專利名稱：具有增強崩解性的薄膜包衣片組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用組合物，更準(zhǔn)確地說涉及具有增強崩解性的薄膜包衣片組合物。
在許多疾病治療中的標(biāo)準(zhǔn)療法是以片劑形式給藥，它需要病人吞服完整藥片。為提高病人吞服藥片的能力，在現(xiàn)有技術(shù)中已知可以用聚合膜對藥片表面進(jìn)行包衣。該膜對病人有幾項益處。首先，它可以降低藥片對口腔內(nèi)膜的粘附，因此可以提高病人吞服藥片的能力；其次，該膜可以掩蓋某些藥物的不良味道，而且，該薄膜包衣可以保護(hù)組分不受空氣降解并改善其外觀。
在此薄膜包衣中常用的聚合膜包括(1)乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和乙酸酯，(2)纖維素類如甲基和乙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，(3)丙烯酸酯和異丁烯酸酯，(4)共聚物如乙烯基—馬來酸和苯乙烯基—馬來酸型共聚物，和(5)天然樹膠和樹脂如玉米醇溶蛋白、明膠、紫膠和阿拉伯樹膠。參照Remington的《藥物科學(xué)》(Pharmaceutical Sciences)，第15版，Mack publishers(1975)第1613頁。
盡管所述薄膜包衣使片劑增加了某些優(yōu)點，但其一個不利因素是由于所述包衣延緩了片劑的崩解，而降低藥物作用的發(fā)揮。因此在需要藥物快速發(fā)揮作用時，如解酸藥，它會影響藥物的效能。因此需要顯示提高崩解性的薄膜包衣組合物，從而使藥物更迅速釋放和更快發(fā)揮作用。
眾所周知，在可吞服片劑配方的片芯或制?；旌衔镏惺褂孟铝斜澜鈩┤绺傻矸?、藻酸鈉、乳糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素等。例如，美國專利第4965072號公開用硫酸鎂七水合物和六偏磷酸鈉混合物制備具有活性成分的成粒組合物，當(dāng)將其制成可吞服藥片時，可以快速崩解或分散。然而，在片芯中以此種方式應(yīng)用崩解劑時不能解決薄膜包衣片中與聚合膜緩慢溶解相關(guān)的問題。
用于口服給藥的藥用組合物包含顯示提高崩解性的薄膜包衣片，所述薄膜包衣含有親水性薄膜形成聚合物和堿性試劑，其中所述堿性試劑通過提高薄膜包衣聚合物的清除率，而減少薄膜包衣的崩解時間。當(dāng)所述包衣片同胃酸接觸時，它可以立即同薄膜包衣中的堿性試劑反應(yīng)，在該薄膜包衣上產(chǎn)生許多孔。然后，胃液能夠迅速穿過包衣層并開始崩解片芯。優(yōu)選所述堿性試劑選自堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或鉀。
根據(jù)本發(fā)明，在含有藥物活性物片芯暴露的至少部分表面上，優(yōu)選全部表面上形成所述薄膜包衣。所述薄膜形成劑通常是水溶性薄膜形成聚合物，如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮(povidone)、聚糊精、乳糖、麥芽糖糊精、丙烯酸聚合物和它們的混合物。所述薄膜包衣可選含有增塑劑，如蓖麻油、聚乙二醇、丙二醇或丙三醇和著色劑或安慰劑(pacifying agent)。薄膜包衣也可含有矯味劑和/或甜味劑以提高可口性?？梢詮腃olorcon，WestPoint，Pa.以商品名OPADRY從市場上買到羥丙基甲基纖維素、增塑劑和著色劑的優(yōu)選的共混物。OPADRY Red是一種紅色粉末，它可以在水中分散，形成水溶性薄膜包衣。該產(chǎn)品含有羥丙基甲基纖維素、FD&C紅第40號鋁色沉、聚乙二醇。、二氧化肽、FD&C黃第6號鋁色淀和多乙氧基醚。
所述堿性試劑可選自任何藥學(xué)上可接受的堿性試劑，它能夠通過增加薄膜包衣聚合物的清除速率而降低薄膜包衣的崩解時間。優(yōu)選的堿性試劑選自堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
所述分散液通常含有(重量/重量)約5-約20％的薄膜形成聚合物，約1-約7％的堿性試劑和約73-約94％的純化水。優(yōu)選的含水薄膜包衣配方包括溶于水中產(chǎn)生含水溶液的約8-10％(重量)的羥丙基甲基纖維素，約0.1-0.2％(重量)的蓖麻油和約1.5-3.5％(重量)的碳酸氫鉀。顯然，在片劑包衣技術(shù)中熟知的上述化合物的替代物也可以以大約相同的比例應(yīng)用。
所述薄膜包衣可以以含水分散液的形式涂在片芯上并干燥形成薄膜包衣。該薄膜包衣分散液可以通過使水溶性薄膜形成聚合物水合，并釋釋至適合對片芯進(jìn)行包衣的粘度。將規(guī)定量的堿性試劑溶于用于水合和釋釋聚合材料的水中。
將所述分散液涂布于含有藥物的標(biāo)準(zhǔn)片或caplet的片芯上。按標(biāo)準(zhǔn)藥劑制片技術(shù)包括濕法制粒、干法制粒。直接壓片、制成球狀粒(spheronization)等來制備片芯?？捎贸Ｒ?guī)藥用包衣設(shè)備將分散液涂布于片芯上，例如由Thomas Engineering，InC.，Hoffman Estates，I11得到的Accela-Cota包衣鍋。其它適用于本發(fā)明的薄膜包衣技術(shù)在Remington’s的《藥物科學(xué)》中有描述。[A.L.Gennaro主編，MackPublishing Co.，Easton，PA，18th ed.，chapter 90(1990)]，在此結(jié)合到本發(fā)明中作為參照。應(yīng)用本發(fā)明薄膜包衣材料的優(yōu)選方法為使用常規(guī)包衣設(shè)備的噴霧包衣方法，但也可以使用流化床包衣。
包衣膜(干燥)通常占固體劑型總重量的約1-約10％，優(yōu)選約2-約6％(重量)。
本發(fā)明的薄膜包衣材料可以用于需要迅速發(fā)揮作用的各種藥物的包衣。使用本發(fā)明的薄膜包衣材料的優(yōu)選藥用片劑包括抗酸劑，它在胃中需要立刻釋放活性成分以中和胃酸并迅速緩解酸引起的消化不良、胃灼熱等。典型的抗酸劑是由多種無機鹽如碳酸鈣、碳酸氫鈉、鎂鹽和鋁鹽組成的。氫氧化鎂和氫氧化鋁是最具有效力的鎂鹽和鋁鹽并經(jīng)常合用。此外，氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鋁、氫氧化鎂鋁、聚三硅酸鎂和硫化蔗糖鋁(硫糖鋁)也可用于本發(fā)明中。在優(yōu)選實施例中，抗酸劑選自碳酸鈣和碳酸鎂或碳酸鈣和氫氧化鎂的組合物。在其制劑中，抗酸劑的用量合適在所述組成的10％-90％(重量/體積)的范圍內(nèi)。也可以將H2受體阻斷劑如法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)和西咪替丁(cimetidine)同抗酸劑一起使用更為有利，或者將所述薄膜包衣應(yīng)用于H2受體阻斷劑的制劑。本發(fā)明包衣材料適合的其它活性成分包括抗氣脹藥、抗炎劑、止痛藥、止瀉藥及它們的組合物。
當(dāng)以本發(fā)明的薄膜包衣片或caplets給與患者時，該片劑或caplet同胃酸接觸，胃酸立即同薄膜包衣中的堿性試劑反應(yīng)，在其薄膜包衣層中產(chǎn)生許多孔。然后，胃酸可以迅速滲透所述包衣，從而片芯開始崩解。因此，根據(jù)本發(fā)明制得的片劑或caplets同常規(guī)的薄膜包衣片或caplets相比顯示提高的崩解性。
通過下列實施例說明本發(fā)明的特殊實施例。本發(fā)明不局限于這些實施例的特殊限制，而在附加權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。除另外說明外，下述百分比和比例均以重量給出。實施例1碳酸鈣/碳酸鎂的薄膜包衣抗酸劑制備5種薄膜包衣分散液配方，每種含有不同濃度的碳酸氫鉀堿性試劑并對碳酸鈣—碳酸鎂caplet片芯包衣。用于每片caplet的薄膜包衣分散液的組分含量如下成分毫克/片羥丙基甲基纖維素27.88蓖麻油 0.12實施例A.碳酸氫鉀 0.0實施例B.碳酸氫鉀 2.8實施例C.碳酸氫鉀 7.0實施例D.碳酸氫鉀 9.8實施例E.碳酸氫鉀 18.7純化水配制9％聚合物的水溶液將規(guī)定量的純水加入混合容器中，加入規(guī)定量的蓖麻油增塑劑，混合5分鐘制備所述薄膜包衣分散液。加入規(guī)定量的碳酸氫鉀至上述容器中并再混合5分鐘。然后，緩慢注入規(guī)定量的羥丙基甲基纖維素至混合容器中并需要時增加混合速度，混合至全部聚合物溶解為止。然后終止混合，將混合物抽氣約2小時。
然后用上述分散液對具有下列組成的壓制caplet片芯包衣組成毫克/caplet碳酸鈣 335.0碳酸鎂 295.0微晶纖維素 64.0Croscarmellose Sodium 30.0硬酯酸鎂 4.0總量 728.0用標(biāo)準(zhǔn)包衣方法在VECTOR包衣鍋中進(jìn)行包衣。
用下述步驟測定5種薄膜包衣片芯樣品的崩解時間A.將250ml1/10當(dāng)量的HCl放400毫升燒杯中，加熱至37℃(不攪拌)；B.分別將置于金屬網(wǎng)中的三個藥片懸浮在“A”溶液中并計時；C.記錄藥片崩解一半的時間。
結(jié)果列于表1中。
表1樣品 平均崩解時間(分鐘)實施例A 5實施例B 4.25實施例C 1.8實施例D 1.6實施例E 1.5前述表1結(jié)果表明同不含有本發(fā)明的堿性試劑的薄膜包衣片相比，含有本發(fā)明的包衣材料的片劑的崩解時間明顯降低。實施例2法莫替丁/碳酸鈣/氫氧化鎂薄膜包衣片按照本發(fā)明制備薄膜包衣分散液并用于對法莫替丁/碳酸鈣/氫氧化鎂caplet片芯包衣。用于每片caplet的所述薄膜包衣分散液的組分含量如下組分 毫克/片羥丙基甲基纖維素 10.00丙二醇 0.30碳酸鈉 7.00麥芽糖糊精 5.00純水 制成7％羥丙基甲基纖維素聚合物水溶液通過將規(guī)定量的純水注入混合容器中，加入規(guī)定量的丙二醇增塑劑并混合約5分鐘，制備薄膜包衣分散液。向所述混合容器中加入規(guī)定量的碳酸鈉，再混合5分鐘。然后，向混合容器中緩慢供入規(guī)定量的羥丙基甲基纖維素和麥芽糖糊精，需要時提高混合機速度并混合至所有聚合物溶解為止。然后停止混合，將混合物抽氣約2小時。
然后用該分散液對具有下列組成的壓制caplet片芯進(jìn)行包衣組分 毫克/caplet碳酸鈣400.0氫氧化鎂 100.0法莫替丁 10.0微晶纖維素102.0Croscarmellose Sodium 30.0硬脂酸鎂8.0總計 650.0用標(biāo)準(zhǔn)包衣方法，在ACELLA COTA包衣鍋中進(jìn)行包衣。制得的法莫替丁/碳酸鈣/氫氧化鎂caplet用于治療胃部疾病如胃灼熱、酸性消化不良和消化性潰瘍病。實施例3對乙酰氨基酚薄膜包衣片制備根據(jù)本發(fā)明的薄膜包衣分散液并用于對乙酰氨基酚caplet片芯包衣。用于每片caplet的薄膜包衣分散液組分的含量如下組分 毫克/片羥丙基纖維素 10.00丙三醇 0.20碳酸鈣10.00純水 制成9％羥丙基纖維素聚合物水溶液用實施例2的方法，以丙三醇代替丙二醇增塑劑，以碳酸鈣堿性試劑代替碳酸鈉制備薄膜包衣分散液，用該分散液對使用常規(guī)賦形劑的含有500毫克對乙酰氨基酚的壓制caplet片芯進(jìn)行包衣。實施例4聚二甲硅氧烷薄膜包衣片制備根據(jù)本發(fā)明的薄膜包衣分散液并用于對聚二甲硅氧烷caplet片芯包衣。用于每片caplet的薄膜包衣液的組分用量如下組分毫克/片甲基纖維素 15.00丙二醇0.20碳酸氫鉀 7.00純水制成10％甲基纖維素聚合物水溶液按實施例2的方法，以碳酸氫鉀堿性試劑代替碳酸鈉制備薄膜包衣分散液。然后，用該分散液對使用常規(guī)賦形劑的含有125毫克聚二甲硅氧烷的壓制caplet片芯進(jìn)行包衣。
權(quán)利要求
1.用于口服給藥的藥用組合物，它包括顯示提高的崩解性的薄膜包衣片或caplet片，所述薄膜包衣含有親水薄膜形成聚合物和堿性試劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥片或caplet片，其中所述堿性試劑選自堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥片或caplet片，其中所述堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥片或caplet片，其中所述薄膜形成劑為水溶性薄膜形成聚合物，可以選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素。羥丙基纖維素、聚維酮、聚糊精、乳糖、麥芽糖糊精、丙烯酸聚合物及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥片或caplet片，其中所述薄膜包衣還含有增塑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥片或caplet片，其中所述增塑劑選自蓖麻油、聚乙二醇、丙二醇和丙三醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥片或caplet片，其中所述薄膜包衣為含有約5-20％薄膜形成聚合物、約1-約7％的堿性試劑和約73-約94％的純水(重量/重量)的分散液。
8.制備薄膜包衣藥片或caplet片的方法，它包括下述步驟(a)制備含有藥學(xué)上可接受的親水性薄膜形成聚合物和堿性試劑的含水分散液；和(b)將未包衣的片劑或caplet片放入包衣鍋中；和(c)用上述含水分散液對上述片劑或caplet片進(jìn)行包衣，形成薄膜包衣片或caplet片。
全文摘要
用于口服給藥的藥用組合物,它包括顯示增高的崩解性的薄膜包衣片,所述薄膜包衣含有親水性薄膜形成聚合物和堿性試劑,其中所述堿性試劑可以通過提高薄膜包衣聚合物的清除率而減少崩解時間。
文檔編號A61K9/28GK1183273SQ97122528
公開日1998年6月3日 申請日期1997年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者J·R·盧伯 申請人:麥克尼爾-Ppc公司