專利名稱：一種噻唑烷衍生物及其制藥應(yīng)用的制作方法
本申請是申請日為1993年9月4日、申請?zhí)枮?3119067.3的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明公開了某些新的化合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。公開號為0,306,228的歐洲專利申請，描述了某些具有降血糖和降低血脂質(zhì)活性(hypoglycaemic and hypolipidaemic activity)的噻唑烷二酮衍生物。
現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)EP-A-0,306,228的式(I)中特定的一組化合物具有顯著的作用選擇性并因此特別適用于治療II型糖尿病。還發(fā)現(xiàn)這些化合物特別適用于治療和/或預(yù)防包括高脂血癥、高血壓和心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化在內(nèi)的其它疾病。另外，這些化合物被認(rèn)為可用于治療某些飲食紊亂，特別是可調(diào)節(jié)患有與飲食過少有關(guān)的疾病如神經(jīng)性厭食癥以及與飲食過多有關(guān)的疾病如肥胖癥和神經(jīng)性貪食癥患者的食欲和食物攝入。
這些化合物顯示出良好的水溶液穩(wěn)定性和固體形式下良好的穩(wěn)定性，這些化合物中的某些化合物被認(rèn)為是特別穩(wěn)定的。另外這些化合物較相應(yīng)的游離堿在水中有很高的溶解度。
這些化合物驚人的和顯著的穩(wěn)定性和水溶解度提供了有效制劑和大量使用上的優(yōu)點。
因此，本發(fā)明提供了一種式(I)化合物
或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物，其中R1表示氫原子，烷基，酰基，芳烷基，其中的芳基部分可被取代或未被取代，或取代或未取代的芳基；A1表示氫或1-4個選自烷基，烷氧基，芳基和鹵素的任意取代基或者A1表示在相鄰碳原子上的兩個取代基，此取代基可與其所連接的碳原子一起形成一個取代或未取代的芳基；A2表示具有1-3個任意取代基的苯環(huán)；以及M-表示抗衡離子。
適宜的抗衡離子M-包括由藥物上可接受的酸提供的離子。
適宜的抗衡離子M-源是由PKa在0.1-4.5范圍內(nèi)并且特別是在1.75-2.5范圍內(nèi)的藥物上可接受的酸所提供。
優(yōu)選的藥物上可接受的酸包括無機酸，例如氫溴酸，鹽酸和硫酸，以及有機酸，例如甲磺酸、酒石酸和馬來酸，特別是酒石酸和馬來酸。
優(yōu)選的抗衡離子是馬來酸根離子HOOC.CH＝CH.COO-。
優(yōu)選A1是氫。
基團A2的適宜的任意取代基包括至多三個選自鹵素、已被取代或被未取代的烷基或烷氧基的取代基。
優(yōu)選地是，A2表示式(e)基團
其中R2和R3分別表示氫，囟素，已被取代或未被取代的烷基或烷氧基。
較適宜地是，R2和R3分別表示氫、鹵素、烷基或烷氧基。優(yōu)選地是，R2和R3分別表示氫。較適宜地是，R1表示氫、烷基、?；⑻貏e是乙?；?、或芐基。優(yōu)選地是，R1表示烷基，例如甲基。式(I)中基團
優(yōu)選是下式基團
其中A1和R1如上定義。
優(yōu)選的式(I)化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來酸鹽。
式(I)化合物是鹽。本發(fā)明涉及此鹽的所有形式包括成鹽氫與分子的所有可能成鹽部分締合形成的鹽并且特別是與吡啶上的氮締合形成的鹽。
如上所述，式(I)化合物可以以幾種互變異構(gòu)體形式的一種形式存在，所有這些互變異構(gòu)體均包括在本發(fā)明內(nèi)。可以理解地是本發(fā)明包括式(I)化合物的所有異構(gòu)體形式及其藥物上可接受的鹽，包括以單一異構(gòu)體或構(gòu)體混合物形式的任何立體異構(gòu)體。
此處所用術(shù)語“芳基”包括被至多5個，優(yōu)選至多3個取代基任意取代的苯基和萘基，取代基選自鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基羰氧基或烷基羰基。
此處所用術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘；優(yōu)選氯。
包括烷基本身和其它基團的烷基部分(如烷氧基)的適宜烷基為直鏈或支鏈的C1-C12烷基，特別是C1-C6烷基，例如甲基、乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基。
對任一烷基適宜的取代基包括上述與術(shù)語“芳基”有關(guān)的取代基。
適宜的酰基包括烷基羰基。
適宜的藥物上可接受的溶劑化物包括水合物。
另外，本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其互變異構(gòu)體，和/或其藥物上可接受的溶劑化物的制備方法，此方法包括將式(II)化合物
其中R1、A1和A2如式(I)中定義，與上述定義的抗衡離子M-源反應(yīng)，此后如果需要，制備其藥物上可接受的溶劑化物。
適宜的抗衡離子M-源是藥物上可接受的酸。
