乙醚萃取，萃取物用水洗滌，干燥和蒸發(fā)去除溶劑，將殘?jiān)D(zhuǎn)變成草酸鹽，用甲醇重結(jié)晶，得到18.7g(-)-順式-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-45H)-酮的草酸鹽。
熔點(diǎn)174-176℃[α]20D-74.2°(C＝0.814，甲醇)實(shí)施例12
把645mg甲苯磺酸三甲銨鹽加到甲醇 用46mg金屬鈉和4.5ml甲醇制備)中，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，濾去不溶物，將濾液加到含有570mg(-)-順-2-(4-羥基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮的20ml甲苯溶液中，在用蒸餾除去甲醇以后，溶液回流2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束以后，從混合物中蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱上層析柱純化(溶劑∶氯仿∶乙醇＝95∶5)并用乙酸乙酯和正乙己烷混合物重結(jié)晶，得到275mg(-)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
產(chǎn)物的物化性質(zhì)與實(shí)施例6-(3)制得的產(chǎn)物相同。
制備1(1)將(±)-反-3-(4-芐氧基苯基)縮水甘油酸甲酯和5-氯-2-氨基硫代酚的混合物在160℃溫度下恒溫16小時(shí)，把(S)-N-(2-萘磺酰基)吡咯烷-2-碳酰氯和吡啶加到反應(yīng)溶液中，將溶液攪拌，反應(yīng)結(jié)束以后，產(chǎn)物用硅膠柱上層析柱分離(溶劑∶苯∶乙酸乙酯＝4∶1)得到它的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體，分離以后，把K2CO3、水和甲醇加到每個(gè)異構(gòu)體中，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用乙酸乙酯對(duì)每個(gè)產(chǎn)物重結(jié)晶，分別得到順式-2-(4-芐氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮1/5乙酸乙酯的(+)-和(-)-異構(gòu)體。
(+)-異構(gòu)體1/5乙酸乙酯[α]20D-74.2°(C＝1.00，二甲基甲酰胺)(-)-異構(gòu)體1/5乙酸乙酯[α]20D-75.0°(C＝1.00，二甲基甲酰胺)(2)將(+)-順-2-(4-芐氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮、2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基氯化物鹽酸鹽、K2CO3、丙酮、乙酸乙酯和水的混合物回流，反應(yīng)結(jié)束以后，濾去不溶物，從濾液中蒸發(fā)去除溶劑，將殘?jiān)D(zhuǎn)變成草酸鹽并用甲醇和乙醚的混合物重結(jié)晶，得到(+)-順-2-(4-芐氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮草酸鹽。
熔點(diǎn)108-115℃[α]20D+85.8°(C＝1.00，甲醇)(3)將(2)中得到的產(chǎn)物(游離堿)溶于吡啶中，加入乙酰氯在二氯甲烷中的溶液，將混合物攪拌，反應(yīng)結(jié)束以后，從混合物中蒸發(fā)去除溶劑，把殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，溶液相繼用水、5%的NaHCO、水洗滌、然后，干燥溶液和蒸發(fā)去除溶劑，將殘?jiān)D(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}，用甲醇和乙醚重結(jié)晶，得到(+)-順-2-(4-苯甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮的草酸鹽。
熔點(diǎn)173-175℃[α]20D+78.4°(C＝1.00，甲醇)(-)-順異構(gòu)體草酸鹽熔點(diǎn)172-175℃(4)把(3)中得到的產(chǎn)物(游離堿)溶于甲苯，逐滴加入芐氧碳酰氯在甲苯中的溶液，在加熱下攪拌混合物，反應(yīng)結(jié)束以后，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱上層析柱，純化(溶劑∶氯仿∶乙酸乙酯＝95∶5)，用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重結(jié)晶，得到(+)-順-2-(4-芐甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
20D+79.0°(C＝1.00，氯仿)(一)-異構(gòu)體
20D-79.2°(C＝1.00，氯仿)(5)將(4)中得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，在冷卻下加入25%的溴化氫-乙酸，反應(yīng)結(jié)束以后，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)靡颐严礈?，用濃氨水中和以得到相?yīng)的游離堿，用氯仿萃聚，萃取物用水洗滌，干燥和蒸發(fā)去除溶劑，殘?jiān)霉枘z柱上層析柱純化并轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}。得到(+)-順-2-(4-羥基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4-5H)-酮的草酸鹽。
熔點(diǎn)186-187℃[α]20D+81.2°(C＝0.50，甲醇)(-)-順-異構(gòu)物熔點(diǎn)187-189℃[α]20D-81.6°(C＝0.50，甲醇)制備2(1)按與制備1-(4)相同的方法處理(+)-順-2-(4-芐氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮，得到(+)-順-2-(4-芐氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮。
熔點(diǎn)94-96℃[α]20D+126.0°(C＝1.00，氯仿)(-)-順-異構(gòu)體熔點(diǎn)93-95℃[α]20D-125.6°(C＝1.00，氯仿)(2)把(1)中得到的產(chǎn)物按與制備1-(5)相同的方法處理，將得到的游離堿轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的2-(4-羥基-苯甲?；?苯甲酸鹽，用乙醇水溶液重結(jié)晶，得到(+)-順-2-(4-羥基苯基)-3-羥基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸鹽3/2水化物。
