專利名稱：：作為5－h(huán)t受體拮抗劑的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有藥理活性的化合物，它們的制備方法，含有它們的組合物，以及它們?cè)谥委烠NS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))疾病中的應(yīng)用。WO94/04533(SmithKlineBeecham公司)介紹了據(jù)稱具有5HT2C受體拮抗劑活性的吲哚和二氫吲哚衍生物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類結(jié)構(gòu)上不同的化合物也具有5HT2C受體拮抗劑活性。本發(fā)明的某些化合物還顯示出5HT2B拮抗劑活性。5HT2C/2B受體拮抗劑據(jù)信在治療CNS疾病方面有潛在的用途，這些疾病的實(shí)例包括焦慮，壓郁，癲癇，強(qiáng)迫觀念與行為癥，偏頭痛，早老性癡呆，睡眠紊亂，飲食失調(diào)如厭食癥和貪食癥，驚恐發(fā)作，戒除濫用可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜等引起的病癥，精神分裂癥，以及與脊柱損傷和/或腦損傷有關(guān)的疾病如腦積水。本發(fā)明化合物預(yù)期還可用于治療某些胃腸疾病，例如過敏性腸綜合癥，以及微血管疾病，例如斑點(diǎn)性水腫和視網(wǎng)膜病。因此，本發(fā)明在其第一方面提供了一種式(I)化合物或其鹽其中P1和P2各自獨(dú)立地為苯基，含有最多三個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的芳香的或部分飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；A是一個(gè)鍵，一個(gè)任選被C1-6烷基取代的1-5個(gè)原子的鏈，或者A是一個(gè)可任選取代的苯基或任選取代的含有選自氮、氧或硫的最多三個(gè)雜原子的5-7元雜環(huán)；R1和R2基團(tuán)各自獨(dú)立地為氫，可任選被NR12R13取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，鹵素，CF3，C2F5，NR12R13，CONR12R13，NR12COR13，S(O)PNR12R13，CHO，OCF3，SCF3，COR14，CH2OR14，CO2R14或OR14，其中P是1或2，R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-6烷基；n和m各自獨(dú)立地為0、1或2；R3是氫或C1-6烷基；R4是式(i)基團(tuán)其中X和Y都是氮，一個(gè)是氮而另一個(gè)是碳或CR5基團(tuán)，或者一個(gè)是CR5基團(tuán)而另一個(gè)是碳或CR5基團(tuán)；R5、R6、R7和R8基團(tuán)各自獨(dú)立地為氫，可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷氧基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基，C1-6烷硫基，C3-6環(huán)烷硫基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，硝基，OCF3，SCF3，SO2CF3，SO2F，甲?；珻2-6烷?；?，氰基，可任選取代的苯基或噻吩基，NR12R13，CONR12R13或CO2R14，其中R12、R13和R14均與對(duì)R1定義的相同；或者R6與R7形成一個(gè)任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R9和R10各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；或者R4是式(ii)基團(tuán)其中X和Y都是氮，一個(gè)是氮而另一個(gè)是CR5基團(tuán)，或者X和Y都是CR5基團(tuán)，R5、R6、R7和R8同式(1)中的定義；R11是氫或C1-6烷基，或者R4是式(iii)基團(tuán)其中R6、R7、X和Y同式(i)中的定義，Z是O、S、CH2或NR15，其中R15是氫或C1-6烷基。C1-6烷基，不管是單獨(dú)的或是作為另一基團(tuán)的一部分，都可以是直鏈或是支化的。A宜為一個(gè)鍵或是可任選被C1-6烷基取代的1-5個(gè)原子的鏈。這類鏈的實(shí)例包括(CH2)PX或X(CH2)P，其中P是1-4，X是CO、O、S(O)x，其中x是0-2，或者A是NR、CONR、NRCO、NRCONR、CO、CH(OH)、C1-6烷基、CH＝CH、CH＝CF、CF＝CF、O、S(O)x(其中x是1或2)、NR或NRSO2，其中R是氫或C1-6烷基。優(yōu)選A是-個(gè)鍵或基團(tuán)CH2O、OCH2或O。A宜為一個(gè)任選取代的苯基或是含有選自氮、氧或硫的最多3個(gè)雜原子并可被任選取代的5或6元雜環(huán)。優(yōu)選A是噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。A最好是噻唑基。當(dāng)A是苯基或雜環(huán)基時(shí)，任選的取代基包括上面列出的那些R1和R2基團(tuán)。脲部分可以連接到環(huán)P2的碳原子或任何可利用的氮原子上，最好是連接到碳原子上。當(dāng)環(huán)P1和P2是5-元芳香雜環(huán)時(shí)，合適的部分包括異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基。當(dāng)環(huán)P1和P2是6元芳香雜環(huán)時(shí)，合適的部分包括例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。