專(zhuān)利名稱(chēng)：含皮質(zhì)甾類(lèi)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)給患者皮膚局部用藥而改進(jìn)了的組合物。
皮質(zhì)甾類(lèi)，特別是以酯的形式存在的化合物，特別適用于治療人皮膚病如濕疹、嬰兒濕疹、變應(yīng)性皮炎、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、牛皮癬及擦爛。含有這類(lèi)活性物質(zhì)的制劑通常以醇溶液、洗劑或霜?jiǎng)┑男问接糜谄つw患處。但是，這類(lèi)制劑無(wú)效程度較高。洗劑和霜?jiǎng)┩ǔＬ吵碇率够钚猿煞植荒苡行У卮┻^(guò)表皮，而溶液劑在穿過(guò)皮膚前又易揮發(fā)。此外，常規(guī)的霜?jiǎng)┗|(zhì)對(duì)皮膚有刺激性，特別是對(duì)需長(zhǎng)期用藥的部位，而洗劑的流動(dòng)性常使用藥難以控制。另外，需要用這類(lèi)制劑擦涂患處以改善活性物質(zhì)對(duì)表皮的穿透性，這種擦涂本身也產(chǎn)生刺激性。
由此，在用皮質(zhì)甾類(lèi)治療皮膚病時(shí)迫切需要改進(jìn)的制劑，它能將最有效的皮質(zhì)甾類(lèi)定向施于皮膚，此間活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)性能有所改進(jìn)，不便性和刺激性降低，而患者使用起來(lái)更容易。
本發(fā)明提供了滿(mǎn)足這種要求的改進(jìn)的組合物。
一方面，本發(fā)明提供了含有皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)、快速分解泡沫劑、推進(jìn)劑和緩沖劑的泡沫性藥物組合物。
這類(lèi)組合物(泡沫后)以泡沫的形式用于皮膚患處，這種泡沫是喜熱的(熱敏的)快速分解的泡沫。用于皮膚時(shí)，該組合物起初是以乳膠凍泡沫的形式?？焖俜纸馀菽谂菽瓬囟确纸庾?yōu)橐后w使醇和活性物質(zhì)在患處飽和。這樣的系統(tǒng)提高了醇和活性物質(zhì)對(duì)表皮的穿透性。由于該組合物是以乳膠凍的形式施用的，其半固體特性使其更易于操作和控制。該泡沫組合物施用時(shí)提供了厚球狀泡沫，當(dāng)其分散時(shí)容易裂解，使需要治療的皮膚患處被適當(dāng)覆蓋而溶劑不提前揮發(fā)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，該組合物中含有緩沖劑是很重要的，這能穩(wěn)定復(fù)合泡沫組合物中皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)的活性異構(gòu)體，否則在泡沫組合物中復(fù)雜的相互作用可能造成活性較強(qiáng)的異構(gòu)體的不穩(wěn)定。
本發(fā)明中需要使用快速分解的泡沫劑。這些試劑是已知的。適于本發(fā)明的快速分解泡沫劑見(jiàn)澳大利亞專(zhuān)利463216和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO85/01876。一般優(yōu)選快速分解泡沫劑含有脂族醇、水、脂肪醇和表面活性劑。特別優(yōu)選快速分解泡沫劑中含有下列組份(a)脂族醇，優(yōu)選在組合物中的含量為40-90％w/w，更優(yōu)選55-70％w/w，最優(yōu)選57-59％w/w；(b)水，優(yōu)選含量為10-40％w/w；(c)至少一種脂肪醇，優(yōu)選含量為0.5-10％w/w；(d)表面活性劑，優(yōu)選乙氧基化脫水山梨醇酯(作為乳化劑)，一般含量為0.1-15％w/w。
在快速分解泡沫劑中，脂肪醇選自，例如，鯨蠟醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇和棕櫚醇及其兩種或多種醇的混合物。已發(fā)現(xiàn)特別優(yōu)選鯨臘醇和硬脂醇如十八烷基-1-醇的混合物；這兩種成分的比例可以調(diào)節(jié)至在最寬的可能的溫度范圍內(nèi)維持泡沫的粘度。在這種情況下，20℃以上時(shí)硬脂醇維持粘度而20℃以下時(shí)鯨臘醇維持粘度。
脂族醇優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇及其兩種或多種醇的混合物。已發(fā)現(xiàn)乙醇是特別優(yōu)選的。
