專利名稱：透皮吸收促進(jìn)劑及化妝品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)能夠促進(jìn)皮膚外用的有效成分的透皮吸收性、而且對皮膚的刺激性低、安全性好的透皮吸收促進(jìn)劑以及使用了該促進(jìn)劑的化妝品。
以前，在化妝品等皮膚外用劑中，作為通過透皮吸收發(fā)揮保溫作用、美白作用、消炎作用等作用的成分，使用了各種各樣的物質(zhì)。然而，因?yàn)槠つw最外層的角質(zhì)層本身具有作為防御來自體外的異物侵入屏障的生理功能，所以只是簡單地將有關(guān)的物質(zhì)配在外用劑中，是不會獲得充分透皮吸收性的，也不能表現(xiàn)出該成分本來的作用。而即使是通過透皮吸收表現(xiàn)出很好效果的物質(zhì)，由于在角質(zhì)層內(nèi)的透皮吸收性能低，也往往不能發(fā)揮其本來的效果。
因此，近年來使用了二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲替乙酰胺、甲基癸基亞砜等透皮吸收促進(jìn)劑，目的是改善各種物質(zhì)的透皮吸收性。然而，這些透皮吸收促進(jìn)劑并沒有給出滿意的透皮吸收促進(jìn)效果，而且由于對皮膚刺激性強(qiáng)而有時在皮膚上出現(xiàn)紅斑等，所以，在其效果、安全性、使用方面并不是特別理想。
因此，本發(fā)明的目的就在于提供表現(xiàn)出優(yōu)越的透皮吸收促進(jìn)效果，而且對皮膚刺激性低的，安全性高的透皮吸收促進(jìn)劑以及使用了該促進(jìn)劑的化妝品。
本發(fā)明者進(jìn)行了銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)具有特定溶解度參數(shù)的油劑具有優(yōu)良的皮膚外用成分透皮吸收促進(jìn)作用，而且對皮膚刺激性低，如果將該油劑與具有保濕作用、美白作用以及消炎作用的物質(zhì)合用，就可得到在改善肌膚粗糙效果、美白效果、消炎效果方面優(yōu)越的化妝品。
即，本發(fā)明的目的在于提供以溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑(a-1)作為有效成分的透皮吸收促進(jìn)劑。
同時本發(fā)明提供以溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑(a-1)以及δ處于17.5≤δ≤21.0范圍內(nèi)的油劑(a-2)作為有效成分的透皮吸收促進(jìn)劑。
同時本發(fā)明提供一種化妝品，其特征是含有(a)從溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤21.0范圍內(nèi)的油劑(a-1)中選出的一種或一種以上的油劑；及(b)具有美白作用、消炎作用以及保濕作用的物質(zhì)。
另外本發(fā)明也提供成分(a)是由從(a-1)溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑中選出的一種或一種以上的油劑和從(a-2)溶解度參數(shù)δ處于17.5≤δ≤21.0范圍內(nèi)的油劑中選出的一種或一種以上的油劑組合而成的上述化妝品。
在本發(fā)明中用作有效成分的油劑(a-1)其溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)。這里所說的溶解度參數(shù)是指物質(zhì)間的相溶性的尺度，利用下式(i)通過計算Hansen的3元溶解度參數(shù)可以求得。而式中右邊的各項可通過計算式(ii)～(iv)求出，這些計算式是根據(jù)Van Krevelen的摩爾引力常數(shù)建立的。
δ＝(δd2+δp2+δh2)1/2(i)δd；由倫敦分散力(范得瓦爾力)導(dǎo)出的項(分散項)δp；由分子極性導(dǎo)出的項(極性項)δh；由氫鍵導(dǎo)出的項(氫鍵項)δd＝∑Fdi/∑Vi(ii)δp＝(∑Fpi2)1/2/∑V1(iii)δh＝(∑Fhi/∑Vi)1/2(iv)Fdi、Fpi、Fhi；摩爾引力常數(shù)Vi；摩爾體積δd、δp、δh雖然可以象上述那樣根據(jù)原子團(tuán)的摩爾引力常數(shù)(Fdi、Fpi、Fhi)，利用式(ii)～(iv)計算，但在本發(fā)明書中摩爾引力常數(shù)使用的是由Van Krevelen等人確定的值；摩爾體積(Vi)用的是由Fedor確定的原子團(tuán)的體積值。
這樣的溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑(a-1)的具體例子有花生四烯酸乙酯、亞麻酸乙酯、異壬酸異壬酯、異棕櫚酸辛酯、亞油酸異丙酯、異壬酸辛酯、亞油酸油烯酯、異壬酸異十三烷基酯、亞油酸乙酯、異硬脂酸異丙酯、辛酸異十六烷基酯、二十烷酸油烯酯、辛酸異十八烷基酯、三甲基乙酸異葵酯、異壬酸異葵酯、二十烷酸順二十二烯酯、油酸辛基十二烷基酯、三甲基乙酸異十八烷基酯、異硬脂酸異十八烷基酯、異硬脂酸異十六烷基酯、二十烷酸異十八烷基酯、二十烷酸辛基十二烷基酯、油酸異丙酯、二甲基辛酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基葵酯、肉豆蔻酸油烯酯、二十烷酸十八烷基酯、油酸乙酯、油酸葵酯、硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異十八烷基酯、棕櫚酸異十六烷基酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異十八烷基酯、肉豆蔻酸異十六烷基酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、月桂酸異十八烷基酯、異硬脂酸己酯、異硬脂酸肉豆蔻酯、異硬脂酸月桂酯、油酸十八烷基酯、油酸十六烷基酯、硬脂酸異丁酯、棕櫚酸異丁酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛酯、月桂酸異葵酯、異硬脂酸丁酯、十七烷酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異戊酯、月桂酸異己酯、新戊酸肉豆蔻酯、十七烷酸異丁酯、棕櫚酸月桂酯、肉豆蔻酸葵酯、硬脂酸乙酯、棕櫚酸乙酯、肉豆蔻酸丁酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸甲酯、月桂酸甲酯等。其中，異壬酸異十三烷基酯最好。
這些油劑(a-1)可以用一種或一種以上組合起來用。
本發(fā)明中優(yōu)選使用從溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑(a-1)中選出的一種或一種以上的油劑和從溶解度參數(shù)δ處于17.5≤δ≤21.0范圍內(nèi)的油劑(a-2)中選出的一種或一種以上的油劑組合而成的油劑。
這里用作成分(a-2)的溶解度參數(shù)δ處于17.5≤δ≤21.0范圍內(nèi)的油劑有二壬酸丙二醇酯、葵二酸二異丙酯、三辛酸甘油酯、三葵酸甘油酯、己二酸二異丁酯、二葵酸新戊二醇酯、二葵酸丙二醇酯、己二酸二己酯、三乙酰蓖麻醇酸甘油酯、己二酸二異丙酯、三癸酸甘油酯、三異硬脂酸二甘油酯、葵二酸二乙酯、單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯、己二酸二丁酯等。其中，單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯最理想。
成分(a-1)和成分(a-2)組合用時，作為成分(a-1)優(yōu)選使用異壬酸異十三酯，作為成分(a-2)優(yōu)選使用單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯。而此時，也可以與其它的油劑合用更好。
成分(a-1)和成分(a-2)組合用時，它們的重量比處于(a-1)/(a-2)＝10/1～1/2，特別是處于10/1～2/1的范圍內(nèi)更理想。
通過與本發(fā)明的成分(a)〖成分(a-1)單獨(dú)或成分(a-1)與成分(b-1)組合〗合用，作為促進(jìn)透皮吸收性的成分只要是用于通常皮膚外用劑的，皮膚吸收后發(fā)揮其效果的成分，并沒有特別的限制，例如保濕劑、美白劑、消炎劑、紫外線吸收劑、氨基酸、植物提取物、單態(tài)氧消除劑、硫氧化劑、促進(jìn)血液循環(huán)劑、膽固醇類等。
其中，作為保溫劑(b-1)，只要是通?；瘖y品等用的并沒有特別的限制。例如糖類、多元醇類、酰胺化合物、神經(jīng)酰胺美等。
具體來說，作為糖類、多元醇類，例如有乙二醇、甘油、葡萄糖、麥芽糖、麥芽糖醇、蔗糖、果糖、木糖醇、山梨糖醇、麥芽三糖、蘇阿糖醇、赤蘚糖醇、淀粉分解糖還原醇、山梨糖醇、乙二醇、1，4-丁二醇、雙甘油、二縮三甘油、三縮四甘油、1，3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇等。
而作為酰胺化合物，熔點(diǎn)為0～50℃，理想的是10～40℃的化合物。若是這個范圍以外的化合物，在組合物中穩(wěn)定配合困難。
在本發(fā)明中，熔點(diǎn)是以根據(jù)JIS-K7121-1987-9-9.1(2)測定的外推熔點(diǎn)開始溫度表示的。
作為這樣的酰胺化合物，例如有異硬脂酸酰胺、異棕櫚酸酰胺、異肉豆蔻酸酰胺等酸酰胺，以及下面通式(1)～(3)表示的酰胺衍生物等。
(式中，R1和R2相同或不同，表示碳數(shù)為1～40的可以被羥基化的烴基，R3代表碳數(shù)為1～6的直鏈或有支鏈的亞烷基或單鍵，R4代表氫原子、碳數(shù)為1～12的直鏈或有支鏈的烷氧基或2，3-二羥基丙氧基。但是當(dāng)R3是單鍵時，R4是氫原子。)
(式中，R1和R2代表與上面相同的含義，R3a代表碳數(shù)為3～6的直鏈或有支鏈的亞烷基，R4a代表碳數(shù)為1～12的直鏈或有支鏈的烷氧基。)
(式中，R1、R2和R3代表與上面相同的含義，R4b代表氫原子、碳數(shù)為1～12的直鏈或有支鏈的烷氧基或2，3-環(huán)氧丙氧基。但是當(dāng)R3是單鍵時，R4b是氫原子。)其中，在酰胺衍生物(1)中，R1和R2相同或不同，代表碳數(shù)為1～40的直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的可以被羥基化的烴基。作為R1、R2，例如是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十九烷基、三十烷基、異硬脂?；?、異十七烷基、2-乙基己基、1-乙基庚基、8-十七烷基、8-十七碳烯基、8，11-十七碳二烯基、2-庚基十一烷基、9-十八碳烯基、1-羥基壬基、1-羥基十五烷基、2-羥基十五烷基、15-羥基十五烷基、11-羥基十七烷基以及11-羥基-8-十七碳烯基等。