P1和P2的任選取代基包括上面列出的基團(tuán)R1和R2。當(dāng)A是一個(gè)鍵時(shí)，P1優(yōu)選為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，最好是苯基或吡啶基，特別是3-吡啶基。當(dāng)A是一個(gè)1到5個(gè)原子的鍵時(shí)，P1優(yōu)選為苯基或吡啶基，P2優(yōu)選為苯基或吡啶基，尤其是3-吡啶基。當(dāng)A是被任選取代的苯基或是被任選取代的5或6元芳香雜環(huán)時(shí)，P1優(yōu)選為苯基或吡啶基，P2優(yōu)選為苯基或吡啶基，特別是3-吡啶基。R1優(yōu)選為氫或甲基。R2優(yōu)選為氫、鹵素、甲基、CF3或OCF3。R3優(yōu)選為氫。R4優(yōu)選為式(i)基團(tuán)。優(yōu)選X和Y形成一個(gè)苯環(huán)的一部分，也就是說，X或Y中的一個(gè)是碳而另一個(gè)是CH基團(tuán)，或者X和Y都是CH基團(tuán)。最好是R4為式(A)基團(tuán)其中R6和R7同式(i)中的定義。R6和R7最好是各自獨(dú)立地為氫，可任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基(如CF3或C2F5)，C2-6鏈烯基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷氧基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基，C1-6烷硫基，C3-6環(huán)烷硫基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，硝基，CF3，C2F5，OCF3，SCF3，SO2CF3，SO2F，甲?；珻2-6烷?；?，氰基，任選取代的苯基或噻吩基，NR12R13，CONR12R13或CO2R14，其中R12、R13和R14同對(duì)R1的定義；或者R6和R7形成一個(gè)任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)的一部分。這類環(huán)的實(shí)例包括環(huán)戊烷和二氫呋喃環(huán)。優(yōu)選R6是三氟甲基或鹵素，R7是C1-6烷氧基(特別是甲氧基)、C1-6烷硫基(特別是甲硫基)或C1-6烷基(特別是甲基)。n和m以各自獨(dú)立地為0、1或2為宜。最好是n和m均為1。本發(fā)明的具體化合物包括1-〔(3-吡啶基)-3-苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(4-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(3-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(3-吡啶基)-4-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(4-吡啶基)-4-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(2-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-甲基-3-(3-吡啶基)-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-氟-5-(3-吡啶基)-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-氟-5-(3-吡啶基)-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(5-苯基吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(5-苯基吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(2-噻吩基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(3-噻吩基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(2-吡咯基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-(2-吡啶基)噻吩-5-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(3-氟-5-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲酰基)-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(5-(2，6二氟苯基)-3-吡啶基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?二氫吲哚，1-(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?