適宜的抗衡離子M-源包括PKa在1.5-4.5范圍內(nèi)，特別是在1.75-2.5范圍內(nèi)的藥物上可接受的酸。
優(yōu)選的藥物上可接受的酸包括無機酸如氫溴酸，鹽酸和硫酸，以及有機酸如甲磺酸，酒石酸和馬來酸。
優(yōu)選的抗衡離子源是馬來酸。
式(I)化合物與抗衡離子M-源之間的反應(yīng)通常是在常規(guī)成鹽條件下進行，例如，在溶劑中通常為C1-C4鏈烷醇溶劑如乙醇，于可提供生成所需化合物的適宜速率的任意溫度下，通常于升高的溫度例如溶劑的回流溫度下，較適宜地是以約等摩爾量但優(yōu)選用稍過量的抗衡離子M-源的情況下將式(I)化合物與抗衡離子M-源混合并然后結(jié)晶出所需產(chǎn)物。
式(I)化合物的藥物上可接受的溶劑化物可以用常規(guī)的化學(xué)方法制備。
式(II)化合物可根據(jù)EP-A-0306228所述方法制備。
適宜的抗衡離子源是公知的在商業(yè)上可獲得的，例如馬來酸，或者可以根據(jù)已知方法制備所需的抗衡離子源。
式(I)化合物和其藥物上可接受的鹽的適宜的異構(gòu)體形式可用常規(guī)化學(xué)方法以單—異構(gòu)體形式制得。
本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性可以用常規(guī)定量分析法測定；例如固體形式的化合物穩(wěn)定性可用加速的穩(wěn)定性試驗來測定，例如差示掃描量熱法(DSC)，熱解重量分析法(TGA)和于升溫下的等溫線試驗。此試驗包括常規(guī)貯藏試驗。(其中在公知期間內(nèi)于溫度和濕度控制條件下貯藏試驗化合物)。試驗化合物的定量分析是在貯藏期之前、貯藏期間或貯藏期之后。相對于適宜的參考標(biāo)準(zhǔn)測定試驗化合物的穩(wěn)定性。
如上所述，本發(fā)明化合物與相應(yīng)的游離堿相比在水中有顯著的溶解性。這樣測定本發(fā)明化合物于水溶液中的穩(wěn)定性的常規(guī)方法包括在已知的溫度條件和已知的期間內(nèi)測定由試驗化合物的水溶液中沉淀出母體游離堿的程度，我們發(fā)現(xiàn)式(I)化合物顯示出良好的水溶液穩(wěn)定性。特別是其中M-表示馬來酸根或酒石酸根的式(I)化合物在水溶液中特別穩(wěn)定，更驚奇地是，其中M-表示馬來酸根離子。HOOC.CH＝CH.COO-的式(I)化合物在水溶液中異常地穩(wěn)定。
上述試驗化合物定量分析試驗可以用常規(guī)方法，通常用色譜法例如高壓液相色譜法進行。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有實用的治療活性。
因此，本發(fā)明提供了用作治療活性物質(zhì)的式(I)化合物和/或其藥物上可接受的溶劑化物。
這樣，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防高血糖癥的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物。
另外，本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防高脂血癥的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物。
如上所述，本發(fā)明還提供了用于治療高血壓、心血管疾病和某些飲食紊亂的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物。
心血管疾病特別是包括動脈粥樣硬化。
某些飲食紊亂特別是包括調(diào)節(jié)患有與飲食過少有關(guān)的疾病如神經(jīng)性厭食癥以及與飲食過多有關(guān)的疾病如肥胖癥和神經(jīng)性貪食癥患者的食欲和食物攝入。
式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物可以以其自身的形式施用，優(yōu)選地是也可以含有藥物上可接受的載體的藥物組合物的形式施用。
因此，本發(fā)明還提供了一種含有式(I)化合物或其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物和藥物上可接受的載體的藥物組合物。
此處所用術(shù)語“藥物上可接受的”包括對人和獸醫(yī)兩者使用的化合物、組合物和組分，例如，術(shù)語“藥物上可接受的鹽”包括獸醫(yī)上可接受的鹽。
如果需要，組合物可以進行包裝，上面附有書寫或印制的使用說明。
盡管組合物也可以經(jīng)其它途徑例如注射和經(jīng)皮吸收施用，但本發(fā)明藥物組合物通常采用口服。
特別適宜的口服藥物組合物是單位劑型的組合物例如片劑和膠囊，也可以使用其它混合的單位劑型如在小藥囊中的粉劑。
根據(jù)常規(guī)的藥物上的慣例，載體可包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑或其它常規(guī)添加劑。
典型的載體包括例如微晶纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸鎂或十二烷基磺酸鈉。
最適宜的組合物是配制成單位劑型。此單位劑型通常含有0.1-1000mg，通常為0.1-500mg，更具體的是0.1-250mg范圍內(nèi)的活性成分。