作為R1，理想的是碳數(shù)為8～26的直鏈或有支鏈的烷基或鏈烯基，例如辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十二烷基、三十烷基、異硬脂?；?-乙基己基、2-庚基十一烷基以及9-十八碳烯基等。作為R1最理想的烴基是碳數(shù)為12～22的直鏈或有支鏈的烷基，例如十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十二烷基以及帶有甲基支鏈的異硬脂?；?br> 作為R2，理想的是碳數(shù)為9～25的直鏈或有支鏈的烷基或鏈烯基，例如壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、二十一烷基、十九烷基、異十七烷基、1-乙基庚基、8-十七烷基、8-十七碳烯基、8，11-十七碳二烯基、1-羥基壬基、1-羥基十五烷基、2-羥基十五烷基、15-羥基十五烷基、11-羥基十七烷基以及11-羥基-8-十七碳烯基等。最理想的烴基是碳數(shù)為11～21的直鏈或有支鏈的烷基，例如十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、二十一烷基以及帶有甲基支鏈的異十七烷基等。
R3代表碳數(shù)為1～6的直鏈或有支鏈的亞烷基或單鍵，作為亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、1-甲基亞乙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、1-甲基亞丁基、2-乙基亞丙基等。R3理想的是碳數(shù)為1～6的直鏈的亞烷基，最理想的是亞甲基、亞乙基、亞丙基。
R4代表氫原子、碳數(shù)為1～12的直鏈或有支鏈的烷氧基或2，3-二羥基丙氧基。烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、辛氧基、葵氧基、1-甲基乙氧基以及2-乙基己氧基等。R4理想的是氫原子、碳數(shù)為1～8的烷氧基和2，3-二羥基丙氧基。其中，最理想的是氫原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-乙基己氧基以及2，3-二羥基丙氧基。
作為酰胺衍生物(1)最好是由R1、R2、R3和R4是分別處于上述理想范圍的基團(tuán)組合而成的化合物。
而在酰胺衍生物(2)中，R1和R2代表與上面相同的含義，最好是同樣的基團(tuán)。而作為R3a可以是在酰胺衍生物(1)中列舉出的從R3中例示的亞烷基除去亞甲基和亞乙基的其它基團(tuán)。R3a理想的是碳數(shù)為3～6的直鏈的亞烷基，其中最理想的是亞丙基。作為R4a的烷氧基可以列舉出與酰胺衍生物(1)的R4同樣的基團(tuán)，理想的是一樣的基團(tuán)。
在酰胺衍生物(3)中R1、R2和R3代表與上面相同的含義，R4b代表氫原子、碳數(shù)為1～12的直鏈或有支鏈的烷氧基或2，3-環(huán)氧丙氧基。作為R1、R2和R3具體來說，可以列舉出與酰胺衍生物(1)同樣的基團(tuán)，理想的是一樣的基團(tuán)。作為R4b的碳數(shù)為1-12的直鏈或有支鏈的烷氧基可以列舉出與酰胺衍生物(1)的R4同樣的基團(tuán)，理想的是氫原子、或是與R4同樣的烷氧基和2，3-環(huán)氧丙氧基。
這些酰胺衍生物(1)～(3)中，理想的是用通式(1)表示的化合物。
酰胺衍生物(1)，例如可通過下面的制法1或制法2制造。
制法1
(式中，R1、R2和R3代表與上面相同的含義，R4f代表氫原子、碳數(shù)為1～12的直鏈或有支鏈的烷氧基。但是當(dāng)R3是單鍵時，R4f是氫原子。R6、R8、R10以及R11代表碳數(shù)為1～8的直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的烴基。理想的是碳數(shù)為1～5的直鏈或有支鏈的烷基，最理想的是甲基。R9代表氫原子、堿金屬原子或COR8基，R7以及R12代表鹵素原子、甲磺酸基、對甲苯磺酸基等脫離基。作為R7從容易得到出發(fā)可以是氯原子和溴原子，最好是氯原子，作為R12從容易得到出發(fā)最好是甲磺酸基、對甲苯磺酸基。)
制法2
(式中，R1、R2和R6～R12代表與上面相同的含義，R3g代表碳數(shù)為1～6的直鏈或有支鏈的亞烷基。)制法1和制法2的各個工序的反應(yīng)條件如下。工序1)使縮水甘油醚(7)和胺(8F)或(8G)在沒有溶劑或是在水或在甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇，四氫呋喃、二惡烷、乙二醇二甲醚等醚系溶劑，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，或是以上這些溶劑的混合溶劑中于室溫～150℃下反應(yīng)，可以制造氨基醇衍生物(4F)或(4G)。工序2)使脂肪酸酯(9)理想的是脂肪酸甲酯、脂肪酸乙酯等脂肪酸低級烷基酯在氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸鈣等堿土金屬碳酸鹽，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽等堿性催化劑存在下，于常壓～0.001mmHg的減壓下，室溫～150℃與氨基醇衍生物(4F)或(4G)反應(yīng)可以制造酰胺衍生物(2F)或(2G)。堿性催化劑的用量相對于氨基醇衍生物(4F)或(4G)最好是0.01～0.2當(dāng)量，如果一邊反應(yīng)一邊將反應(yīng)生成的醇除去，反應(yīng)可快速進(jìn)行，這是最理想的了。工序3)酰胺衍生物(2F)或(2G)也可以通過下述方法制造。使脂肪酰氯在沒有溶劑，或在氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵代烴系溶劑，四氫呋喃、二惡烷、乙二醇二甲醚等醚系溶劑，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，或是以上這些溶劑的混合溶劑中在吡啶、三乙胺等叔胺等堿存在(或不存在)的條件下，于室溫～100℃下與氨基醇衍生物(4F)或(4G)反應(yīng)，轉(zhuǎn)換成酰胺-酯衍生物(11F)或(11G)，之后進(jìn)行工序4)；工序4)在氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸鈣等堿土金屬碳酸鹽，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽等堿性條件下，對酰胺-酯衍生物(11F)或(11G)的酯基進(jìn)行有選擇性的水解就可以制造酰胺衍生物(2F)或(2G)。工序5)使1-20當(dāng)量的環(huán)氧化物(12)，理想的是環(huán)氧氯丙烷在沒有溶劑，或水或四氫化呋喃、二惡烷、乙二醇二甲醚等醚系溶劑，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，或是以上這些溶劑的混合溶劑中，在有1～10當(dāng)量的氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸鈣等堿土金屬碳酸鹽的存在下，于室溫～150℃下與酰胺衍生物(2F)或(2G)反應(yīng)，可以制造酰胺衍生物(3F)或(3G)。此時若在溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、氯化十六烷基三甲基銨、溴化十六烷基三甲基銨、氯化硬脂?；谆@、氯化雙四羥乙烯基硬脂?；谆@等季銨鹽、十二烷基二甲基銨羧酸內(nèi)鹽等三烷基銨羧酸內(nèi)鹽等相間轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，收率等方面更好。工序6)在氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸鈣等堿土金屬碳酸鹽等堿性條件下或硫酸、鹽酸等無機(jī)酸，三氟化硼、四氯化錫等路易斯酸，乙酸、十四碳酸、十六碳酸等羧酸，對甲苯磺酸等磺酸酸性條件下，或在堿-酸混合條件下，于室溫～300℃對酰胺衍生物(3F)或(3G)進(jìn)行水和反應(yīng)，可以制造酰胺衍生物(1F)或(1G)。工序7)酰胺衍生物(1F)或(1G)也可以通過以下方法得到。即，使羧酸衍生物(13)、最好是乙酸等低級脂肪酸、乙酸鈉等低級脂肪酸堿金屬鹽、乙酸酐等低級脂肪酸酐單獨(dú)或組合起來，在有或沒有三乙胺等叔胺堿性催化劑的存在下，與酰胺衍生物(3F)或(3G)進(jìn)行反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)換成酯-酰胺衍生物(14F)或(14G)，之后進(jìn)行工序8)；工序8)在氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸鈣等堿土金屬碳酸鹽，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽等堿性條件下，對酰胺-酯衍生物(14F)或(14G)的酯基進(jìn)行有選擇性的水解，也可以制造酰胺衍生物(1F)或(1G)。工序9)酰胺衍生物(1F)或(1G)也可以通過以下方法得到。即，使羰基化合物(15)、最好是丙酮、丁酮等低級脂肪酮在硫酸、鹽酸、磷酸等無機(jī)酸，乙酸等羧酸，三氯化硼、四氯化錫等路易斯酸等酸催化劑的存在下與酰胺衍生物(3F)或(3G)進(jìn)行反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)換成1，3-二氧戊環(huán)-酰胺衍生物(16F)或(16G)，之后進(jìn)行工序10)；工序10)在硫酸、鹽酸、磷酸等無機(jī)酸，乙酸等羧酸，對甲苯磺酸等磺酸酸性條件下，對(16F)或(16G)進(jìn)行縮酮化也可以制造酰胺衍生物(1F)或(1G)。工序11)1，3-二氧戊環(huán)-酰胺衍生物(16F)或(16G)也可以通過以下方法得到。使甘油衍生物在氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸鈣等堿土金屬碳酸鹽，氫化鈉等堿金屬氫化物等堿的存在下，于無溶劑條件下，或在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極性溶劑，四氫呋喃、二惡烷、乙二醇二甲醚等醚系溶劑，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，或是以上這些溶劑的混合溶劑中，與酰胺衍生物(2F)或(2G)反應(yīng)制得。