-5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基)-5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基)-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-1-(5-甲基-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基甲酰基)-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-甲基-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-溴-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-叔丁基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-氟-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-溴-4-甲基-5-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(4-異喹啉基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔6-(3-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(2-呋喃基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-(吡嗪基)噻唑-4-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(5-嘧啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-乙基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-1-〔5-苯基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?6-三氟甲基二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-〔4-甲基-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；扯溥胚?，1-〔3-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(吡啶-4-基氨基羰基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-(吡啶-4-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(3-吡啶基羰基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(吡啶-3-基氨基磺?；?苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氫吲哚，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲氨基羰基)苯基氨基甲?；扯溥胚?，反-5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-乙烯基-(4-吡啶基)〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-乙基(4-吡啶基)〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚，1-(1-(4-吡啶基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基硫甲基)苯基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基磺酰甲基)苯基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲硫基)苯基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔(6-苯氧基)-3-吡啶基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔2-(吡啶-3-基氧)吡啶-4-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(6-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氫吲哚，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基硫)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-3-基甲基)酰氨基苯基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔3-(吡啶-4-基甲基)酰氨基苯基氨基甲酰基〕二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-2-基甲基)酰氨基苯基氨基甲酰基〕二氫吲哚，1-(1-(3-吡啶甲基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(1-(4-吡啶甲基)-5-吲哚基氨基甲酰基)-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(1-(3-吡啶基)-5-吲哚基氨基甲酰基)-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{3-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-(4-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚，1-〔4-氟-3-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2，3-二氫-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(4-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚幔约八鼈兊目伤幱名}。