專利名稱：新穎藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于(內(nèi)，順式)-(-)-3-(3-羥基-1-氧基-2-苯丙氧基)-8-甲基-8-(甲基乙基)-8-氮鎓二環(huán)[3，2，1]辛烷鹽類的吸入治療的用途。這些化合物可用作具有高效、并特別是長(zhǎng)期有效的支氣管解痙劑。本發(fā)明也關(guān)于該鹽類在制備治療氣喘制劑中的用途。
上述化合物的消旋物(以溴的形式)是以溴化異丙托品的名稱作為抗膽堿能藥物的活性物質(zhì)銷售。
目前已發(fā)現(xiàn)并且令人驚訝的是，該消旋物、左旋和右旋對(duì)映體的活性性質(zhì)明顯不同，并且在實(shí)質(zhì)上具有許多與基準(zhǔn)基本不同的特性。正對(duì)映體(eutomer)(即具有所希望的或要找尋的活性的對(duì)映體)是L-(-)-對(duì)映體。CHO-HM受體上的受體結(jié)合研究已表明L-(-)-對(duì)映體的親和力大約為消旋物的2倍。這比率相當(dāng)于在觀察比較對(duì)映體和消旋物的效果時(shí)常常得到的。
然而，我們意外地發(fā)現(xiàn)在本情況下，對(duì)狗(已麻醉)以吸入方式攝入重量比為1∶2的正對(duì)映體和消旋物后所進(jìn)行的比較，它表明正對(duì)映體不僅具有較高效力，而且其活性期也相當(dāng)?shù)亻L(zhǎng)。


圖1中的曲線圖表明抑制支氣管痙攣百分比和時(shí)間的函數(shù)圖。虛線(曲線B)代表(內(nèi)，順式)-(-)-3-(3-羥基-1-氧基-2-苯丙氧基)-8-甲基-8-(甲基乙基)-8-氮鎓二環(huán)[3，2，1]辛烷的曲線圖，而實(shí)線(曲線A)則是使用相應(yīng)溴化氫的消旋物的曲線圖。由于給藥5μg純L-(-)-對(duì)映體，因此消旋物給藥量為1.0μg。該實(shí)驗(yàn)對(duì)五只試驗(yàn)動(dòng)物使用純L-(-)-對(duì)映體(BIIH 150 BR)，而消旋物則給藥七只試驗(yàn)動(dòng)物而進(jìn)行的。
圖1表示對(duì)狗施用溴化異丙托品煙霧劑以抑制乙酰膽堿所誘發(fā)的支氣管痙攣(曲線A)，在約10分鐘后達(dá)到約55％的峰值，而在60分鐘后回復(fù)到其最初量。相同量的正對(duì)映體，如包含在消旋物中，(曲線B)在約10分鐘后達(dá)到60％的抑制作用，而在180分鐘后并不回復(fù)到其起始量。
測(cè)量半衰期表示該正對(duì)映體BIIH 150 BR的活性時(shí)間約為4倍之久。
由消旋物通過結(jié)合使用高壓液體色譜法和再結(jié)晶后，所獲得的正對(duì)映體實(shí)際上的純度很高。使用于本發(fā)明目的的“正對(duì)映體”一詞也包括L-(-)-對(duì)映體的高度濃縮產(chǎn)物(約90％以上)，優(yōu)選含有約95％以上，而97％以上特佳。陰離子和起始化合物的相當(dāng)。若有需要，可以進(jìn)行互換。
以下實(shí)例是說明L-(-)-和D-(+)-對(duì)映體的制備使用高壓液相色譜法，在Chiralcel OD柱(250×20mm)上，以由600己烷、250甲醇、150乙醇和1飽和NaBr醇溶液(V∶V∶V∶V，通流速率6毫升/分鐘，波長(zhǎng)254nm；敏感度0.5A.U.F.S.，含有1克溴化異而托品/5毫升乙醇+5毫升流動(dòng)相+2.5毫升濃醋酸)組成的流動(dòng)相，分離出18克溴化異丙托品。
使用重復(fù)色譜法和再結(jié)晶作用由乙醇獲得熔點(diǎn)為239-40℃(分解)旋光率[α]20D＝-24.06°(c＝1.014；H2O)，對(duì)映體純度97.4％(HPLC)的白色L-(-)-對(duì)映體晶體，以及熔點(diǎn)為238-39℃(分解)，旋光率[α]20D＝+24.06°(c＝1.018；H2O)，對(duì)映純度98.9％(HPLC)的白色D-(+)-對(duì)映體晶體。元素分析和光譜都表明這些化合物是存在的。
各種鹽類型態(tài)的L-(-)-正對(duì)映體由于是抗膽堿能的，因此適于以吸入方式治療慢性阻塞性支氣管炎和氣喘，而且沒有副作用。
關(guān)于用途方面，該活性物質(zhì)可以和已知的賦形劑和/或載劑處理而形成傳統(tǒng)的蓋侖制劑，例如用于吸入的溶液，液化推進(jìn)器氣體中的懸浮液，含有脂質(zhì)體或原脂質(zhì)體的制劑，和供傳統(tǒng)吸入器用的吸入的粉末(必要時(shí)在膠囊中)。
制劑實(shí)例(用量以重量百分比計(jì)算)1.計(jì)量煙霧劑本發(fā)明的活性物質(zhì) 0.005山梨聚糖三油酸酯 0.1一氟三氯甲烷和二氟二氯甲烷2∶3 加至100將該懸浮液轉(zhuǎn)移到有計(jì)量閥的一般煙霧劑容器內(nèi)。例如，每次啟動(dòng)釋放50μl懸浮液。若有需要，該活性物質(zhì)也可以以較高劑量存在(例如0.02重量百分比)。
除了氯化推進(jìn)器氣體外，也可使用其它的推進(jìn)器氣體，如TG134a(1，1，1，2-四-氟乙烷)和/或TG227(1，1，1，2，3，3，3-七-氟丙烷)。2.吸入用粉末將微粉化的活性物質(zhì)粉末(顆粒度為0.5至7μm)與微粉化的乳糖混合，并必要時(shí)和其它添加物一起裝入硬凝膠膠囊內(nèi)。例如，每一膠囊內(nèi)裝入0.01毫克活性物質(zhì)和5毫克乳糖。使用一般吸入器，例如DE-A3345772所述即可吸入該粉末。3.吸入用溶液也可以使用該活性物質(zhì)的水溶液，例如，根據(jù)WO 91/14468的裝置制造煙霧劑。例如，每次噴射劑量可給藥0.005毫克活性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)也可以和其它活性物質(zhì)一起而有利地使用于呼吸道的治療。需要特別注意β2-擬似物；這些擬似物的結(jié)合用量是其單獨(dú)使用時(shí)的50-100％的劑量。
下列物質(zhì)也必須加以注意班布特羅(Bambuterol)雙甲苯喘定(Bitolterol)脲喘寧(Carbuterol)雙氯醇胺(Clenbuterol)酚丙喘寧(Fenoterol)福莫特羅(Formoterol)雙喘定(Hexoprenaline)三丁喘寧(Ibuterol)吡丁醇(Pirbuterol)異丙喹喘寧(Procaterol)瑞普特羅(Reproterol)舒喘寧(Salbutamol)沙美特羅(Salmeterol)磺丁喘寧(Sulfonterol)叔丁喘寧(Terbutaline)叔丁氯喘通(Tulobuterol)1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇赤-5′-羥基-8′-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪基-3-(4H)-酮1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)-乙醇1-(4-乙氧羰氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)-乙醇可吸入使用的類固醇，例如丁地去炎松，氯地米松(或17，21-二丙酸酯)，地塞米松-21-異煙酸酯，9-去氟膚輕松和抗過敏的藥劑，如色甘酸二鈉鹽，奈多羅米(Nedocrolmil)，依匹斯汀(Epinastine)也可以是結(jié)合使用時(shí)的成份。這些組合成份也可以按其單獨(dú)使用時(shí)相同或較小的劑量給藥。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)映體純度為90至100％，優(yōu)選為95-100％的(內(nèi)，順式)-(-)-3-(3-羥基-1-氧基-2-苯丙氧基)-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮鎓二環(huán)[3，2，1]辛烷的鹽類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽類，它包含BrΘ，ClΘ或CH3CO2Θ作為陰離子。
3.一種適用于吸入形態(tài)的藥物制劑，其特征在于，它包含權(quán)利要求1或2的鹽類，需要時(shí)可與通用的賦形劑和/或載體和/或其它活性物質(zhì)相組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其特征在于，除了權(quán)利要求1或2的化合物，還包含有效劑量的β2-擬似物，一種可吸入使用的類固醇或可吸入使用的抗過敏藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物制劑，其特征在于，使用的β2-擬似物是班布特羅雙甲苯喘定脲喘寧雙氯醇胺酚丙喘寧福莫特羅雙喘定三丁喘寧吡丁醇異丙喹喘寧瑞普特羅舒喘寧沙美特羅磺丁喘寧叔丁喘寧叔丁氯喘寧1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇赤-5′-羥基-8′-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪基-3-(4H)-酮1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)-乙醇或1-(4-乙氧羰氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)-乙醇而所用的類固醇是丁地去炎松，氯地米松(或17，21-二丙酸酯)，地塞米松-21-異煙酸酯，9-去氟膚輕松和抗過敏的藥劑，如色甘酸二鈉鹽，奈多羅米，及依匹斯汀。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物類的用途，需要時(shí)可與其它活性物質(zhì)組合以吸入法而用于治療呼吸道病癥，用于制備治療呼吸道病癥用的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中使用β2-擬似物、類固醇或抗過敏藥劑作為組合物的成份。
8.經(jīng)吸入給藥以有效量的權(quán)利要求1或2的活性物質(zhì)或這些活性物質(zhì)和其它用于吸呼道治療的活性物質(zhì)的組合物以治療呼吸道病癥。
全文摘要
(內(nèi),順式)－(－)－3－(3－羥基－1－氧基－2－苯丙氧基)－8－甲基－8－(甲基乙基)－8－氮鎓二環(huán)[3,2,1]辛烷的L－(－)－對(duì)映體由于具有顯著強(qiáng)力和持久的效果,適于作為以吸入方式給藥以治療呼吸道的活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K31/46GK1191535SQ96195701
公開日1998年8月26日 申請(qǐng)日期1996年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月1日
發(fā)明者羅爾夫·班豪澤, 理查德·賴克爾, 伯恩德·迪塞, 喬治·斯佩克 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司