用于快速分解泡沫劑的表面活性劑優(yōu)選乙氧基化脫水山梨醇硬脂酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、壬基苯酚乙氧基化物和脂肪醇乙氧基化物，及其兩種或多種的混合物。于是，例如，已發(fā)現(xiàn)特別優(yōu)選聚山梨酯60(山梨醇的部分硬脂酸酯和其酸酐的混合物與環(huán)氧乙烷共聚，每摩爾山梨醇和其酸酐比約20摩爾環(huán)氧乙烷)。此表面活性劑提高脂肪醇在系統(tǒng)中的溶解度并提高泡沫的形成。
可使用的推進(jìn)劑選自常規(guī)的氣霧推進(jìn)劑。故可由丙烷、丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、八氟環(huán)丁烷及其兩種或多種的混合物選擇。有必要選擇與整個(gè)系統(tǒng)最相容的推進(jìn)劑。特別優(yōu)選推進(jìn)劑的含量為3-30％w/w，更優(yōu)選3-10％w/w，最優(yōu)選3-5％w/w。推進(jìn)劑的最大含量為與所用比例的水/脂族醇最易混合的量。除作為推進(jìn)劑外，推進(jìn)劑也可作為水/醇系統(tǒng)中的脂肪酸和活性物質(zhì)溶劑。
也可以使用其它添加劑。故優(yōu)選加入保濕劑以降低水溶性脂肪醇的干燥作用。這類(lèi)保濕劑優(yōu)選含量為0.1-10.0％w/w，更優(yōu)選0.5-3.0％w/w。特別優(yōu)選保濕劑是丙二醇，但是也可使用其它保濕劑如甘油、泛醇和山梨醇。
本發(fā)明的組合物可以用來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)已用于皮膚病局部治療的皮質(zhì)甾類(lèi)化合物。故，例如，本發(fā)明的組合物可用來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)下列具局部作用的皮質(zhì)甾類(lèi)及其有藥效的混合物二丙酸別氯米松醋酸環(huán)戊酮去炎松 氟二氯松二丙酸氯地米松 膚輕松苯甲酸倍他米松 醋酸膚輕松二丙酸倍他米松 氟考丁酯戊酸倍他米松 氟考龍制劑醋酸氟甲叉龍丁地去炎松 丙酮縮氟氫羥龍氯氟美松 氯氟松丁酸氯氟美松酮 氫化可地松丙縮羥強(qiáng)龍 醋酸氫化可地松去氧米松 氫化可地松丁酸酯霜醋二氟松 醋酸甲強(qiáng)龍戊酸二氟米松 糠酸莫米松特溫度二氟米松 丙炎松本發(fā)明的組合物特別利于倍他米松及其衍生物如苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松和戊酸倍他米松對(duì)病人皮膚的局部給藥。特別優(yōu)選使用戊酸酯，特別是在治療牛皮癬時(shí)。
此皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)優(yōu)選的含量為0.01-1.0％w/w，更優(yōu)選0.05-0.2％w/w。
考慮到組合物的復(fù)雜性，出乎意料地發(fā)現(xiàn)為了確保組合物中皮質(zhì)甾類(lèi)的活性異構(gòu)體的穩(wěn)定性并由此確保將具活性得罪異構(gòu)體轉(zhuǎn)運(yùn)至表皮，需要用包括適宜緩沖劑的試劑緩沖該組合物。適宜的緩沖劑為乙酸/乙酸鈉、枸櫞酸/枸櫞酸鈉和磷酸/磷酸鈉，一般需將此組合物緩沖至pH3.0-6.0，優(yōu)選4.0-5.0，最終緩沖劑優(yōu)選的含量為0.01-1.0％w/w，更優(yōu)選0.05-0.2％w/w。當(dāng)戊酸倍他米松用作活性物質(zhì)時(shí)，特別優(yōu)選使用枸櫞酸緩沖系統(tǒng)，更優(yōu)選使用無(wú)水枸櫞酸/枸櫞酸鉀，將組合物緩沖至pH4.5；在這種情況下，枸櫞酸緩沖液對(duì)復(fù)合組合物中活性較高的17-戊酸酯比活性較低的21-戊酸酯的穩(wěn)定效果更好，這確保了活性物質(zhì)中最有效的形式有效地轉(zhuǎn)運(yùn)至表皮。
可用常規(guī)方法制備該組合物，這樣在醇/水基質(zhì)中制得脂肪醇的均勻溶液。按照常規(guī)方法脂肪醇、水/脂族醇和推進(jìn)劑的相對(duì)比例便于控制，這樣提供了均勻清澈的溶液并形成了適宜的快速分解泡沫。一般來(lái)說(shuō)，脂肪醇、表面活性劑、脂族醇和保濕劑(如果存在)優(yōu)選與皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)一起混合來(lái)制備“醇相”?！八唷眱?yōu)選由緩沖劑和水混合制備。然后，優(yōu)選在最終的容器中，以需要的量，將這些相混合。再加壓加入推進(jìn)劑來(lái)制備本發(fā)明的組合物。
例如，對(duì)于戊酸倍他米松，特別優(yōu)選使用含有作為脂肪醇的鯨臘醇和十八烷基-1-醇，作為表面活性劑的聚山梨酯60、純水及作為脂族醇的乙醇的組合物。該系統(tǒng)優(yōu)選用無(wú)水枸櫞酸/枸櫞酸鉀緩沖而推進(jìn)劑優(yōu)選丁烷/丙烷。一般優(yōu)選這些組份的比例能使容器中的固定壓力達(dá)到50-70psi左右。
本發(fā)明的組合物可以裝于容器中并由該容器中給藥，該容器能耐受推進(jìn)劑氣體的壓力并具有適當(dāng)?shù)拈y/嘴一以便在加壓下以泡沫的形式施用該組合物。如果此容器是金屬物質(zhì)的，在組合物的作用下這些金屬易腐蝕，故組合物中可以含有腐蝕抑制劑作為添加劑。由此，如果容器是錫片制成的，則腐蝕抑制劑的存在是必要的。適宜的腐蝕抑制劑包括有機(jī)酸鹽，優(yōu)選山梨酸、苯甲酸、苯甲酸鈉和山梨酸鈉。如果使用，此腐蝕抑制劑的含量可為0.1-15％w/w，優(yōu)選0.1-3％w/w。在本發(fā)明中，特別是當(dāng)因戊酸倍他米松作為活性物質(zhì)而使用上述組合物時(shí)，鋁罐是優(yōu)選的容器；此時(shí)，無(wú)腐蝕問(wèn)題，就不需要加入腐蝕抑制劑。
使用時(shí)，此組合物被噴出，產(chǎn)生半固體泡沫(泡沫或乳膠凍)，這適于患處(例如頭皮，當(dāng)治療頭皮發(fā)生的皮膚病時(shí))的局部給藥。給藥時(shí)，皮膚的熱量使乳膠凍變?yōu)橐后w形式，于是釋放出能透皮的脂肪醇和皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)，而留下少量殘余物，其殘余物的量比用霜?jiǎng)┗|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)活性物質(zhì)時(shí)的量低很多倍。這種給藥途徑使特定部位的給藥更容易，而本發(fā)明的組合物提供了方便、可控制并有效的載體來(lái)將局部用活性皮質(zhì)甾類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至皮膚。與常規(guī)局部用皮質(zhì)甾類(lèi)制劑相比，這更易控制、減少了對(duì)患處的擦涂次數(shù)并使醇類(lèi)載體穿透皮膚將活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至療效最大的地方。
本發(fā)明的組合物可用于治療通常用皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)治療的皮膚病。由此，此組合物可特別用于治療濕疹、嬰兒濕疹、變應(yīng)性皮炎、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、牛皮癬及擦爛。此組合物特別適用于治療病人頭皮患有的牛皮癬。
現(xiàn)通過(guò)下列非限制性實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例戊酸倍他米松組合物制備組份如下的戊酸倍他米松制劑％w/w戊酸倍他米松 0.12鯨臘醇BP 1.10十八烷基-1-醇BP0.50聚山梨酯60BP 0.40乙醇 57.79純水 33.69丙二醇BP 2.00無(wú)水枸櫞酸BP 0.073枸櫞酸鉀 0.027丁烷/丙烷4.30100.00將鯨臘醇(HYFATOL 1698，Efkay Chemicals Limited，London)、十八烷基-1-醇(HYFATOL 1898，Efkay Chemicals Limited，London)、聚山梨酯60(CRILLET 3，Croda Chemicals，North Humberside)和乙醇以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜⒓訜嶂良s45℃，連續(xù)攪拌至混合物變清澈。將無(wú)水倍他米松BP(Roussel Uclaf，Virtolaye，F(xiàn)rance)緩慢轉(zhuǎn)移至混合物中，再連續(xù)攪拌至混合物變清。(醇相)將純水分別加熱至45℃，將無(wú)水枸櫞酸BP和枸櫞酸鉀BP轉(zhuǎn)移至水中，連續(xù)攪拌至溶解。(水相)將醇相和水相分別通過(guò)75微米篩過(guò)濾并將所需的重量在室溫下裝入罐(鋁，環(huán)氧樹(shù)脂襯里)中。通過(guò)閥，將丁烷/丙烷推進(jìn)劑(推進(jìn)劑P70)加入罐中的混合物中至所需的重量，并在閥上裝致動(dòng)裝置。
此組合物，在由罐中噴在皮膚上時(shí)，產(chǎn)生喜熱泡沫，這些泡沫吸收皮膚產(chǎn)生的熱量而分解并向表皮釋放活性物質(zhì)。枸櫞酸緩沖系統(tǒng)的存在穩(wěn)定戊酸倍他米松17-戊酸酯構(gòu)型的效果比穩(wěn)定活性低的21-戊酸酯構(gòu)型的效果好，由此制備了能將活性物質(zhì)有效轉(zhuǎn)運(yùn)至表皮并特別適于治療牛皮癬(特別是頭皮牛皮癬)的組合物。
權(quán)利要求
1.一種泡沫藥物組合物，其中含有皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)、快速分解泡沫劑、推進(jìn)劑和緩沖劑。
2.一種泡沫藥物組合物，其中含有快速分解泡沫劑、推進(jìn)劑、緩沖劑和皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)，該皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)為一類(lèi)具有異構(gòu)現(xiàn)象的物質(zhì)并具有活性較高的異構(gòu)體及活性較低的異構(gòu)體，而緩沖劑的含量能有效地穩(wěn)定活性較高的異構(gòu)體使其不異構(gòu)為活性較低的異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1或2所述的泡沫藥物組合物，其特征是被緩沖至pH3.0至6.0。
4.權(quán)利要求3所述的泡沫藥物組合物，其特征是被緩沖至pH4.0至5.0。
5.上述任意一個(gè)權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中緩沖劑的含量為0.01至1.0％w/w。
6.權(quán)利要求5所述的泡沫藥物組合物，其中緩沖劑的含量為0.05至0.2％w/w。
7.上述任意一個(gè)權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中緩沖劑選自乙酸/乙酸鈉緩沖劑、枸櫞酸/枸櫞酸鈉緩沖劑和磷酸/磷酸鈉緩沖劑。
8.上述任意一個(gè)權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)是選自如下藥物的局部有效的皮質(zhì)甾類(lèi)及其有藥效的混合物二丙酸別氯米松醋酸環(huán)戊酮去炎松 氟二氯松二丙酸氯地米松膚輕松苯甲酸倍他米松醋酸膚輕松二丙酸倍他米松氟考丁酯戊酸倍他米松 氟考龍制劑醋酸氟甲叉龍丁地去炎松丙酮縮氟氫羥龍氯氟美松 氯氟松丁酸氯氟美松酮?dú)浠傻厮杀s羥強(qiáng)龍醋酸氫化可地松去氧米松 氫化可地松丁酸酯雙醋二氟松 醋酸甲強(qiáng)龍戊酸二氟米松 糠酸莫米松特戊酸二氟米松 丙炎松
9.上述任意一個(gè)權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)是倍他米松或其衍生物。
10.權(quán)利要求9所述的泡沫藥物組合物，其中皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)選自苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松和戊酸倍他米松。
11.權(quán)利要求10所述的泡沫藥物組合物，其中皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)是戊酸倍他米松。
12.上述任意一個(gè)權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)的含量為0.01至1.0％w/w。
13.權(quán)利要求12所述的泡沫藥物組合物，其中皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)所含量為0.5至0.2％w/w。
14.上述任意一個(gè)權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中快速分解的泡沫劑含有脂族醇、水、脂肪醇和表面活性劑。
15.權(quán)利要求14所述的泡沫藥物組合物，其中脂族醇的含量為占組合物重量的40至90％。
16.權(quán)利要求15所述的泡沫藥物組合物，其中脂族醇的含量為占組合物重量的55至70％。
17.權(quán)利要求16所述的泡沫藥物組合物，其中脂族醇的含量為占組合物重量的57至59％。
18.權(quán)利要求14至17中任一權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中脂族醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇及其兩種或多種的混合物。
19.權(quán)利要求18所述的泡沫藥物組合物，其中脂族醇是乙醇。
20.權(quán)利要求14至19中任一權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中水的含量為占組合物重量的10至40％。
21.權(quán)利要求14至20中任一權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中脂肪醇的含量為占組合物重量的0.5至10％。
22.權(quán)利要求14至21中任一權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中脂肪醇選自鯨臘醇、硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇及其兩種或多種的混合物。
23.權(quán)利要求22所述的泡沫藥物組合物，其中脂肪醇是鯨臘醇和硬脂醇的混合物。
24.權(quán)利要求14至23中任一權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中表面活性劑的含量為占組合物的0.1至15％w/w。
25.權(quán)利要求14至24中任一權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，其中表面活性劑選自乙氧基化的山梨醇硬脂酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯，壬基苯酚或脂肪醇，及其兩種或多種的混合物。
26.權(quán)利要求所述25的泡沫藥物組合物，其中表面活性劑是山梨醇的部分硬脂酸酯和其酸酐與環(huán)氧乙烷以每摩爾山梨醇和其酸酐比20摩爾環(huán)氧乙烷的比例共聚的混合物。
27.含有上述任一權(quán)利要求所述泡沫藥物組合物的藥品，其裝于能耐受推進(jìn)劑氣體壓力的具有閥或嘴的容器中，該閥或嘴用來(lái)在加壓下將泡沫組合物以泡沫的形式給藥。
28.權(quán)利要求1所述的泡沫藥物組合物，其特征是含有如下組份％w/w戊酸倍他米松 0.12鯨臘醇BP 1.10十八烷基-1-醇BP 0.50聚山梨酯60BP 0.40乙醇 57.79純水 33.69丙二醇BP 2.00無(wú)水枸櫞酸BP 0.073枸櫞酸鉀 0.027丁烷/丙烷4.30100.00
29.權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的泡沫藥物組合物，或權(quán)利要求28所述的藥品，在治療濕疹、嬰兒濕疹、變應(yīng)性皮炎、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、牛皮癬及擦爛方面的用途。
30.權(quán)利要求29所述的泡沫藥物組合物或藥品在治療頭皮牛皮癬的用途。
31.治療可用皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)治療的皮膚病的方法，該方法包括給需要的患者局部使用有效量的權(quán)利要求1至25中任一權(quán)利要求限定的泡沫藥物組合物或權(quán)利要求27限定的藥品。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中皮膚病選自濕疹、嬰兒濕疹、變應(yīng)性皮炎、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、牛皮癬及擦爛。
33.權(quán)利要求32所述的方法，用于治療病人患有的頭皮牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明提供了泡沫藥物組合物,其中含有皮質(zhì)甾類(lèi)活性物質(zhì)、快速分解泡沫劑、推進(jìn)劑和緩沖劑。此快速分解泡沫劑一般含有脂肪醇、水、高級(jí)脂肪醇和表面活性劑。本發(fā)明組合物可用于治療多種皮膚病,特別是頭皮牛皮癬。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1179720SQ9619281
公開(kāi)日1998年4月22日 申請(qǐng)日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月3日
發(fā)明者J·I·瓊斯, A·R·巴克爾, N·G·海爾斯, P·沃特莫, P·馬里奧特 申請(qǐng)人:梅德瓦公開(kāi)有限公司