其它的優(yōu)選化合物是實(shí)施例83-177中的化合物及其可藥用的鹽。式(I)化合物可已與酸形成酸加成鹽，例如常規(guī)的可藥用酸，如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。優(yōu)選的鹽是甲磺酸鹽。式(I)化合物還可以形成N-氧化物或溶劑化物如水合物，本發(fā)明也包括這些形式。應(yīng)該理解，本文所提到的“式(1)化合物”也包括這些形式在內(nèi)。某些式(1)化合物可以以包括對(duì)映體在內(nèi)的立體異構(gòu)形式存在，本發(fā)明將這些立體異構(gòu)體及其混合物(包括消旋物)均包括在內(nèi)。不同的立體異構(gòu)形式可以用常用方法彼此分離，或者可以藉助立體專一性或不對(duì)稱合成得到任何指定的異構(gòu)體。本發(fā)明也包括任何互變異構(gòu)形式及其混合物。本發(fā)明還提供了制備式(1)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括(a)將(II)化合物與式(III)化合物偶合D-R4＇(III)其中A、P1和P2的定義與式(1)中的相同，C和D含有偶合時(shí)形成-NR3’CO部分所必需的適當(dāng)官能基，變量R1’、R2’、R3’和R4’分別是式(1)中定義的R1、R2、R3和R4，或是可以轉(zhuǎn)化成它們的基團(tuán)，偶合后可以任選地在必要時(shí)按照任何適當(dāng)?shù)拇涡驅(qū)⒉皇荝1、R2、R3和R4的任何R1’、R2’、R3’和R4’分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和R4，相互轉(zhuǎn)化R1、R2、R3和R4并形成它們的可藥用鹽；或者(b)將式(IV)化合物與式(V)化合物偶合其中P1、P2、R1′、R2′、R3′和R4′的定義同上，E和G含有偶合時(shí)形成A部分所必需的合適官能基，偶合后可任選地在必要時(shí)按照任何適當(dāng)?shù)拇涡驅(qū)⒉皇荝1、R2、R3和R4的任何R1′、R2′、R3′和R4′分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和R4，相互轉(zhuǎn)化R1、R2、R3和R4并形成可藥用的鹽。基團(tuán)C和D的合適實(shí)例包括(i)C是-N＝C＝O，D是氫，(ii)C是-NR3＇-COL，D是氫，(iii)C是-NHR3′，D是COL，或(iv)C是氫，D是-CONHR3′其中R3′的定義同上，L是一個(gè)離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)L的實(shí)例包括鹵素(如氯，溴)、咪唑、苯氧基或者可任選被例如鹵素取代的苯硫基?？赊D(zhuǎn)化成R2的基團(tuán)R2′的合適實(shí)例包括烷氧羰基和芐氧基或?qū)籽趸S氧基，它們可用常規(guī)條件轉(zhuǎn)化成R2是羥基的基團(tuán)。R1、R2和R3的相互轉(zhuǎn)化用常規(guī)步驟進(jìn)行。例如，用常規(guī)條件將環(huán)P1選擇性鹵化可以引入R1鹵素。應(yīng)該理解，可能需要對(duì)不需要相互轉(zhuǎn)化的任何R1至R3氫變量加以保護(hù)。合適的保護(hù)基及它們的連接和去除方法是有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)方法，例如在GreeneT.W.的“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protectivegroupsinorganicsynthesis)”NewYork，Wiley(1981)中所敘述的那些方法。式(II)和式(III)化合物可以根據(jù)已知方法或與其相似的方法制備，例如用WO95/01976中所敘述的步驟。其中的C是NH2、NO2或CO2H的式(II)化合物可以通過式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)來制備其中R1’、R2’、P1和P2的定義與式(II)中相同，T和Q含有為形成A基團(tuán)所必需的合適官能基。例如a)當(dāng)A是一個(gè)鍵時(shí)，T和Q中的一個(gè)是B(OH)2或Sn(Bu)3，另一個(gè)是鹵素或OTf(例如見雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展(Adv.Het.Chem.)1995，62，306)；b)當(dāng)A是一個(gè)鏈時(shí)，T和Q中的一個(gè)是?；龋硪粋€(gè)是氨基，或者T和Q中的一個(gè)是羥基，另一個(gè)是氯或氯甲基，或c)當(dāng)A是一個(gè)雜環(huán)時(shí)，T和Q中的一個(gè)是硫代酰胺基，另一個(gè)是BrCH2C＝0。式(III)化合物可以根據(jù)已知方法或與其類似的方法制備，例如a)由合適的苯胺出發(fā)形成吲哚(Nordlander[有機(jī)化學(xué)雜志(Joc)，1981，778]或Sundberg[有機(jī)化學(xué)雜志1984，249]路線)，隨后用氰基硼氫化鈉將吲哚環(huán)還原。應(yīng)該理解，在某些情形會(huì)形成吲哚的混合物，可以在該階段或以后的階段將其分離。b)由合適的鄰甲基硝基苯出發(fā)形成吲哚(Leimgruber步驟，有機(jī)合成論文集(Org.Syn.Coll.)第七卷，p.34)，隨后將吲哚環(huán)還原。c)將適當(dāng)保護(hù)的吲哚/二氫吲哚前體芳香取代，例如可以通過二氫吲哚環(huán)的硫氰化作用和隨后的水解與烷基化，將烷硫基引入，或d)由合適的硝基苯出發(fā)，通過芳族親核取代形成吲哚(藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem)1990，2089)，隨后用NaCNBH3將吲哚還原。式(III)的新中間體也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。式(IV)和式(V)化合物的反應(yīng)的合適實(shí)例是其中的E和G分別與上述式(VI)和式(VII)化合物中的T和Q相同的化合物的反應(yīng)。式(IV)化合物是可自市場(chǎng)購(gòu)得的，或是可以用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。式(V)化合物可以用例如WO94/04533或WO95/01976中所概述的標(biāo)準(zhǔn)步驟制備?？伤幱玫柠}可以例行地通過與合適的酸或酸衍生物反應(yīng)來制備。N-氧化物可以例行地通過與過氧化氫或過羧酸反應(yīng)來形成。式(I)化合物及其可藥用的鹽具有5HT2B/2C受體拮抗劑活性，據(jù)信對(duì)于治療或預(yù)防以下疾病有潛在的應(yīng)用CNS疾病，例如焦慮、壓抑、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為癥、偏頭痛、早老性癡呆、睡眠紊亂，進(jìn)食紊亂如厭食和貪食癥，驚恐發(fā)作，戒除濫用例如可卡因、乙醇、尼古丁、和苯并二氮雜等藥物引起的病癥，精神分裂癥，以及與脊柱損傷和/或頭部損傷有關(guān)的病癥，如腦積水。本發(fā)明化合物預(yù)期還能用于治療某些胃腸病，例如過敏性腸綜合癥，以及微血管疾病，例如斑點(diǎn)性水腫和視網(wǎng)膜病。因此本發(fā)明還提供了作為治療物質(zhì)使用的式(I)化合物或其可藥用的鹽，特別是用于治療或預(yù)防上述疾病。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)中上述疾病的方法，該方法包括使患者服用治療上有效數(shù)量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽在制造治療或預(yù)防以上疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中含有一種式(I)化合物或其可藥用的鹽以及一種可藥用的載體。本發(fā)明的藥物組合物可以通過混合來制備，適宜是在環(huán)境溫度和大氣壓力下混合，該組合物通常適合口服、非腸道用藥或直腸用藥，就這點(diǎn)而言，其形式可以是片劑、膠囊劑、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可重組的粉劑、可注射或輸注的溶液或懸浮液，或者拴劑。一般優(yōu)選口服的組合物。用于口服給藥的片劑和膠囊可以是單位劑型，而且可以含有常用的賦形劑，例如粘合劑、填料、制片潤(rùn)滑劑、崩解劑和可接受的潤(rùn)濕劑。片劑可以按照普通制藥實(shí)踐中熟知的方法包覆?？诜后w制劑的形式可以是例如水基或油基懸浮液、溶液、乳狀液、糖漿或酏劑，或者可以是干產(chǎn)品的形式，用來在使用前與水或其它合適的載體重組。合適的液體制劑可以含有常用的添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水載體(可以包括可食的油)、防腐劑，以及必要時(shí)的常規(guī)矯味劑或著色劑。對(duì)于非腸道給藥，使用本發(fā)明化合物或其可藥用的鹽及一種無菌的載體制備流體單位劑型。根據(jù)載體性質(zhì)及所用的濃度，化合物可以懸浮或者溶解在載體中。在配制溶液時(shí)，可以將化合物溶解以便注入和過濾滅菌，然后裝入合適的小瓶或安瓿瓶中并且密封。諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等輔助劑可以方便地溶在載體中。為提高穩(wěn)定性，可以在將組合物裝入小瓶后冷凍并減壓除去水。非腸道用的懸浮液按基本上相同的方式制備，只是化合物是懸浮在載體中而不溶解，而且不能用過濾法滅菌?？梢詫⒒衔锉┞对诃h(huán)氧乙烷中滅菌，然后懸浮在滅菌的載體中。最好是在組合物中包含有一種表面活性劑或潤(rùn)濕劑，以便促進(jìn)化合物的均勻分布。組合物中可以含0.1％-99％重量、優(yōu)選10-60％重量的活性物質(zhì)，視給藥方法而定。在治療上述疾病中使用的化合物的劑量按照通常的方式隨疾病的嚴(yán)重性、患者體重及其它類似因素而變。但是一般來說，合適的單位劑量可以是0.05-1000mg，更合適的是0.05-20.0mg，例如0.2-5mg；這樣的單位劑量可以一天用藥一次以上，例如一天兩到三次，因此總的日劑量為約0.5-100mg；這種治療可能延續(xù)幾周或幾個(gè)月。在根據(jù)本發(fā)明用藥時(shí)，本發(fā)明化合物預(yù)期沒有不可接受的毒理作用。以下的說明例和實(shí)施例說明了本發(fā)明化合物的制備。說明例16-三氟甲基二氫吲哚(D1)在室溫和攪拌下，用氰基硼氫化鈉(3.60g，57.0mmol)分批處理在50ml冰乙酸中的6-三氟甲基吲哚1(5.27g，28.5mmol)。在室溫下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用100ml水稀釋，在冷卻下用40％NaOH水溶液堿化。然后用二氯甲烷(3×150ml)萃取該混合物，合并的萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(4.83g，91％)，為褐色固體。1HNMR(CDCl3)δ3.07(2H，t，J＝8)，3.62(2H，t，J＝8)，6.80(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8)，7.15(1H，d，J＝8)。