專利名稱：制備晶態(tài)的且不含溶劑的碘己醇的方法
人們知道非離子的X射線造影介質(zhì)如碘己醇(iohexol)有比現(xiàn)有的離子化合物更好的優(yōu)點。所有這些產(chǎn)品靠的是分子中存在大量碘以提供不透明的背景，使它們用于觀察內(nèi)部器官。然而，為此目的所需的量是很大的，比用作藥物的化合物所需的那些大許多倍。使多達200g的造影劑進入病人體內(nèi)是正常的。為此目的，上述物質(zhì)應(yīng)有極小的毒性并對生物體的正常功能有最小的干擾。另外，高劑量范圍需要殘留溶劑量盡可能的低。從而，日益需要開發(fā)制造最高純度的造影劑的制造方法。
有一些可被用于制造高純度批量藥品的方法。制造高純度產(chǎn)品的可能的最有效的方法是色譜方法。然而，在該情況下，這樣一種方法難以實現(xiàn)得到所需的極大量產(chǎn)品。色譜法通常涉及低量和高價值產(chǎn)品。
化學(xué)法如懸浮液的結(jié)晶或洗滌是最適合的但它們并不總能成功地除去分子結(jié)構(gòu)與主要產(chǎn)品很相似的雜質(zhì)。在碘己醇的情況下，最成問題的雜質(zhì)是O-烷基化的衍生物。就晶體的分子結(jié)構(gòu)而論，這些物質(zhì)的性質(zhì)與碘己醇的極為相似，容易引入結(jié)晶結(jié)構(gòu)中，隨后難以將它們除去。
另一個考慮的事實是用作X射線造影劑的分子是易溶的，特別是易于溶在水介質(zhì)中，從而它們難以結(jié)晶。據(jù)信這歸因于與含醇官能的親水側(cè)鏈有關(guān)的高自由度。
現(xiàn)有技術(shù)列舉了各種被認為適合于碘己醇結(jié)晶的溶劑體系。這些體系的第一種包括如US4250113中所述的使用丁醇。在這種情況下，如此得到的產(chǎn)品需要隨后溶于水中，然后在真空下蒸發(fā)干燥，以除去結(jié)晶產(chǎn)品中殘留的丁醇。
US5191119描述用色譜方法純化碘己醇。用一種未公開的方法由10％甲醇/水稀釋劑混合物得到該產(chǎn)品。
西班牙專利532390描述了利用含水甲醇和異丙醇的混合物結(jié)晶碘己醇。
US5204086描述了純化碘己醇的最有效的方法是從沸騰異丙醇的結(jié)晶法，但發(fā)現(xiàn)只有25-30％的O-烷基化的產(chǎn)品可由單次結(jié)晶除去。而且，進一步的結(jié)晶會顯著增加該方法的成本。
除了不足以除去O-烷基化的產(chǎn)物外，本發(fā)明的發(fā)明人證實該最后方法的產(chǎn)品含有約1000ppm的異丙醇。干燥步驟即使延長也不能使異丙醇的量減到幾百ppm。注意到歐洲藥典第三版中公布的碘己醇專題限定異丙醇的存在量為100ppm。該同一專題限定甲醇和甲氧基乙醇量分別為50-100ppm。美國藥典限定O-烷基化產(chǎn)品的量到0.6％。
用相同的方法，從甲醇或丁醇結(jié)晶產(chǎn)生一種產(chǎn)物，在延長干燥后，該產(chǎn)物含有幾百ppm的結(jié)晶溶劑。
為了克服高殘留溶劑量的問題，目前看來是最合適的方法是將碘己醇溶于水中，然后冷凍干燥或噴霧干燥，用該方法得到無定形固體產(chǎn)品。該方法的明顯的缺點是需要事先進行純化過程以除去雜質(zhì)如O-烷基化產(chǎn)物，然后使用極昂貴的設(shè)備和處理過程。
需要有下列優(yōu)點的簡單化學(xué)方法用作純化過程以除去O-烷基化產(chǎn)物；同時得到?jīng)]有100ppm以上殘留溶劑的產(chǎn)品。
本發(fā)明實現(xiàn)了這些目的，附加的優(yōu)點是終產(chǎn)品是晶體。結(jié)晶化合物總是藥物工業(yè)所優(yōu)選的，因為它們更穩(wěn)定。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)濃縮碘己醇水溶液后添加乙醇產(chǎn)生晶狀碘己醇，條件是溫度是適當?shù)牟⑶宜可儆谕耆芙馑璧牧?。通過添加某些碘己醇晶體促進結(jié)晶。在常規(guī)的干燥器中過濾和干燥后，如此獲得的碘己醇相對于初始溶液有增加的純度，并且出乎意料的是含有100ppm以下的乙醇。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，當在適當?shù)臏囟认?，在含有另一種溶劑的介質(zhì)中流化含有高于所要求的限值的殘留溶劑量的碘己醇時，存在著這些溶劑的交換。為了預(yù)計的用途，明顯的替代溶劑是水。
流化劑可以是一種氣體，優(yōu)選是空氣或一種惰性氣體，在這種情況下，盡管殘留溶劑有降低，但其它雜質(zhì)沒有降低。使用溶劑或溶劑混合物作為流化劑能達到更一般的目的。交換劑可與流化劑相同。
應(yīng)仔細選擇流化劑和它相對交換劑和碘己醇的比率以使碘己醇溶解最少并使要被除去的雜質(zhì)適當溶解。
一種方便的流化劑是乙醇，這歸因于它相對其它有機溶劑的低的毒性。優(yōu)選的交換劑是水，并且其量應(yīng)小于使碘己醇完全溶解所需的量。