這樣得到的酰胺衍生物(1)，可以利用公知的方法純化。本發(fā)明中，無論將酰胺衍生物(1)的純度純化至100％，還是不進(jìn)行特別純化的含有中間產(chǎn)物、反應(yīng)的副產(chǎn)物的純度為70～100％的混合物，其效果、性能都很優(yōu)越，而且安全性上也沒有問題，可以使用。同時酰胺衍生物(1)中也含有以水化物為代表的溶劑化物。
利用制造方法1得到的酰胺衍生物(1)，舉例如下。
(m和n的含義如下m+n＝10～16、m＝4～10、n＝4～10、具有以m＝7、n＝7作為頂點(diǎn)的分布。)
(m和n表示與上述相同的含義。) (m和n表示與上述相同的含義。)
利用制造方法2得到的酰胺衍生物(1)，舉例如下。
(R2＝C17H35+C15H31+C13H27)
(m和n的含義如下m+n＝10～16、m＝4～10、n＝410、具有以m＝7、n＝7作為頂點(diǎn)的分布。)而作為酰胺化合物最好是總碳數(shù)在30以上的N-取代酰胺化合物。
另外，酰胺化合物最好是結(jié)合水在1重量％以上，能保持在5重量％以上更好。結(jié)合水的含量按如下方法求得首先測定于室溫下向樣品中加水，使樣品能夠維持均一相的最大添加量作為結(jié)合水量，然后用百分率表示結(jié)合水總重量相對于樣品總重量的比值，結(jié)合水的含量可以通過下式求得。
另外，成分(A)的保溫劑中，作為神經(jīng)酰胺類物質(zhì)，除了用下面通式(4)給出的眾所周知的化合物以外，還可舉出通式(5)表示的類似神經(jīng)酰胺結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。
〖式中、R5以及R6可相同或不同，表示碳數(shù)為8～26的直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的烴基。〗通式(4)中，R5以及R6代表的烴基是碳數(shù)為8～26的直鏈或有支鏈的烴基，無論是飽和還是不飽和的都可以。例如辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、壬烯基、癸烯基、十二碳烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基、二十六碳烯基、壬二烯基、癸二烯基、十二碳二烯基、十一碳二烯基、十三碳二烯基、十四碳二烯基、十五碳二烯基、十六碳二烯基、十七碳二烯基、十八碳二烯基、十九碳二烯基、二十碳二烯基、二十一碳二烯基、二十二碳二烯基、二十三碳二烯基、二十四碳二烯基、二十五碳二烯基、二十六碳二烯基、2-己基癸基、2-辛基十一烷基、2-癸基十四烷基、異硬脂酰基等。這些烴基也可以被一個以上的羥基取代。
R5為15～23碳的直鏈烷基，理想的是十五烷基、十七烷基以及二十三烷基，而R6為16～23碳的直鏈的飽和或不飽和的烷基或鏈烯基，最好是十五烷基、十七烷基以及十五碳烯基。
通式(4)表示的神經(jīng)酰胺中，最理想的化合物是通式(4)中的R5以及R6是上述的理想范圍的基團(tuán)組合的化合物。
〖式中，R7代表碳數(shù)為10～26的直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的烴基，R8代表碳數(shù)為9～25的直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的烴基，Y1以及Z1代表氫原子或羥基，a代表0或1，c代表0～4的整數(shù)，b以及d代表0～3的整數(shù)?！竭@些類似神經(jīng)酰胺結(jié)構(gòu)的物質(zhì)可以根據(jù)眾所周知的方法制造〖例如，Po..J.Chem.52，1059(1978)；同52，1283(1978)；特開昭54-117421公報，同54-144308號公報，同54-147937號公報，同62-228048號公報、同63-216852號公報〗。
通式(5)中，作為R7代表的碳數(shù)為10～26的直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的烴基，可以是上述R5以及R6代表的碳數(shù)為10～26的烴基，作為R8代表的碳數(shù)為9～25的直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的烴基也可以是R5以及R6代表的碳數(shù)為10～26的烴基。
作為R7可以是碳數(shù)為12～18的直鏈的飽和烷基，最好是十四烷基、十六烷基以及十八烷基；作為R8可以是碳數(shù)為9～18的直鏈的飽和的烷基，理想的是壬基、十五烷基以及十七烷基。通式(5)表示的類似神經(jīng)酰胺結(jié)構(gòu)的物質(zhì)中，最理想的化合物是通式(5)中的R7以及R8是上述理想范圍的基團(tuán)組合的化合物。
另外，作為美白劑(b-2)是具有美白作用的物質(zhì)，只要是通常的皮膚外用劑用的物質(zhì)并沒有特別限制，例如L-抗壞血酸及其衍生物、對苯二酚衍生物、曲酸及其衍生物、胎盤提取物、具有美白作用的植物提取物、螺醚化合物等物質(zhì)。
可以舉出如下一些例子。作為L-抗壞血酸及其衍生物并沒有特別限制，例如作為L-抗壞血酸磷酸酯的一價金屬鹽的L-抗壞血酸磷酸酯鈉鹽、L-抗壞血酸磷酸酯鉀鹽、作為二價金屬鹽的L-抗壞血酸磷酸酯鎂鹽、L-抗壞血酸磷酸酯鈣鹽、作為三價金屬鹽的L-抗壞血酸磷酸酯鋁鹽、還有作為L-抗壞血酸硫酸酯的一價金屬鹽的L-抗壞血酸硫酸酯鈉鹽、L-抗壞血酸硫酸酯鉀鹽、作為二價金屬鹽的L-抗壞血酸硫酸酯鎂鹽、L-抗壞血酸硫酸酯鈣鹽、作為三價金屬鹽的L-抗壞血酸硫酸酯鋁鹽、作為L-抗壞血酸的一價金屬鹽的L-抗壞血酸鈉鹽、L-抗壞血酸鉀鹽、作為二價金屬鹽的L-抗壞血酸鎂鹽、L-抗壞血酸鈣鹽、作為三價金屬鹽的L-抗壞血酸鋁鹽等。
作為對苯二酚衍生物并沒有特別限制，例如對苯二酚衍生物與糖的縮合物、向?qū)Ρ蕉訉?dǎo)入一個碳數(shù)為1～4的烷基后的烷基對苯二酚與糖的縮合物等，其中最理想的是對苯二酚葡糖苷。
作為曲酸及其衍生物并沒有特別限制，例如曲酸、曲酸單丁酸酯、曲酸單葵酸酯、曲酸單棕櫚酸酯、曲酸單十八烷基酯、曲酸單肉桂酸酯、曲酸單苯甲酸酯等單酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二十八烷基酯、曲酸二油烯酯等二酯。
作為胎盤提取物可以使用作為市場銷售的化妝品原料而利用的水溶性胎盤提取物。例如可以使用將牛或豬或人等哺乳動物的胎盤經(jīng)過洗凈、除血、粉碎、冷凍干燥等工序，提取水溶性成分，再除去雜質(zhì)后得到的提取物。
作為具有美白作用的植物提取物，例如有春黃菊、茶、西洋甘菊、丁香、甘草、枇杷、橙皮、高麗人參、芍藥、山楂、麥門冬、姜、茉莉、桑白皮、厚樸、茵陳蒿、阿仙藥、黃金、蘆薈、蜀葵杷、繡絨菊、草莓、葵寧皮、コンフリ、迷迭香、莨菪等的提取物。
其中，春黃菊提取物是通過將春黃菊〖Matricaria chamomilla L.(Compositae)〗的花用水或甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇等親水性有機(jī)溶劑或它們的混合溶劑提取，得到其提取液，將該提取液干燥可得到干燥的粉末。另外也可以由蓖麻油、杏仁油、液體石蠟、大豆油、肉豆蔻酸異丙酯、低級脂肪酸甘油三酯、中級脂肪酸甘油三酯、向日葵油、二癸酸新戊二醇酯、三十碳烷等親水性有機(jī)溶劑或這些溶劑的混合溶劑提取得到的。本發(fā)明中，可將上述一種或一種以上春黃菊提取物組合起來用。
在相關(guān)的春黃菊提取物中一般都包含薁(甘菊環(huán))、菊薁、傘形酮、7-甲氧基香豆素、母菊素、母菊、蒲公英甾醇、羽扇醇、芹苷、色滿、螺醚等。
這里，作為春黃菊提取物的最好的提取方法有如下的方法。
即，將春黃菊的花干燥、切碎。然后加入三十碳烷，不時地攪拌從室溫直至50℃浸漬后，壓榨分離得到提取液。將提取液過濾后作為春黃菊提取物。
而作為螺醚化合物例如是下面通式(6)表示的化合物。
〖式中，波浪線代表其結(jié)合狀態(tài)無論是Z還是E，哪一種都可以〗相關(guān)的螺醚化合物(6)，例如有報道可以從母菊屬的春黃菊(生藥學(xué)雜志64卷，384～388頁，1992年)，菊屬的春菊(Agric.Biol.Chem.48卷，1367-1369頁，1984年)，艾菊屬，蒿屬，ロイカンセマム屬等幾個菊科植物得到，將經(jīng)溶劑提取、水蒸氣蒸餾等得到的成分再經(jīng)常規(guī)的色譜法分離。
該螺醚化合物(6)具有抑制黑素細(xì)胞中黑色素的生成，使由于紫外線等外部刺激而引起的色素沉著減少或消失，具有優(yōu)越的預(yù)防色素沉著和改善效果，同時對皮膚有美白作用(特開平7-206657號公報等)。
作為消炎劑(b-3)是具有消炎作用的物質(zhì)，只要是通常皮膚外用劑用的并沒有特別的限制，例如甘草酸及其鹽、甘草亭酸及其鹽、異丙基氨基已酸及其鹽、尿囊素、氯化溶菌酶、愈瘡?qiáng)W、水楊酸甲酯、γ-谷維醇等，其中理想的是甘草亭酸、甘草亭酸十八烷基酯、ε-氨基己酸。
將這些成分(b)與成分(a)混合后涂于皮膚，可很快被皮膚吸收。如果是以局部作用為目的的成分則可深入地滲入皮膚內(nèi)，發(fā)揮其優(yōu)越的效果，如果是以全身作用為目的的成分因?yàn)槌煞挚稍谘褐醒h(huán)，所以可發(fā)揮同樣的優(yōu)越效果。因此，將成分(a)與成分(b)配合在一起會顯著增強(qiáng)成分(b)本來的效果。
在本發(fā)明化妝品中這些成分(b)的配合比例因其種類、目的的不同而不同，不能一概而論，大致是相對于1重量份的成分(a)是0.0001～10重量份，最好是0.01～1重量份。
本發(fā)明化妝品中各個組成成分的配合量雖然因成分(b)的種類而異，但成分(a)一般占化妝品總量的0.001～40重量％，理想的是0.01～30重量％。
保溫劑(b-1)可以用一種或?qū)⒍N組合起來用，理想的是在整個組合物中占0.0001～15重量％，優(yōu)選為0.0001～10重量％，更優(yōu)選為0.0001～5重量％，在使用感方面就更理想。
具有美白作用的物質(zhì)(b-2)可以用一種或?qū)⒍N組合起來用，理想的是在整個組合物中它們的重量占0.0001～15重量％，優(yōu)選為0.0001～10重量％，更優(yōu)選為0.0001～5重量％，在使用感方面就更理想。