熔點(diǎn)124-127℃[α]20D+198.1°(C＝0.120，甲醇)(-)-順-異構(gòu)體2-(4-羥基-苯甲?；?苯甲酸鹽3/2水化物熔點(diǎn)124-127℃[α]20D-197.5°(C＝0.120，甲醇)制備3(1)按與制備1-(2)相同的方法處理(+)-順-2-(4-芐氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮和2-(N，N-二甲基氨基)乙基氯化物鹽酸鹽，得到(+)-順-2-(4-芐氧基苯基)3-羥基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮的草酸鹽。
熔點(diǎn)148-151℃(分解)[α]20D+94.0°(C＝1.00，甲醇)(-)-順-異構(gòu)體草酸鹽熔點(diǎn)149-152℃(分解)[α]20D-94.2°(C＝1.00，甲醇)(2)在加熱下，攪拌(1)得到的產(chǎn)物(游離堿)、乙酐和吡啶的混合物，反應(yīng)結(jié)束以后，蒸餾除去溶劑，把殘?jiān)D(zhuǎn)變成草酸鹽，用乙醇和乙醚的混合物重結(jié)晶，得到(+)-順-2-(4-芐氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮1/2草酸鹽。
熔點(diǎn)168-172℃(分解)[α]20D+78.4°(C＝1.00，甲醇)(-)-順-異構(gòu)體1/2草酸鹽熔點(diǎn)168-172℃(分解)[α]20D-78.8°(C＝1.00，甲醇)(3)把(2)中得到的產(chǎn)物(游離堿)溶于醋酸，在冷卻和攪拌的條件下，加入25%的溴化氫-醋酸，反應(yīng)結(jié)束以后，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)靡颐严礈欤脻獍彼泻?，得到游離堿，用氯仿萃取，萃取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)除去溶劑，將殘?jiān)D(zhuǎn)變成草酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到(+)-順-2-(4-羥基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4(5H)-酮草酸鹽1水合物。
熔點(diǎn)142-149℃[α]20D+79.2°(C＝0.50，甲醇)(-)-順-異構(gòu)體草酸鹽1水合物熔點(diǎn)143-149℃[α]20D-78.3°(C＝0.50，甲醇)制備4到6按與制備3-(3)相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到的化合物見(jiàn)表5
制備 化合物(Ⅱ) 光學(xué) 性質(zhì)編號(hào) R3X2活性4 -H CH3順-(+) 2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸鹽(用丙酮和異丙醚的混合物重結(jié)晶)熔點(diǎn)165-170℃(分解)[α]20D+79.8°(C＝01.00，甲醇)順-(-)2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸鹽(用丙酮和異丙醚的混合物重結(jié)晶)熔點(diǎn)166-170℃(分解)[α]20D-80.1°(C＝1.00，甲醇)5-H -CH2C6H5順-(+) 草酸鹽(用乙醇和乙醚的混合物重結(jié)晶)熔點(diǎn)130-135℃(分解)[α]20D+97.6°(C＝0.50，甲醇)順-(-)草酸鹽(用乙醇和乙醚的混合物重結(jié)晶)熔點(diǎn)130-135℃(分解)[α]20D-97.5°(C＝0.50，甲醇)6 COCH3-CH2C6H5順-(+) 1/2草酸鹽1水合物(用丙酮和乙醚的混合物重結(jié)晶)熔點(diǎn)103-113℃(分解)[α]20D+78.4°(C＝1.00，甲醇)順-(-)1/2草酸鹽1水合物(用丙酮和乙醚的混合物重結(jié)晶)(接下頁(yè))
(接上頁(yè))熔點(diǎn)103-114℃(分解)[α]20D-78.8°(C＝1.00，甲醇)
權(quán)利要求
1.一種制造1，5-苯并噻雜平(1，5-苯并硫氮雜環(huán)庚烯，1，5-benzothiazepine)衍生物的方法，該衍生物具有以下通式
其中R1是低級(jí)烷基，R2是H或一種低級(jí)烷?；琗1是H或一種低級(jí)烷基，或從它制得的鹽，該方法包括下列一步或多步ⅰ)具有下列通式化合物的烷基化
其中R3是H或低級(jí)烷酰，X2是H、一種低級(jí)烷?；蛞环N保護(hù)基團(tuán)，ⅱ)當(dāng)X2是一種保護(hù)基團(tuán)時(shí)，從那里除去所說(shuō)的保護(hù)基團(tuán)，ⅲ)當(dāng)R3是一種低級(jí)烷?；鶗r(shí)，選擇地從那里除去所說(shuō)的烷?；?，ⅳ)如果需要，可進(jìn)一步把產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成它的鹽類。
2.權(quán)利要求
1的方法，其中的烷基化是在0℃到40℃的溫度和一種脫水劑存在下用一種低級(jí)鏈烷醇處理的方法進(jìn)行的。
3.權(quán)利要求
1的方法，其中的烷基化是在0℃到回流溫度之間的溫度下、一種堿的存在下和在一種隋性溶劑中，用一種低級(jí)烷基硫酸酯、一種低級(jí)烷基磺酸酯或一種低級(jí)烷基囟化物處理的方法進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求
1的方法，其中的烷基化是在10℃和回流溫度之間的溫度下，用一種低級(jí)烷基季銨化合物、一種低級(jí)烷基锍或氧化锍化合物或一種低級(jí)烷基
化合物處理的方法進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求
1的方法，其中的烷基化是在0℃到40℃的溫度，特別是在20℃30℃溫度之間和在惰性溶劑中，用一種重氮低級(jí)烷烴處理的方法進(jìn)行。
專利摘要
公開(kāi)一種制造1，5-苯并噻雜平(1，5-benzothiazepine)衍生物的方法，該衍生物具有下列通式
文檔編號(hào)C07D221/10GK87100139SQ87100139
公開(kāi)日1987年8月12日 申請(qǐng)日期1987年1月7日
發(fā)明者井上博純, 大塚久男 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan