專利名稱：：含有甾類化合物的o/w型乳化制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有甾類化合物的o/w型乳化制劑及其分離抑制劑。
背景技術(shù)：
：一直以來，以甾類化合物為有效成分的藥品作為各種炎癥性疾病的治療劑被廣泛應(yīng)用。例如，使用含有以具有抗炎癥作用的腎上腺皮質(zhì)甾類化合物為有效成分的皮膚外用劑作為炎癥性皮膚疾病的治療劑。作為含有這種甾類化合物的外用劑，除了油脂性軟膏以外，已知乳膏、乳液和洗液(lotion)劑等。特別是配合有凡士林作為保濕劑、基劑等的含有甾類化合物的O/W型乳化制劑，與W/0型乳化制劑相比，作為發(fā)粘感少、使用感覺好的制劑，從醫(yī)療用醫(yī)藥品到大眾藥廣泛市售。但是，在含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化制劑中，特別是在高溫環(huán)境下，乳化體系容易變得不穩(wěn)定，存在經(jīng)時(shí)分離、外觀穩(wěn)定性差的問題。為了解決這種經(jīng)時(shí)分離的問題，一直進(jìn)行著各種制劑化研究。例如，已知以含有戊酸醋酸氫化潑尼松、苯海拉明、有機(jī)改性粘土礦物、HLB為313的非離子性表面活性劑和油分為特征的皮膚外用醫(yī)藥制劑(參照專利文獻(xiàn)O;以含有戊酸醋酸氫化潑尼松，含有制劑總質(zhì)量中為240質(zhì)量％、并且在全部油分中為1050質(zhì)量％的極性油分的油分，一種或兩種以上的非離子性和/或離子性表面活性劑，和在分子內(nèi)具有2個(gè)以上羥基的多元醇為特征的多元醇中油型皮膚外用醫(yī)藥乳化制劑(參照專利文獻(xiàn)2)等。但是，在這些先期技術(shù)中完全沒有記載關(guān)于甲基纖維素引起的含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化制劑的分離抑制作用。專利文獻(xiàn)1:日本專利特開2005—200328號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本專利特開2005—320257號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，得到抑制含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化制劑的分離、并且穩(wěn)定性高的制劑。本發(fā)明人等鑒于上述實(shí)際情況進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲基纖維素能夠抑制含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化制劑的經(jīng)時(shí)分離，特別是在高溫環(huán)境下的分離，如果使用甲基纖維素，能夠得到外觀穩(wěn)定性良好的制劑，完成了本發(fā)明。艮口，本發(fā)明提供含有甾類化合物、凡士林和甲基纖維素的o/w型乳化制劑。另外，本發(fā)明提供以甲基纖維素為有效成分、含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化制劑的分離抑制劑。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供保濕性和使用感覺優(yōu)異、不易產(chǎn)生經(jīng)時(shí)分離特別是高溫環(huán)境下的分離、外觀穩(wěn)定性良好的含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化制劑。如果使用本發(fā)明的分離抑制劑，能夠得到防止含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化制劑的經(jīng)時(shí)分離特別是高溫環(huán)境下的分離、外觀穩(wěn)定性良好的制劑。具體實(shí)施方式在本發(fā)明中使用的甾類化合物沒有特別的限定，但在本發(fā)明中優(yōu)選腎上腺皮質(zhì)甾類化合物，具體而言，例如可以列舉出醋酸氫化可的松、醋酸丙酸氫化可的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、醋酸甲基氫化潑尼松、戊酸醋酸氫化潑尼松、二氟潑尼酯、戊酸醋酸雙氟可龍、醋酸氟輕松、氟氯縮松、氟輕松(fluocinonide)、氯氟松、安西縮松、特戊酸氟米松、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、戊酸地塞米松、丙酸地塞米松、二丙酸倍他米松、丙酸倍氯米松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、醋酸雙氟拉松、丁酸丙酸倍他米松等，特別優(yōu)選戊酸醋酸氫化潑尼松。從有效性、安全性和穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，甾類化合物的含量在本發(fā)明的O/W型乳化制劑中，優(yōu)選為0.011質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.050.5質(zhì)量％。在本發(fā)明中使用的凡士林，主要是作為保濕劑、基劑等配合的成分，優(yōu)選白凡士林。從保濕效果、使用感覺和外觀穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，凡士林的含量在本發(fā)明的0/W型乳化制劑中，優(yōu)選為0.130質(zhì)量％，更優(yōu)選為520質(zhì)量％，特別優(yōu)選為1020質(zhì)量％。另外，在劑型是乳膏等粘度高的劑型的情況下，優(yōu)選為1020質(zhì)量％;在為乳液或洗液劑等粘度低的劑型的情況下，優(yōu)選為515質(zhì)量％。在本發(fā)明中使用的甲基纖維素沒有特別的限定，可以使用甲氧基取代率、分子量、粘度不同的任一種甲基纖維素，也可以單獨(dú)使用或混合2種以上使用。該甲基纖維素的甲氧基取代率，從對(duì)水的溶解性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為2633%的范圍，更優(yōu)選為27.531.5%的范圍。其中，該甲基纖維素的甲氧基的取代率定量按照第十五修改日本藥典中記載的甲基纖維素的甲氧基的定量方法進(jìn)行。另外，從分離抑制效果的觀點(diǎn)出發(fā)，甲基纖維素的粘度優(yōu)選為312000mPa，s的范圍，更優(yōu)選為58000mPas的范圍，更加優(yōu)選為63000mPas的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為7300mPa，s的范圍，特別優(yōu)選為880mPa，s的范圍。其中，該甲基纖維素的粘度測(cè)定按照第十五修改日本藥典中記載的甲基纖維素的粘度測(cè)定法進(jìn)行。這種甲基纖維素，作為市售品，例如可以列舉出METOLOSE(-卜口一乂)SM-15(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度15mPa's)、METOLOSESM-100(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度100mPa*s)、METOLOSESM-400(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度400mPa's)、METOLOSESM-4000(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度4000mPa's)(以上由信越化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))等，優(yōu)選METOLOSESM-15禾卩METOLOSESM-400，特別優(yōu)選METOLOSESM-15。從分離抑制效果、使用感覺和制造的觀點(diǎn)出發(fā)，甲基纖維素的含量在本發(fā)明的O/W型乳化制劑中，優(yōu)選為0.013質(zhì)量。％，更優(yōu)選為0.031質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.050.5質(zhì)量％。本發(fā)明的O/W型乳化制劑中的甾類化合物與凡士林的含有比例(質(zhì)量比)，分別優(yōu)選為l:300010:l，更優(yōu)選為1:400i:20，特別優(yōu)選為1:4001:10。本發(fā)明的O/W型乳化制劑中的凡士林與甲基纖維素的含有比例(質(zhì)量比)，分別優(yōu)選為l:303000:l，更優(yōu)選為20:l400:l，特別優(yōu)選為10:1400:1。作為本發(fā)明的0/W型乳化制劑的其它成分，可以列舉出凡士林以外的油分、表面活性劑和水等。作為在本發(fā)明的0/W型乳化制劑中使用的凡士林以外的油分，只要是在醫(yī)藥品、化妝品等領(lǐng)域中通常使用的油溶性物質(zhì)，沒有特別的限定，例如，可以列舉出烴、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級(jí)醇、酯油類等，特別優(yōu)選烴和高級(jí)醇。作為其具體例子，烴可以列舉液體石蠟、三十碳烷等，高級(jí)醇可以列舉出十六垸醇、硬脂醇等。作為凡士林以外的油分含量，沒有特別的限制，通常在本發(fā)明的0/W型乳化制劑中優(yōu)選為0.130質(zhì)量％，特別優(yōu)選為120質(zhì)量0%。作為在本發(fā)明的O/W型乳化制劑中使用的表面活性劑，可以列舉出陽離子性表面活性劑、陰離子性表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子性表面活性劑，特別優(yōu)選非離子性表面活性劑。作為非離子性表面活性劑的具體例子，可以列舉出丙二醇單脂肪酸酯、乙二醇單脂肪酸酯、甘油單脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基葡糖苷脂肪酸酯、垸基聚葡糖苷等多元醇脂肪酸酯或多元醇烷基醚，聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯植物甾垸醇(phytostanol)、聚氧乙烯膽甾醇、聚氧乙烯膽甾烷醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等聚氧乙烯醚，聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甲基葡糖苷脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油-固化蓖麻子油、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇等的醚酯等，優(yōu)選山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻子油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的脂肪酸的碳原子數(shù)優(yōu)選為1220，更優(yōu)選為1620，特別優(yōu)選為18。聚氧乙烯固化蓖麻子油中的氧化乙烯加成數(shù)優(yōu)選為5100，更優(yōu)選為3060。另外，非離子性表面活性劑的HLB優(yōu)選為218，更優(yōu)選為317。例如，山梨糖醇酐脂肪酸酯的HLB優(yōu)選為29，更優(yōu)選為36。聚氧乙烯固化蓖麻子油的HLB優(yōu)選為1017，更優(yōu)選為1215。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的HLB優(yōu)選為918，更優(yōu)選為1417。作為表面活性劑的含量，沒有特別的限制，通常在本發(fā)明的0/W型乳化制劑中，優(yōu)選為0.110質(zhì)量％，特別優(yōu)選為15質(zhì)量％。本發(fā)明的0/W型乳化制劑中的水含量根據(jù)劑型而異，通常優(yōu)選為3595質(zhì)量％，特別優(yōu)選為6090質(zhì)量％。其中，為乳膏時(shí)的水含量?jī)?yōu)選為3580質(zhì)量％，特別更優(yōu)選為6075質(zhì)量％。為乳液時(shí)的水含量?jī)?yōu)選為4590質(zhì)量％，特別優(yōu)選為7085質(zhì)量％。為洗液劑時(shí)的水含量?jī)?yōu)選為5095質(zhì)量％，特別優(yōu)選為7590質(zhì)量％。本發(fā)明的0/W型乳化制劑，除了上述成分以外，根據(jù)需要，還可以單獨(dú)或組合2種以上配合各種成分。作為這種成分，只要是在醫(yī)藥品、外用醫(yī)藥品或化妝品領(lǐng)域中通常用于外用劑的成分，沒有特別的限制，例如，除了基劑、增粘劑、保存劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、刺激減輕劑、防腐劑、著色劑、分散劑、香料以外，作為藥理活性成分，可以列舉出局部麻醉劑、止癢劑、抗炎癥劑、維生素劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、創(chuàng)傷治療劑、角質(zhì)軟化劑、鎮(zhèn)痛劑、保濕劑、美白劑、收斂劑、抗氧化劑、發(fā)毛抑制劑、抗皺劑等。本發(fā)明的0/W型乳化制劑的pH沒有特別限定，用水稀釋IO倍時(shí)，在25。C優(yōu)選為37，特別優(yōu)選為45。作為pH調(diào)節(jié)劑，例如，可以單獨(dú)或組合兩種以上使用檸檬酸等羥基羧酸及其鹽、氫氧化鈉等氫氧化烷基金屬鹽、氫氧化烷基堿土類金屬鹽等。本發(fā)明的0/W型乳化制劑的稠度優(yōu)選為0.150g，更優(yōu)選為0.530g。這里，稠度的測(cè)定使用流速計(jì)(NRM-3002D-L，不動(dòng)工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))在lcm球、lcm進(jìn)入、30cm/分鐘(25°C)的條件下進(jìn)行。作為本發(fā)明的0/W型乳化制劑的劑型，可以列舉出乳膏、乳液和洗液劑。本發(fā)明的o/w型乳化制劑，以甾類化合物、凡士林和甲基纖維素為必須成分，根據(jù)需要，在發(fā)揮本發(fā)明效果的范圍內(nèi)適當(dāng)配合其它成分，采用公知的方法制造。例如，分別加熱溶解有甲基纖維素的水相和含有凡士林的油相后進(jìn)行混合，在609(TC等加熱條件下乳化，然后冷卻，添加甾類化合物，從而制造。本發(fā)明的分離抑制劑以上述甲基纖維素為有效成分，可以直接單獨(dú)使用甲基纖維素，但也可以含有通常使用的其它成分。本發(fā)明的分離抑制劑能夠使含有甾類化合物和凡士林的O/W型乳化制劑的乳化狀態(tài)穩(wěn)定，抑制經(jīng)時(shí)分離，能夠保持制劑的外觀穩(wěn)定性。特別是在高溫環(huán)境下，具體而言，能夠抑制5(TC80。C的經(jīng)時(shí)分離。分離抑制劑向制劑的配合量，作為甲基纖維素的質(zhì)量，相對(duì)于制劑全部質(zhì)量?jī)?yōu)選配合為0.013質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.050.5質(zhì)量％。實(shí)施例實(shí)施例1將15.0g凡士林、5.0g液體石蠟、2.5g十六烷醇、l.Og聚氧乙烯固化蓖麻子油(50E.O.)(NIKKOLHCO-50，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產(chǎn))、1.5g單硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(20E.O.)(NIKKOLTS-IO，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產(chǎn))、0.5g單硬脂酸山梨糖醇酐酯(NIKKOLSS-10M:NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產(chǎn))、0.1g對(duì)羥基苯甲酸酯在75。C加熱溶解(油相)。在精制水(最終制劑總量為100g的量)中溶解O.lg甲基纖維素(METOLOSESM-400,信越化學(xué)工業(yè)社生產(chǎn))、O.Olg乙二胺四乙酸鈉和使最終制劑的pH為4.5的pH調(diào)節(jié)劑(檸檬酸和氫氧化鈉)，加熱至75°C(水相)?；旌嫌拖嗪退啵?5。C使之乳化。乳化后，冷卻至50°C，使0.15g戊酸醋酸氫化潑尼松(常興藥品株式會(huì)社生產(chǎn))分散混合，冷卻到室溫，得到乳膏。比較例1除了不配合實(shí)施例1的甲基纖維素外，與實(shí)施例1同樣配制，得到乳膏。比較例26除了取代實(shí)施例1的甲基纖維素，使用O.lg羥乙基纖維素(比較例2:CF-V，住友精化株式會(huì)社生產(chǎn))、O.lg藻酸鈉(比較例3:I—l，KIMICACORPORATION生產(chǎn))、0.3g聚維酮(Povidone)(比較例4:K-90，BASF社生產(chǎn))、0.3g羧甲基纖維素(Carmellose)(比較例5:1350，DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.生產(chǎn))或0.1g透明質(zhì)酸鈉(比較例6:HA12,資生堂株式會(huì)社生產(chǎn))以外，與實(shí)施例1同樣配制，得到乳膏。其中，調(diào)整配合水溶性高分子的配合量，使得與配合有甲基纖維素的乳膏相同稠度。在表1中表示實(shí)施例1和比較例16的乳膏成分名稱和配合量。試驗(yàn)例1為了研究配制的O/W型乳化制劑的外觀穩(wěn)定性，在玻璃瓶(2K瓶)中分別充填實(shí)施例1和比較例16，確認(rèn)有無分離。分離的有無由目測(cè)評(píng)價(jià)。不能確認(rèn)分離的為O、產(chǎn)生分離的為X。觀察期間以剛制造后和在6(TC保存3日后為評(píng)價(jià)點(diǎn)。另外，稠度測(cè)定用流速計(jì)(NRM-3002D-L，不動(dòng)工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))在lcm球、lcm進(jìn)入、30cm/分鐘(25°C)的條件下進(jìn)行。在表1中表示結(jié)果。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>除去甲基纖維素的制劑(比較例1)、取代甲基纖維素的配合有羥乙基纖維素(比較例2)、藻酸鈉(比較例3)、聚維酮(比較例4)、羧甲基纖維素(比較例5)、透明質(zhì)酸鈉(比較例6)的含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化制劑，剛制造后看不到分離，但在6(TC保存3日后的情況下，所有制劑都確認(rèn)有分離。但是，如果在含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化制劑中配合甲基纖維素，即使在6(TC保存3日也不分離，可以確認(rèn)是穩(wěn)定的制劑。實(shí)施例2將7.5g凡士林、2.5g液體石蠟、0.25g十六烷醇、0.25g硬酯醇、0.5g聚氧乙烯固化蓖麻子油(50E.O.)(NIKKOLHCO-50，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產(chǎn))、0.5g單硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(20E.O.)(NIKKOLTS陽IO，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產(chǎn))、l.Og倍半油酸山梨糖醇酐酯(NIKKOLSO-15,NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產(chǎn))、O.lg對(duì)羥基苯甲酸酯在75。C加熱溶解(油相)。在精制水(最終制劑總量為100g的量)中溶解0.3g羧基乙烯基聚合物(、乂y夕^yL，和光純藥工業(yè)生產(chǎn))、O.lg甲基纖維素(METOLOSESM-15，信越化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))、0.01g乙二胺四乙酸鈉和使最終制劑的pH為4.5的pH調(diào)節(jié)劑(檸檬酸和氫氧化鈉)，加熱至75°C(水相)。混合油相和水相，在75。C使之乳化。乳化后，冷卻至50°C，使0.15g戊酸醋酸氫化潑尼松(常興藥品株式會(huì)社生產(chǎn))分散混合，冷卻到室溫，得到洗液劑。實(shí)施例3除了使甲基纖維素(METOLOSESM-15:信越化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))為0.3g以外，和實(shí)施例2同樣配制，得到洗液劑。比較例7除了不配合實(shí)施例2的甲基纖維素以外，與實(shí)施例2同樣配制，得到洗液劑。比較例812取代實(shí)施例2的甲基纖維素，使用O.lg羥乙基纖維素(比較例8:CF-V、住友精化株式會(huì)社生產(chǎn))、O.lg藻酸鈉(比較例9:一l，KIMICACORPORATION生產(chǎn))、0.1g聚維酮(比較例10:K-90，BASF社生產(chǎn))、O.lg羧甲基纖維素(比較例11:1350、DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.生產(chǎn))或0.1g透明質(zhì)酸鈉(比較例12:HA12，資生堂株式會(huì)社生產(chǎn))夕卜，與實(shí)施例2同樣配制，得到洗液劑。其中，調(diào)整配合水溶性高分子的配合量，使得與配合有甲基纖維素的洗液劑為相同稠度。在表2中表示實(shí)施例2、實(shí)施例3和比較例712的洗液劑成分名稱和配合量。試驗(yàn)例2為了研究配制的O/W型乳化制劑的外觀穩(wěn)定性，在玻璃瓶(2K瓶)中分別充填實(shí)施例2、3和比較例712，確認(rèn)有無分離。分離的有無由目測(cè)評(píng)價(jià)。不能確認(rèn)分離的為O、產(chǎn)生分離的為X。觀察期間以剛制造后和在60"C保存3周后為評(píng)價(jià)點(diǎn)。另外，稠度的測(cè)定用流速計(jì)(NRM-3002D-L，不動(dòng)工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))在lcm球、lcm進(jìn)入、30cm/分鐘(25°C)的條件下進(jìn)行。在表2中表示結(jié)果。[表2]成分名"B合量(g細(xì)g)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>除去甲基纖維素的制劑(比較例7)、取代甲基纖維素配合有羥乙基纖維素(比較例8)、藻酸鈉(比較例9)、聚維酮(比較例10)、羧甲基纖維素(比較例11)、透明質(zhì)酸鈉(比較例12)的含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化制劑，在剛制造后看不到分離，但在6(TC保存3周后的情況下，所有制劑都確認(rèn)有分離。但是，如果在含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化制劑中配合甲基纖維素，即使在6(TC保存3周也不分離，確認(rèn)是穩(wěn)定的制劑。權(quán)利要求1.一種含有甾類化合物、凡士林和甲基纖維素O/W型乳化制劑。2.如權(quán)利要求1所述的0/W型乳化制劑，其特征在于甾類化合物是戊酸醋酸氫化潑尼松。3.如權(quán)利要求1或2所述的0/W型乳化制劑，其特征在于還含有非離子性表面活性劑和水。4.一種以甲基纖維素為有效成分的含有甾類化合物和凡士林的O/W型乳化制劑的分離抑制劑。5.如權(quán)利要求4所述的分離抑制劑，其特征在于留類化合物是戊酸醋酸氫化潑尼松。6.如權(quán)利要求4或5所述的分離抑制劑，其特征在于0/W型乳化制劑還含有非離子性表面活性劑和水。全文摘要本發(fā)明提供一種抑制含有甾類化合物和凡士林的O/W型乳化制劑的分離、且穩(wěn)定性高的制劑。還提供含有甾類化合物、凡士林和甲基纖維素的O/W型乳化制劑。文檔編號(hào)A61K47/38GK101332183SQ20081012923公開日2008年12月31日申請(qǐng)日期2008年6月26日優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日發(fā)明者湯淺透申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社