另外，使用植物提取物時，從美白效果以及穩(wěn)定性方面考慮，換算成干燥的固體成分后在整個組成中所占的比例是0.00001～5重量％，優(yōu)選是0.0005～3重量％，更優(yōu)選是0.001～2重量％，可獲得充分的美白效果、保溫效果、預(yù)防皮膚粗糙和改善皮膚的效果，在使用感以及穩(wěn)定性方面就更理想。
本發(fā)明的化妝品中除了上述成分以外，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)可以適當(dāng)?shù)嘏浜锨笆鲆酝獾挠头?、有機(jī)酸類、堿類、表面活性劑、紫外線吸收劑、粉體、顏料、染料、防腐和防霉劑、抗氧化劑、螯合劑、增粘劑、香料、水等醫(yī)藥品、外用醫(yī)藥品、化妝品等通常用的成分。
具體講，作為油分，如液體石蠟、三十碳烷、高級脂肪酸、高級醇等；作為有機(jī)酸類，如檸檬酸、乳酸等；作為堿類，如苛性鈉、三乙醇胺等。
而表面活性劑中，作為親水性的表面活性劑，例如有非離子型的表面活性劑如聚氧乙烯蓖麻子油、聚氧乙烯硬化蓖麻子油、月桂酸聚氧乙烯硬化蓖麻子油、異硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻子油、聚氧乙烯硬化蓖麻子油焦谷氨酸異硬脂酸二酯等聚氧乙烯硬化蓖麻子油或硬化蓖麻子油衍生物；聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單十八烷基酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單異十八烷基酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐四油烯酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油單十八烷基酯、聚氧乙烯甘油單異十八烷基酯、聚氧乙烯甘油三異十八烷基酯等聚氧乙烯甘油的脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂酸醚、聚氧乙烯己基癸基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸醚、聚氧乙烯辛基十二烷基醚、聚氧乙烯二十二烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯癸基四癸基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯單油酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯等聚氧乙烯加成型的表面活性劑，此外還有聚甘油烷基醚、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。
另外，作為陰離子型表面活性劑，有聚氧乙烯月桂基醚硫酸三乙醇胺等聚氧乙烯烷基硫酸鹽系表面活性劑；月桂酰替肌氨酸鈉、月桂酰甲基丙氨酸鈉等N-酰基氨基酸鹽系表面活性劑；聚氧乙烯月桂基醚磷酸鈉、聚氧乙烯十六烷基醚磷酸鈉、二聚氧乙烯烷基醚磷酸、三聚氧乙烯烷基醚磷酸、二聚氧乙烯壬基苯基醚磷酸、聚氧乙烯月桂基醚磷酸鈉、二聚氧乙烯月桂基醚磷酸鈉等聚氧乙烯烷基醚磷酸鹽系表面活性劑等。作為兩性表面活性劑，例如有烷基甜菜堿、烷基酰胺甜菜堿等，作為陽離子表面活性劑，例如有雙長鏈烷基季銨鹽、單長鏈烷基季銨鹽、雙長鏈烷基聚氧乙烯季銨鹽、二(羥烷基)季銨鹽、有酰胺/酯鍵的季銨鹽等。
其中，聚氧乙烯加成型的非離子型表面活性劑最好，特別是環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為20～60的更好。
作為紫外線吸收劑，例如有二苯甲酮、4-叔丁基-4，-甲氧基-二苯酰甲烷、二甲氧基肉桂酸乙基己酸甘油酯、2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸、對氨基苯甲酸酯、水楊酸苯酯等。
本發(fā)明的化妝品可以按照通常的方法制造，例如可以作成液體、油包水型或水包油型乳液、膠狀、糊狀、固體等任一種形態(tài)。尤其是作成化妝水、乳液、霜劑、美容液等皮膚化妝品最好用。
本發(fā)明的透過皮膚吸收促進(jìn)劑可以顯著地促進(jìn)配合在皮膚外用劑中的有效成分的透皮吸收性，而且對皮膚刺激性低，安全性方面優(yōu)越。
因此，本發(fā)明的化妝品對皮膚刺激性低，使用感良好，提高作為有效成分的具有保溫作用、美白作用或消炎作用的物質(zhì)的透皮吸收性，以較低的用量就可以獲得優(yōu)越的改善皮膚粗糙效果、美白效果以及消炎效果。
實(shí)施例下面用實(shí)施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。制備例1～10是根據(jù)上述制法1制造的。另外，以下的實(shí)施例中用的螺醚化合物是通式(6)的波浪線部分的結(jié)合狀態(tài)是Z的以螺醚化合物Z表示，是E的以螺醚化合物E表示。制備例1向帶有攪拌裝置、滴液漏斗、氮?dú)鈱?dǎo)入管和蒸餾裝置的2升5頸燒瓶里加入3-甲氧基丙胺743.2g(8.34mol)和乙醇150ml，在氮?dú)鈿夥障掠?0℃邊加熱攪拌一邊用3個小時向燒瓶里滴加十六烷基縮水甘油醚165.9g(0.56mol)。滴加結(jié)束后于80℃再攪拌12小時，在減壓下加熱蒸餾除去乙醇和過剩的3-甲氧基丙胺，將殘渣通過硅膠柱層析純化，得到氨基醇衍生物(4a)196.5g(收率91％，相對于十六烷基縮水甘油醚)(工序1)。
得到氨基醇衍生物(4a)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)53℃IR(νneat，cm-1)；3340，2930，2855，1470，1310，1120，1065，955，900， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.3Hz，3H)，1.25～1.45(m，26H)，1.45～1.85(m，6H)，2.57～2.76(m，4H)，3.32(s，3H)，3.38～3.48(m，6H)，3.77～3.89(m，1H)，向帶有攪拌裝置、滴液漏斗、氮?dú)鈱?dǎo)入管和蒸餾裝置的1升5頸燒瓶里加入上面工序1得到的熔融的化合物(4a)61.3g(158.1mmol)和含有28％甲醇鈉的甲醇溶液1.53g(7.91mmol)，在氮?dú)鈿夥障掠?0℃攪拌30分鐘。然后在同樣的條件下用1小時向上述溶液中滴加十四烷酸甲酯38.3g(158.1mmol)。滴加結(jié)束后于60℃減壓下(80～10Torr)再攪拌5小時，結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻后再用硅膠柱層析純化，得到酰胺衍生物(2a)88.7g(收率94％)(工序2)。
得到的酰胺衍生物(2a)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)48℃IR(νneat，cm-1)；3440，2930，2860，1650，1625，1470，1225，1210，1110，950， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(br t，J＝6.3Hz，6H)，1.15～1.95(m，53H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，3.29～3.55(m，10H)，3.33(s，3H)，3.85～3.95(m，1H).向帶有攪拌裝置、滴液漏斗、氮?dú)鈱?dǎo)入管和蒸餾裝置的1升5頸燒瓶里加入上面工序2得到的化合物(2a)94.5g(158.0mmol)、溴化四丁基銨1.53g(4.74mmol)、環(huán)氧氯丙烷32.2g(347.6mmol)、氫氧化鈉12.6g(315.0mmol)以及甲苯66ml，在氮?dú)鈿夥障掠?5℃攪拌10小時。得到的反應(yīng)混合物于70℃用水洗3次，在減壓下加熱蒸餾除去甲苯和過剩的環(huán)氧氯丙烷，將殘渣通過硅膠柱層析純化，得到酰胺衍生物(3a)94.9g(收率92％)(工序5)
得到的酰胺衍生物(3a)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)38～39℃IR(νneat，cm-1) ；2930，2855，1650，1470，1425，1380，1210，1120，905， 840， 720.1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.0Hz，6H)，
1.10～1.45(m，46H)，1.45～1.90(m，6H)，2.25～2.48(m，2H)， 2.50～2.68(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)， 3.02～3.20(m，1H)，3.20～4.00(m，13H)，3.32(s，3H)，向帶有攪拌裝置的100毫升的高壓釜里加入上面工序5得到的化合物(3a)71.3g(109.0mmol)、水11.78g(654.1mmol)、氫氧化鈉0.087g(2.18mmol)以及十四烷酸0.87g(4.36mmol)，于密閉體系中在160℃攪拌6小時。反應(yīng)混合物冷卻后，80℃用2％食鹽水洗2次后，通過硅膠柱層析純化，得到目的酰胺衍生物(1a)68.3g(收率93％)(工序6)。
得到的酰胺衍生物(1a)的物性如下。無色透明液體IR(νneat，cm-1)；3445，2930，2860，1630，1470，1420，1380，1305，1210，1120，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(br t，J＝6.7Hz，6H)，1.15～1.44(m，46H)，1.44～1.95(m，8H)，2.25～2.45(m，2H)，3.20～3.90(m，16H)，3.33(s，3H)，向帶有攪拌裝置、氮?dú)鈱?dǎo)入管和蒸餾裝置的500毫升4頸燒瓶里加入上面工序5得到的化合物(3a)31.0g(47.4mmol)、水11.9g(663.7mmol)、乙酸鈉13.6g(165.9mmol)以及乙酸104.9g(1746.8mmol)，在氮?dú)鈿夥障掠?0℃攪拌19小時。在減壓下加熱蒸餾除去過剩的乙酸，得到含有酯-酰胺衍生物(14a-1)、(14a-2)和(14a-3)的混合物(工序7)。
然后，不需要將含有酯-酰胺衍生物的混合物從燒瓶中取出，再向其中加入48％氫氧化鈉水溶液59.3g(711.2mmol)、水18g以及丁醇200ml，于80℃攪拌3小時。在減壓下加熱蒸餾除去丁醇，殘渣稀釋于250ml的甲苯中，于70℃用水洗2次后，在減壓下加熱蒸餾除去甲苯，殘渣通過硅膠柱層析純化，得到目的酰胺衍生物(1a)22.3g(收率70％)(工序8)。制備例2向帶有攪拌裝置、滴液漏斗、氮?dú)鈱?dǎo)入管和蒸餾裝置的10升5頸燒瓶里加入3-甲氧基丙胺4680g(52.5mol)和乙醇900g，在氮?dú)鈿夥障掠?0℃邊加熱攪拌一邊用3個小時向燒瓶里滴加十六烷基縮水甘油醚1045g(3.50mol)。滴加結(jié)束后于80℃再攪拌1小時，在減壓下加熱蒸餾除去乙醇和過剩的3-甲氧基丙胺，得到氨基醇衍生物(4a)為主要成分的生成物(工序1)。
向上述(工序1)得到的10升5頸燒瓶中的以化合物(2a)為主要成分的生成物里加入氫氧化鈉9.82g(0.175mol)，吹入氮?dú)?，減壓下(60～10Torr)于80℃邊除去生成的水邊攪拌3小時。然后在同樣的條件下邊攪拌邊用3小時向里面滴加十四烷酸甲酯882.3g(3.64mol)。蒸餾除去生成的甲醇。滴加結(jié)束后，再吹入氮?dú)?，減壓下(60～10Torr)于60～45℃邊蒸餾除去生成的甲醇邊攪拌10小時，結(jié)束反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2a)為主要成分的生成物(工序2)。
向上述(工序1)得到的10升5頸燒瓶中的以化合物(2a)為主要成分的生成物里加入溴化四丁基銨33.9g(0.105mol)、環(huán)氧氯丙烷712.5g(7.70mol)以及甲苯2100g，吹入氮?dú)?，減壓下(150～50Torr)于45℃邊攪拌邊用2小時滴加48％氫氧化鈉水溶液1750.0g(21.0mol).滴加結(jié)束后，再于同樣的條件下攪拌10小時，結(jié)束反應(yīng)。將混合物于70℃用水洗4次后，在減壓下加熱蒸餾除去甲苯和過剩的環(huán)氧氯丙烷，得到以酰胺衍生物(3a)為主要成分的生成物(工序5)。
向上述(工序5)得到的10升5頸燒瓶中的以化合物(3a)為主要成分的生成物里加入水378.2g(21.0mol)、48％氫氧化鈉水溶液5.83g(0.07mol)以及十四碳酸32.0g(0.14mol)，于氮?dú)鈿夥障略?00℃攪拌2.5天。反應(yīng)物于80℃用2％鹽水洗3次后，減壓下加熱脫水，得到以目的化合物(1a)為主要成分的生成物2261.5g(工序6)。該生成物含有70％的化合物(1a)，此外也含有用下式表示的中間體以及反應(yīng)的副產(chǎn)品等。
C13H27CO2H C13H27CO2Na
制備例3除了在制備例1的工序2中用十六烷酸甲酯替代十四烷酸甲酯外，進(jìn)行與制備例1的工序1和2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2b)(工序1和2)。
得到酰胺衍生物(2b)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)55℃IR(νneat，cm-1)；3430，2930，2855，1620，1470，1205，1110，950，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.26～1.89(m，57H)，2.36(t，J＝7.6Hz，2H)，3.29～3.52(m，10H)，3.33(s，3H)，3.88～3.95(m，1H)，除了在制備例1的工序5中用上述工序2得到的化合物(2b)替代化合物(2a)外，進(jìn)行與制備例1的工序5同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(3b)(工序與)。
得到酰胺衍生物(3b)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)44～45℃IR(νneat，cm-1)；2930，2860，1650，1470，1425，1380，1210，1120，910， 845， 755， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝67Hz，6H)，1.15～1.45(m，50H)，1.45～10.73(m，4H)，1.73～1.90(m，2H)，2.25～2.48(m，2H)，2.50～2.68(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)，3.00～3.18(m，1H)，3.18～4.00(m，13H)，3.32(s，3H)，除了在制備例1的工序6中用上述工序5得到的化合物(3b)替代化合物(3a)，用十六烷酸替代十四烷酸外，進(jìn)行與制備例1的工序6同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(1b)(工序6)。
得到酰胺衍生物(1b)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)33℃IR(νneat，cm-1)3445，2930，2860，1650，1630，1470，1420，1380，1305，1210，1120，1080，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(br t，J＝6.4Hz，6H)，1.15～1.45(m，50H)，1.45～1.95(m，7H)，2.25～2.55(m，3H)，3.20～3.92(m，16H)，3.33(s，3H)，向帶有攪拌裝置、氮?dú)鈱?dǎo)入管的500毫升4頸燒瓶里加入上面工序5得到的化合物(3b)34.1g(50.0mmol)、乙酸酐25.5g(250.0 mmol)以及三乙胺25.3g(250.0mmol)，在氮?dú)鈿夥障掠?00℃攪拌10小時。將反應(yīng)物加熱下，減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱層析純化，獲得酯-酰胺衍生物(14b)34.9g(收率89％)(工序7)。
獲得酯-酰胺衍生物(14b)的物性如下。褐色透明液體1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(br t，J＝6.4Hz，6H)，1.26～1.83(m，56H)，2.03～2.20(m，6H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，3.12～4.35(m，15H)，3.32(s，3H)，5.04～5.43(m，1H)，向帶有攪拌裝置、氮?dú)鈱?dǎo)入管的200毫升4頸燒瓶里加入上面工序7得到的化合物(14b)33.9g(43.2mmol)、甲醇鈉28％甲醇溶液0.42g(2.16mmol)以及甲醇200ml，在氮?dú)鈿夥障掠谑覝財嚢?.5小時。將反應(yīng)混合物加熱下，減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱層析純化，獲得酰胺衍生物(1b)16.0g(收率53％)(工序8)。向帶有攪拌裝置、氮?dú)鈱?dǎo)入管的3升4頸燒瓶里加入上面工序2得到的化合物(2b)45.2g(72.0mmol)、氫氧化鈉2.86g(119.2mmol)以及甲苯800ml，在氮?dú)鈿夥障掠?5℃攪拌30分鐘。然后加入1，2-異亞丙基二羥基 3-對甲苯磺酰氧基丙烷34.8g(121.5mmol)，于100℃攪拌18小時。于冰冷下向反應(yīng)混合物中加入2-丙醇20ml，將未反應(yīng)的氫氧化鈉鈍化后，加熱下，減壓濃縮。得到的殘渣用硅膠柱層析純化，獲得1，3-二氧雜戊環(huán)-酰胺衍生物(16b)51.0g(收率96％)(工序11)。
獲得的1，3-二氧雜戊環(huán)-酰胺衍生物(16b)的物性如下。無色透明液體1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.20～1.90(m，62H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，3.30～4.25(m，19H)，向帶有攪拌裝置、氮?dú)鈱?dǎo)入管的2升4頸燒瓶里加入上面工序11得到的化合物(16b)51.0g(68.9mmol)、甲苯磺酸-一水和物0.50g(2.63mmol)以及甲醇500ml，在氮?dú)鈿夥障掠谑覝財嚢?2小時。將反應(yīng)混合物加熱下減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱層析純化，獲得酰胺衍生物(1b)41.0g(收率85％)(工序10)。制備例4除了在制備例1的工序2中用月桂酸甲酯替代十四烷酸甲酯外，進(jìn)行與制備例1的工序1和2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2c)(工序1和2)。
得到的酰胺衍生物(2c)的物性如下。無色透明液體IR(νneat，cm-1)；3435，2930，2855，1620，1470，1220，1110，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.20～1.90(m，49H)，2.36(t，J＝7.6Hz，2H)，3.25～3.52(m，10H)，3.33(s，3H)，3.88～3.95(m，1H)，除了在制備例1的工序5中用上述工序2得到的化合物(2c)替代化合物(2a)外，進(jìn)行與制備例1的工序5同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(3c)(工序5)。
得到酰胺衍生物(3c)的物性如下。淡黃色液體IR(νneat，cm-1)；2940，2875，1750，1650，1470，1380，1210，1120，910， 845，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.15～1.45(m，42H)，1.45～1.75(m，4H)，1.75～1.90(m，2H)，2.25～2.50(m，2H)，2.50～2.68(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)，3.00～3.18(m，1H)，3.18～4.00(m，13H)，3.32(s，3H)，除了在制備例1的工序7中用上述工序5得到的化合物(3c)替代化合物(3a)外，進(jìn)行與制備例1的工序7和8同樣的反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物酰胺衍生物(1c)(工序7和8)。
得到酰胺衍生物(1c)的物性如下。無色透明液體IR(νneat，cm-1)；3430，2930，2860，1650，1630，1470，1380，1260，1210，1115，1080，795，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.7Hz，6H)，1.15～1.45(m，42H)，1.45～1.97(m，8H)，2.25～2.45(m，2H)，3.15～3。92(m，16H)，3.33(s，3H)，制備例5在制備例1的工序2中，除了用花王(株)制造的ルナツクP-70的甲酯替代十四烷酸甲酯外，進(jìn)行與制備例1的工序1和2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2d)(工序1和2)。ルナツクP-70的甲酯的制造方法是將花王(株)制造的ルナツクP-70(十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸按重量比為3∶70∶27的混合物)加熱回流下，在有硫酸催化劑存在下與甲醇反應(yīng)制造的。
(A＝C13H27、C15H31、C17H35的混合物)得到的酰胺衍生物(2d)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)50℃IR(νneat，cm-1)；3430，2930，2860，1620，1470，1205，1110，950，720，除了在制備例3的工序11中用上述工序2得到的化合物(2d)替代化合物(2b)進(jìn)行反應(yīng)，并不純化得到的1，3-二氧雜戊環(huán)-酰胺衍生物(16d)，而直接進(jìn)行下面的工序10的反應(yīng)外，進(jìn)行與制備例3的工序11和10同樣的反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物酰胺衍生物(1d)(工序11和10)。
(A＝C13H27、C15H31、C17H35的混合物)得到的酰胺衍生物(1d)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)32℃IR(νneat，cm-1)；3445，2930，2860，1650，1630，1470，1380，1210，1120，1080，720，制備例6除了在制備例1的工序1中用十八烷基縮水甘油醚替代十六烷基縮水甘油醚外，進(jìn)行與制備例1的工序1同樣的反應(yīng)，得到氨基醇衍生物(4e)(工序1)。
得到的氨基醇衍生物(4e)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)57～58℃IR(νneat，cm-1)；3340，2930，2855，1470，1120，960， 900， 840，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.3Hz，3H)，1.25～1.45(m，30H)，1.45～1.85(m，6H)，2.55～2.75(m，4H)，3.32(s，3H)，3.35～3.50(m，6H)，3.77～3.89(m，1H)，除了在制備例1的工序2中用上述工序1得到的化合物(4e)替代化合物(4a)外，進(jìn)行與制備例1的工序2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2e)(工序2)。
得到的酰胺衍生物(2e)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)49℃IR(νneat，cm-1)；3440，2930，2860，1650，1625，1470，1225，1210，1110，950， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.3Hz，6H)，1.15～1.95(m，57H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，3.30～3.55(m，10H)，3.33(s，3H)，3.85～3.95(m，1H)，除了在制備例1的工序5中用上述工序2得到的化合物(2e)替代化合物(2a)外，進(jìn)行與制備例1的工序5同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(3e)(工序5)。
得到的酰胺衍生物(3e)的物性如下。無色透明液體IR(νneat，cm-1)；2930，2860，1650，1425，1380，1260，1210，1120，910， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.0Hz，6H)，1.10～1.45(m，50H)，1.45～1.90(m，6H)，2.25～2.50(m，2H)，2.50～2.68(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)，3.01～3.20(m，1H)，3.20～4.00(m，13H)，3.32(s，3H)，除了在制備例1的工序7中用上述工序5得到的化合物(3e)替代化合物(3a)外，進(jìn)行與制備例1的工序7和8同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(1e)(工序7和8)。
得到的酰胺衍生物(1e)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)23℃IR(νneat，cm-1)；3425，2930，2860，1650，1630，1470，1380，1220，1210，1120，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.7Hz，6H)，1.17～1.45(m，49H)，1.45～1.92(m，8H)，2.22～2.45(m，2H)，3.20～3.90(m，17H)，3.33(s，3H)制備例7除了在制備例1的工序2中用上述制備例6的工序1得到的化合物(4e)替代化合物(4a)、用十六烷酸替代十四烷酸外，進(jìn)行與制備例1的工序2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2f)(工序1和2)。
得到的酰胺衍生物(2f)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)54～55℃IR(νneat，cm-1)；3430，2930，2855，1620，1470，1220，1205，1110，
950， 885， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.25～1.95(m，61H)，2.36(t，J＝7.6Hz，2H)，3.29～3.52(m，10H)，3.33(s，3H)，3.88～3.95(m，1H)，除了在制備例1的工序5中用化合物(2f)替代化合物(2a)外，進(jìn)行與制備例1的工序5同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(3f)(工序5)。
得到酰胺衍生物(3f)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)45～47℃IR(νneat，cm-1)；2930，2860，1650，1470，1425，1380，1210，1120，910， 845， 755， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.7Hz，6H)，1.15～1.45(m，54H)，1.45～1.73(m，4H)，1.73～1.90(m，2H)，2.25～2.48(m，2H)，2.50～2.68(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)，3.00～3.18(m，1H)，3.18～4.00(m，13H)，3.32(s，3H)，
除了在制備例1的工序7中用上述工序5得到的化合物(3f)替代化合物(3a)外，進(jìn)行與制備例1的工序7和8同樣的反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物酰胺衍生物(1f)(工序7和8)。
得到的酰胺衍生物(1f)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)35℃IR(νneat，cm-1)；3445，2930，2860，1650，1630，1470，1420，1380，1305，1210，1120，1080，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.15～1.45(m，54H)，1.45～1.95(m，7H)，2.25～2.55(m，3H)，3.20～3.95(m，16H)，3.33(s，3H)，制備例8除了在制備例1的工序1中用十四烷基縮水甘油醚替代十六烷基縮水甘油醚外，進(jìn)行與制備例1的工序1同樣的反應(yīng)，得到氨基醇衍生物(4g)(工序1)。
得到的氨基醇衍生物(4g)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)47℃IR(νneat，cm-1)；3340，2930，2855，1470，1310，1120，1065，995，900， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.3Hz，3H)，1.25～1.45(m，26H)，1.45～1.85(m，6H)，2.57～2.75(m，4H)，3.32( s，3H)，3.38～3.48(m，6H)，3.75～3.88(m，1H)，除了在制備例1的工序2中用上述工序1得到的化合物(4g)替代化合物(4a)、用十六烷酸甲酯替代十四烷酸甲酯外，進(jìn)行與制備例1的工序2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2g)(工序2)。
得到的酰胺衍生物(2g)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)47℃IR(νneat，cm-1)；3440，2930，2855，1620，1470，1205，1110，950，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.26～1.89(m，52H)，2.36(t，J＝7.6Hz，2H)，3.29～3.52(m，11H)，3.33(s，3H)，
3.88～3.95(m，1H)，除了在制備例1的工序5中用上述工序2得到的化合物(2g)替代化合物(2a)外，進(jìn)行與制備例1的工序5同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(3g)(工序5)。