選擇的方法是使晶體碘己醇懸浮在無水乙醇和水中，所述碘己醇由任何已知的方法得到并含有100ppm以上的殘留溶劑量。然后加熱懸浮液，優(yōu)選加熱至回流，此后它被冷卻并過濾固體。然后所得的固體在常規(guī)干燥器中干燥。
如此得到的碘己醇含有少于100ppm的任何有機溶劑。O-烷基化的產(chǎn)物的含量減少至少25％，典型的是減少40％。另外，碘己醇是晶態(tài)的，具有附屬于該事實的固有的優(yōu)點，并使其有別于目前可得到的殘留溶劑量在100ppm以下的無定形產(chǎn)品。
無定形碘己醇有非特定的熔點《美國藥典標準物質(zhì)》記載在190℃開始熔化并在240℃熔化完全，而晶態(tài)碘己醇在262°-263°熔化。
按照本發(fā)明的一般原理，本領(lǐng)域中的任何專家經(jīng)少量的試驗可以優(yōu)化其中所指出的條件或找到用于預(yù)計目的的其它適合的溶劑。
下列實例用于闡明本發(fā)明但并不以任何方式看作是對本發(fā)明的限制。實施例1一種重1668.6g并含有295.5g碘己醇及1.3％O-烷基化產(chǎn)物的水溶液被濃縮到325.1g重。添加1.182lt無水乙醇，然后添加一些碘己醇晶體?；亓骱?，發(fā)生結(jié)晶。用恒沸精餾調(diào)整反應(yīng)混合物的含水量并用無水乙醇恢復(fù)蒸掉的量。冷卻后，過濾該產(chǎn)物并在70℃的靜止床干燥器中干燥。晶狀碘己醇的產(chǎn)量為246.8g，它含有0.55％的O-烷基化產(chǎn)物和40ppm以下的乙醇。熔點262°-263℃。實施例2含有0.9％O-烷基化產(chǎn)物和891ppm異丙醇的200g碘己醇在無水乙醇(1.6lt)和水(20ml)中回流。冷卻后，產(chǎn)品過濾并在大氣壓下在80℃靜止床干燥器中干燥。晶態(tài)碘己醇產(chǎn)量為157g，它含有0.5％的O-烷基化產(chǎn)物、71ppm異丙醇和14ppm的乙醇。熔點257°-263℃。實施例3含有1.12％的O烷基化產(chǎn)物和2776ppm異丙醇的20g碘己醇在無水乙醇(120ml)和水(2ml)中回流。冷卻后，過濾該產(chǎn)品并在70℃靜止床干燥器中干燥。晶態(tài)碘己醇的產(chǎn)量為17.2g，它含有0.56％O-烷基化產(chǎn)物、60ppm異丙醇和67ppm乙醇。熔點253-254℃。
權(quán)利要求
1．一種制備殘留溶劑量在100ppm以下的晶態(tài)碘己醇的工業(yè)方法，其特征在于在結(jié)晶中使用乙醇。
2．一種用于純化和從碘己醇中除去殘留的溶劑的工業(yè)方法，其特征是含有100ppm以上殘留溶劑的晶態(tài)碘己醇懸浮在一種流體中，在該流體中它有低溶解度，然后加熱、過濾和干燥，靠此能生成沒有100ppm以上的殘留有機溶劑和純度增加的晶態(tài)碘己醇。
3．按權(quán)利要求2的工業(yè)方法，用于純化并從碘己醇中除去殘留的溶劑，其特征在于含有100ppm以上殘留溶劑的晶態(tài)碘己醇懸浮在有機溶劑中，在溶劑中它有低的溶解度，然后加熱、過濾和干燥，靠此能生成沒有100ppm以上殘留的有機溶劑和純度增加的晶態(tài)碘己醇。
4．權(quán)利要求2的方法，其特征在于低于碘己醇完全溶解所需的水量加入懸浮液的流體中。
5．權(quán)利要求3的方法，其特征在于低于碘己醇完全溶解所需的水量加入懸浮液的有機溶劑中。
6．權(quán)利要求2的方法，其特征在于流體是乙醇。
7．權(quán)利要求3的方法，其特征在于有機溶劑是乙醇。
8．權(quán)利要求2的方法，其特征在于通過從異丙醇中結(jié)晶得到初始晶態(tài)碘己醇，并且懸浮液流體是乙醇。
9．按權(quán)利要求3的方法，其特征在于通過從異丙醚中結(jié)晶得到初始晶態(tài)碘己醇，并且懸浮液的有機溶劑是乙醇。
10．權(quán)利要求1的方法，其特征在于濃縮碘己醇的水溶液，然后添加乙醇并加熱到適當?shù)臏囟?，以使碘己醇結(jié)晶。
11．按權(quán)利要求10的方法，其特征在于溫度在30℃以上，優(yōu)選回流溫度。
12．按權(quán)利要求1的方法，其特征在于通過減少水量從乙醇和水溶液中結(jié)晶出碘己醇。
13．晶態(tài)碘己醇，其特征在于不存在任何100ppm以上的殘留溶劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的是用于純化和從碘己醇中除去殘留溶劑的工業(yè)方法,該方法基于在流體中的晶態(tài)碘己醇的懸浮液,碘己醇最后含有100ppm以上的殘留溶劑,其中它有低溶解度,然后加熱、過濾和干燥。該方法能生成沒有100ppm以上的殘留有機溶劑和純度增加的晶態(tài)碘己醇。
文檔編號A61K49/04GK1217314SQ97122538
公開日1999年5月26日 申請日期1997年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月30日
發(fā)明者G·D·B·維拉克斯, A·J·G·D·卡瓦霍, C·M·A·普里茲 申請人:霍維奧尼·英特有限公司