本發(fā)明還提供了一種治療和/或預(yù)防人或非人的哺乳動物高血糖癥的方法，此方法包括給所需治療的高血糖癥患者或非人的哺乳動物施用無毒而有效量的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物。
本發(fā)明進一步提供了一種治療人或非人的哺乳動物的高脂血癥的方法，此方法包括給所需治療的高脂血癥患者或非人的哺乳動物施用無毒而有效量的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物。
通常，活性成分可以以上述的藥物組合物形式施用并構(gòu)成了本發(fā)明特殊的一個方面。
在治療和/或預(yù)防高血糖癥患者，和/或治療和/或預(yù)防高脂血癥患者時，可以例如以如上所述的劑量服用式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物，對70kg成年人每日一至六次服用的總?cè)談┝客ǔＴ?.1-6000mg，更通常為1-1500mg的范圍內(nèi)。
在治療和/或預(yù)防高血糖癥的非人哺乳動物，特別是狗時，通?？梢砸悦咳找淮位騼纱尾⒁约s0.025mg/kg-25mg/kg的量，例如0.1mg/kg-20mg/kg口服活性成分。相似的劑量也適用于治療和/或預(yù)防非人哺乳動物的高脂血癥。
治療高血壓，心血管疾病和飲食紊亂的劑量通常如上述高血糖癥中所述。
本發(fā)明進一步提供了式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防高血糖癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防高脂血癥、高血壓、心血管疾病或某些飲食紊亂的藥物中的應(yīng)用。
下列實施例用于說明本發(fā)明，但沒有任何限制作用。實施例15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽。
將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(470g)和馬來酸(137g)溶于沸騰的乙醇(41)中。此熱溶液經(jīng)硅藻土過濾，然后于溫和攪拌下緩慢冷卻，于0-5℃的冰箱中靜置數(shù)小時，濾出馬來酸鹽，用乙醇洗滌并于50°真空中干燥，得446g(73％)產(chǎn)物，m.p.120-121℃。
1HNMRδ(d6-DMSO)3.0-3.35(2H，多重峰)；3.10(3H，單峰)；3.95(2H，三重峰)；4.15(2H，三重峰)；4.85(1H，多重峰)；6.20(2H，單峰)；6.65(1H，三重峰)；6.85(3H，多重峰)；7.15(2H，雙峰)；7.65(1H，三重峰)；8.05(1H，多重峰)；11.85-12.1(1H，寬峰，用D2O交換)。
在2-5ppm范圍內(nèi)可察到一個很寬的信號它被認(rèn)為是溶劑中殘存的水和可交換的羧酸質(zhì)子。實施例25-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽。
將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽(294.6g，0.825M)和馬來酸(95.8g，0.825M)于回流的乙醇(2.7l)中攪拌直至固體全部溶解。加入脫色碳并將此熱溶液經(jīng)塞力特硅藻土過濾，攪拌下令其冷至室溫。于0-5℃冰箱中靜置數(shù)小時，將標(biāo)題化合物過濾，將集并于50℃真空干燥過夜，得364.1g(87％)產(chǎn)物，m.p.119-119.5℃。
1HNMR譜如實施例1。
權(quán)利要求
1.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來酸鹽或其異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式或其藥物學(xué)上可接受的溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的化合物在制備治療和/或預(yù)防高血糖癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本申請?zhí)峁┝?－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2,4－二酮馬來酸鹽或其異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式或其藥物學(xué)上可接受的溶劑化物及其在制備治療和/或預(yù)防高血糖癥的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P3/06GK1183413SQ97122519
公開日1998年6月3日 申請日期1997年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月5日
發(fā)明者C·R·普爾, R·S·羅曼, M·D·布賴特威爾, A·W·特倫帕 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司