得到的酰胺衍生物(3g)的物性如下。無色透明液體IR(νneat，cm-1)；2930，2860，1650，1470，1425，1380，1210，1120，910， 845， 755， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.7Hz，6H)，1.15～1.45(m，46H)，1.45～1.73(m，4H)，1.73～1.90(m，2H)，2.25～2.50(m，2H)，2.50～2.68(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)，3.00～3.18(m，1H)，3.18～4.00(m，13H)，3.32(s，3H)，除了在制備例1的工序7中用上述工序5得到的化合物(3g)替代化合物(3a)外，進(jìn)行與制備例1的工序7和8同樣的反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物酰胺衍生物(lg)(工序7和8)。
得到的酰胺衍生物(1g)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)27℃IR(νneat，cm-1)；3445，2930，2860，1650，1630，1470，1420，1380，1305，1210，1120，1080，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.15～1.45(m，45H)，1.45～1.93(m，7H)，2.20～2.60(m，3H)，3.20～3.90(m，17H)，3.33(s，3H)，制備例9除了在制備例1的工序1中用2-甲氧基乙胺替代3-甲氧基丙胺外，進(jìn)行與制備例1的工序1同樣的反應(yīng)，得到氨基醇衍生物(4h)(工序1)。
得到的氨基醇衍生物(4h)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)54～55℃IR(νneat，cm-1)；3430，2920，2855，1470，1120，1065，900， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.3Hz，3H)，
1.25～1.70(m，30H)，2.57～2.76(m，4H)，3.32(s，3H)，3.38～3.48(m，6H)，3.77～3.89(m，1H)，除了在制備例1的工序2中用上述工序1得到的化合物(4h)替代化合物(4a)、用十六烷酸甲酯替代十四烷酸甲酯外，進(jìn)行與制備例1的工序2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2h)(工序2)。
得到的酰胺衍生物(2h)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)51～52℃IR(νneat，cm-1)；3420，2920，2855，1620，1470，1110，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.87(t，J＝6.4Hz，6H)，1.15～1.70(m，55H)，2.25～2.50(m，2H)，3.20～4.00(m，11H)，3.34(s，3H)，除了在制備例1的工序5中用上述工序2得到的化合物(2b)替代化合物(2a)外，進(jìn)行與制備例1的工序5同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(3h)(工序5)。
得到的酰胺衍生物(3h)的物性如下。無色透明液體IR(νneat，cm-1)；2930，2855，1650，1470，1420，1380，1310，1250，1190，1120，910， 850，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.13～1.45(m，50H)，1.45～1.70(m，4H)，2.30～2.50(m，2H)，2.50～2.70(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)，3.00～3.20(m，1H)，3.20～4.00(m，13H)，3.32(s，3H)，除了在制備例1的工序6中用上述工序5得到的化合物(3h)替代化合物(3a)外，進(jìn)行與制備例1的工序6同樣的反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物酰胺衍生物(1h)(工序6)。
得到的酰胺衍生物(1h)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)31～32℃IR(νneat，cm-1)；3450，2930，2860，1630，1470，1380，1300，1190，1160，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.4Hz，6H)，
1.15～1.75(m，54H)，2.20～2.45(m，3H)，3.20～3.90(m，17H)，3.33(s，3H)，除了在制備例3的工序11中用上述工序2得到的化合物(2h)替代，化合物(2b)外，進(jìn)行與制備例3的工序11同樣的反應(yīng)，得到1，3-二氧雜戊環(huán)-酰胺衍生物(16h)(工序11)。
得到的1，3-二氧雜戊環(huán)-酰胺衍生物(16h)的物性如下。無色透明液體1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.4Hz，6H)，1.15～1.70(m，54H)，1.34(s，3H)，1.40(s，3H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，3.25～4.30(m，19H)，除了在制備例3的工序10中用上述工序11得到的化合物(16h)替代化合物(16b)外，進(jìn)行與制備例3的工序11同樣的反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物酰胺衍生物(1h)(工序10)。制備例10除了在制備例1的工序1中用乙胺替代3-甲氧基丙胺外，進(jìn)行與制備例1的工序1同樣的反應(yīng)，得到氨基醇衍生物(4i)(工序1)。
得到的氨基醇衍生物(4i)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)60～61℃IR(νneat，cm-1)；3400，2930，2855，1470，1310，1110，955， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15～1.70(m，30H)，2.55～2.80(m，4H)，3.35～3.53(m，4H)，3.79～3.93(m，1H)，除了在制備例1的工序2中用上述工序1得到的化合物(4i)替代化合物(4a)、用十六烷酸甲酯替代十四烷酸甲酯外，進(jìn)行與制備例1的工序2同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(2i)(工序2)。
得到的酰胺衍生物(2i)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)56℃IR(νneat，cm-1)；3410，2930，2860，1625，1470，1380，1305，1245，1210，1110，950， 855，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(t，J＝6.4Hz，6H)，1.15～1.75(m，57H)，
2.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.30～3.55(m，9H)，3.85～4.00(m，1H)，除了在制備例1的工序5中用上述工序2得到的化合物(2i)替代化合物(2a)外，進(jìn)行與制備例1的工序5同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(3i)(工序5)。
得到的酰胺衍生物(3i)的物性如下。無色透明液體IR(νneat，cm-1)；2930，2855，1650，1470，1425，1380，1210，1120，905， 840， 720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.10～1.75(m，57H)，2.25～2.50(m，2H)，2.50～2.70(m，1H)，2.70～2.85(m，1H)，3.00～4.00(m，12H)，除了在制備例1的工序6中用上述工序5得到的化合物(3i)替代化合物(3a)外，進(jìn)行與制備例1的工序6同樣的反應(yīng)，得到酰胺衍生物(1i)(工序6)。
得到的酰胺衍生物(li)的物性如下。白色固體熔點(diǎn)35～36℃IR(νneat，cm-1)；3445，2930，2860，1630，1470，1420，1380，1305，1210，1120，720，1H-NMR(CDCl3，δ)；0.88(brt，J＝6.4Hz，6H)，1.13～1.75(m，57H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，3.20～3.90(m，16H)，實(shí)施例1～10通過常規(guī)方法制造表1給出組成的化妝品，對作為保溫劑用的酰胺化合物的皮膚滲透性以及改善皮膚粗糙的效果進(jìn)行了評價。結(jié)果如表1所示。(評價方法)(1)皮膚滲透性將一定量的化妝品涂布在洗凈的ユカタンマイクロ豬的皮膚表面，放置在恒溫室(溫度37℃、濕度飽和)中。經(jīng)過一定時間后，除去殘存于皮膚表面的未滲透成分，提取回收滲透成分，利用HPLC測定酰胺化合物的透皮吸收量。透皮吸收量用每單位面積的值(μg/cm2)表示。(2)改善皮膚粗糙的效果選冬季頰部發(fā)生皮膚粗糙的20-50歲的婦女10名作為接受實(shí)驗(yàn)者，在左右面頰涂布不同的皮膚外用劑，涂布時間為2周。于二周涂布結(jié)束后的第二天，用肉眼觀測皮膚粗糙情況，按以下標(biāo)準(zhǔn)判定。評分用平均值表示。
0看不到皮膚粗糙1輕微的皮膚粗糙2皮膚粗糙3較嚴(yán)重的皮膚粗糙4嚴(yán)重的皮膚粗糙表1
就象表1的結(jié)果表明的那樣，配合了本發(fā)明的透皮吸收促進(jìn)劑的化妝品，任何一種都具有酰胺衍生物的皮膚滲透量高、改善皮膚粗糙的優(yōu)良效果。而且對皮膚的刺激性低，使用感也良好。實(shí)施例11～20根據(jù)常規(guī)方法制造表2給出組成的化妝品，與實(shí)施例1一樣評價皮膚滲透性和改善皮膚粗糙的效果。表2給出了評價的結(jié)果。
表2
就象表2的結(jié)果表明的那樣，配合了本發(fā)明的透皮吸收促進(jìn)劑的化妝品，任何一種都具有酰胺衍生物的皮膚滲透量高、改善皮膚粗糙的優(yōu)良效果。而且對皮膚的刺激性低，使用感也良好。實(shí)施例21～22根據(jù)常規(guī)方法制造表3給出組成的化妝品，與實(shí)施例1一樣評價皮膚滲透性和改善皮膚粗糙的效果。表3給出了評價的結(jié)果。表3
就象表3的結(jié)果表明的那樣，配合了本發(fā)明的透皮吸收促進(jìn)劑的化妝品，任何一種都具有保濕劑的皮膚滲透量高、改善皮膚粗糙的優(yōu)良效果。而且對皮膚的刺激性低，使用感也良好。實(shí)施例23～32根據(jù)常規(guī)方法制造表4和表5給出組成的化妝品，與實(shí)施例1～10一樣評價作為美白劑的螺醚化合物的皮膚滲透性。表4和表5給出了評價的結(jié)果。
表4
*1環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)*2螺醚化合物E/螺醚化合物Z＝5/1的混合物表5
*1環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)*2螺醚化合物E/螺醚化合物Z＝5/1的混合物就象表4和表5的結(jié)果表明的那樣，配合了本發(fā)明的透皮吸收促進(jìn)劑的化妝品，任何一種都是螺醚化合物的皮膚滲透量高而且美白效果優(yōu)越的產(chǎn)品。還有安全性高，使用感也良好。實(shí)施例33～34根據(jù)常規(guī)方法制造表7給出組成的美白化妝品。就這些化妝品，與實(shí)施例1～10一樣試驗(yàn)螺醚化合物的皮膚滲透性，同時按下面的方法試驗(yàn)美白效果。表7給出了試驗(yàn)結(jié)果。(對UV-B誘導(dǎo)色斑的美白效果試驗(yàn))在20名健康男被試驗(yàn)者的上腕內(nèi)側(cè)照射UV-B區(qū)域的紫外線一日一次，照射二天，照射量是最少紅斑量的2倍量，在誘導(dǎo)的色素斑處連續(xù)涂布樣品，一日2次，涂布一個月，驗(yàn)證美白效果。
評價是用色差計(シノルタ公司制、CR-300)進(jìn)行測定，從芒塞爾值算出L*值，使用表示其恢復(fù)的ΔΔL*值。ΔΔL*值定義如下。
樣品涂布剛開始時的涂布樣品的被試驗(yàn)部位以及未涂布樣品的被試驗(yàn)部位的L*值分別用L0、L0’，表示，連續(xù)涂布一個月后的各個部位的L*值分別用L1、L1’，表示，ΔΔL*值用下式表示。ΔΔL*＝(L1-L0)-(L1’-L0’)評價是用20名被試驗(yàn)者的評價分的平均值表示。表6給出了評價分與判定標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系。
表6
表7
實(shí)施例35-37根據(jù)常規(guī)方法制造表8給出組成的化妝品。與實(shí)施例33-34一樣評價美白效果。表8給出了評價結(jié)果。
表8
*1環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)*2フアルコレツクスアルテア (一丸フアルコス公司)*3アロ-ケ-プリキツド (一丸フアルコス公司)*4片山化學(xué)工業(yè)公司實(shí)施例38-40根據(jù)常規(guī)方法制造表9給出組成的化妝品。評價其消炎效果。表9給出了評價結(jié)果。(評價方法)在20名健康男子被試驗(yàn)者的上腕內(nèi)側(cè)使用東芝FS-20SE燈照射一次UV-B區(qū)域的紫外線，照射量是最少紅斑量的2倍量(2MED)，之后立刻涂布15μl的各化妝品，測定24小時后的紅腫(a*值)和皮膚溫度。
紅腫用色差計(ミノルタ公司制、CR-300)進(jìn)行測定，從得到的芒塞爾值算出a*值，UV-B照射24小時后的a*值與照射前a*值相比，上升的量定義為Δa*值。而皮膚溫度是用放射溫度計(タスコジャパン公司制，THI-500)測定的。結(jié)果用平均值表示。表9
*1環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)*2螺醚化合物E/Z＝5/1的混合物實(shí)施例41-45根據(jù)常規(guī)方法制造下面給出組成的美白化妝品。實(shí)施例41(乳液)(成分) (重量％)(1)棕櫚酸 1.0(2)硬脂酸 1.0(3)十六烷醇1.0(4)單十六烷基磷酸鈉2.0(5)單硬脂酸山梨糖醇酐 0.5(6)甘油10.0(7)乙醇5.0(8)螺醚化合物Z 0.5(9)異壬酸異十三烷基酯(δ＝16.56) 3.0(10)單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯(δ＝18.43)1.0(11)乳酸 2.0(12)對苯二酚葡糖苷 3.0(13)精制水 余量實(shí)施例42(乳液)(成分) (重量％)(1)1，3-丁二醇 3.0(2)甘油5.0(3)透明質(zhì)酸鈉 0.2(4)聚丙烯酸(carbopol；古德里希公司制) 0.2(5)氫氧化鉀0.06(6)聚氧乙烯硬化蓖麻油(40E.O.*1) 1.0(7)α-單異硬脂酰甘油醚 0.2(8)單硬脂酸山梨糖醇酐 0.2(9)螺醚化合物Z0.01(10)異壬酸異十三烷基酯(δ＝16.56) 5.0(11)單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯(δ＝18.43) 1.0(12)丁二酸1.5(13)尿素 2.0(14)ε-氨基己酸 1.0(15)春黃菊(春黃菊提取液；一丸フアルコス公司制)5.0(16)牛胎盤提取液(ビオフアルコCP-20；一丸フアルコス公司制) 1.0(17)精制水余量*1環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)實(shí)施例43(霜劑)(成分) (重量％)(1)硬脂酸 2.0(2)異壬酸異十三烷基酯(δ＝16.56) 7.0(3)單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯(δ＝18.43)4.0(4)膽固醇 3.0(5)十六烷醇 2.0(6)2-十六烷基磷酸精氨酸鹽 2.0(7)聚氧乙烯硬化蓖麻油(40E.O.*1) 0.5(8)α-單異硬脂酰甘油醚0.2(9)螺醚化合物Z0.01(10)螺醚化合物E 0.01(11)丁二酸1.0(12)曲酸 1.00(13)甘油 5.0(14)透明質(zhì)酸鈉0.05(15)聚丙烯酸(carbopol；古德里希公司制)0.5(16)氫氧化鈉 0.15(17)精制水 余量*1環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)實(shí)施例44(粉底霜)(成分) (重量％)(1)氧化鈦 6.0(2)絲云母 8.0(3)氧化鐵(紅、黃、黑) 1.2(4)山梨糖醇酐脂肪酸酯(レオド-ルMO-6；花王公司制)5.0(5)異壬酸異十三烷基酯(δ＝16.56)12.0(6)單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯(δ＝18.43) 3.0(7)二甲基聚硅氧烷(KF96A6cs；信越化學(xué)公司制) 30.0(8)螺醚化合物Z 0.01(9)甘油 2.0(10)精制水 余量實(shí)施例45(粉狀粉底)(成分) (重量％)(1)氧化鈦 10.0(2)絲云母 30.0(3)滑石粉 余量(4)陶土 5.0(5)紅色氧化鐵 2.0(6)黃色氧化鐵 2.5(7)黑色氧化鐵 0.1(8)聚乙烯粉末 4.0(9)異壬酸異十三烷基酯(δ＝16.56)1.5(10)單異硬脂酸單肉豆蔻酸甘油二酯(δ＝18.43) 0.6(11)二甲基聚硅氧烷(KF96A6cs；信越化學(xué)公司制)12.0(12)螺醚化合物Z 0.01由實(shí)施例41-45得到的美白化妝品無論哪一種有效成分的透皮吸收性都良好，美白效果優(yōu)越，而且安全性高，使用感也良好。
權(quán)利要求
1.一種透皮吸收促進(jìn)劑，以溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑(a-1)作為有效成分。
2.一種透皮吸收促進(jìn)劑，以溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑(a-1)以及δ處于17.5≤δ≤21.0范圍內(nèi)的油劑(a-2)作為有效成分。
3.權(quán)利要求2記載的透皮吸收促進(jìn)劑，是由油劑(a-1)和(a-2)按重量比(a-1)/(a-2)＝10/1～1/2的范圍組合而成。
4.一種化妝品，其特征是含有(a)從溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑(a-1)中選出的一種或一種以上的油劑；以及(b)具有美白作用、消炎作用以及保溫作用的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4記載的化妝品，其中的成分(a)是由從(a-1)溶解度參數(shù)δ處于15.7＜δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑中選出的一種或一種以上的油劑和從(a-2)溶解度參數(shù)δ處于17.5≤δ≤21.0范圍內(nèi)的油劑中選出的一種或一種以上的油劑組合而成。
6.權(quán)利要求5記載的化妝品，其中成分(a)是由油劑(a-1)和(a-2)按重量比(a-1)/(a-2)＝10/1～1/2組合而成。
全文摘要
本發(fā)明涉及以溶解度參數(shù)δ處于15.7< δ≤17.2范圍內(nèi)的油劑為有效成分的透皮吸收促進(jìn)劑(a),以及由該成分(a)與具有美白作用、消炎作用和保濕作用的物質(zhì)(b)配合而成的化妝品。該透皮吸收促進(jìn)劑可以顯著地促進(jìn)用于皮膚外用的有效成分的透皮吸收性,而且對皮膚的刺激性低,安全性方面也優(yōu)越。
文檔編號A61P17/00GK1190597SQ9712268
公開日1998年8月19日 申請日期1997年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月15日
發(fā)明者西坂崇宏, 山崎誠司, 河上恭子, 佐藤弓子, 山本知幸, 中島淳 申請人:花王株式會社