1.A.N.Tischler和T.J.Lanza，Tet.Lett.(四面體塊報(bào))1986，26，1653。說明例25-氰硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(D2)向6-三氟甲基二氫吲哚(D1)(9.7g，52mmol)和硫氰酸鉀(10.09g，104mmol)在甲醇(200ml)中的混合物于半小時(shí)內(nèi)在-5至0℃下逐滴加入溴(2.82ml，55mmol)的甲醇(35ml)溶液。令反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜，然后蒸發(fā)至干。殘余物分配在K2CO3水溶液(100ml)和二氯甲烷(3×100ml)之中。合并的萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析，用2-30％的乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到黃色固體標(biāo)題化合物(9.1g，72％)1HNMR(CDCl3)δ3.12(2H，t，J＝8)，3.72(3H，t，J＝8)，4.23(1H，brs)，6.89(1H，s)，7.50(1H，s)。說明例3二〔5-(6-三氟甲基二氫吲哚基)〕二硫化物(D3)將硫氰酸酯(D2)(28.5g，0.116mol)在二噁烷(200ml)和水(100ml)中于90℃下用氨水(880，200ml)處理1小時(shí)。將混合物冷卻，蒸發(fā)，得到的殘余物分配在水(300ml)和二氯甲烷(4×300ml)之中。合并的萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(25.5g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ3.03(2H，t，J＝8)，3.67(2H，t，J＝8)，4.00(1H，brs)，6.80(1H，s)，7.49(1H，s)。說明例4二〔5-(1-乙?；?6-三氟甲基二氫吲哚基)〕二硫化物(D4)向二硫化物(D3)(26g，0.119mol)在二氯甲烷(300ml)和三乙胺(47.3ml，0.339mol)中的溶液于0℃下逐滴加入乙酸酐(22.5ml，0.238mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。令混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌一小時(shí)后倒入2.5M鹽酸水溶液(400ml)中。分離出有機(jī)層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷(200ml)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(29.1g，94％)1HNMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.21(2H，t)，4.10(2H，t)，7.68(1H，s)，8.47(1H，s)。說明例51-乙酰基-5-巰基-6-三氟甲基二氫吲哚(D5)將二乙?；蚧?D4)(28.5g，54.8mmol)、三苯膦(20.85g，79.5mmol)和濃鹽酸(1ml)在二噁烷(300ml)和水(75ml)中的混合物加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)，殘余物分配在二氯甲烷(300ml)和1％NaOH水溶液(300ml)之中。有機(jī)相進(jìn)一步用1％NaOH水溶液(200ml)萃取，合并的水級(jí)分小心地酸化，用二氯甲烷(3×300ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(26g，91％)。1HNMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，3.20(2H，t)，3.68(1H，m)，4.11(2H，t)，7.222(1H，s)，8.51(1H，s)。說明例61-乙?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(D6)將硫醇(D5)(26g，99mmol)、無水K2CO3(15.12g，109mmol)和碘甲烷(18.6ml，300mmol)在無水二甲基甲酰胺(DMF，100ml)中的混合物于80℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)，分配在水(200ml)和二氯甲烷(3×200ml)之中。合并的有機(jī)相用水洗(400ml)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)后得到黃色油狀標(biāo)題化合物(26.3g，97％)。1HNMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.49(3H，s)，3.24(2H，t，J＝8)，4.12(2H，t，J＝8)，7.23(1H，s)，8.51(1H，s)。說明例75-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)方法(a)將乙?；溥胚?D6)(26.3g，95mmol)與NaOH(30g，750mmol)在水(150-ml)與乙醇(200ml)中的溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用200ml水稀釋，真空蒸發(fā)掉大部分乙醇。剩余的混合物用二氯甲烷(3×200ml)萃取，合并的萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(21.9g，99％)。1HNMR(CDCl3)δ2.41(3H，s)，3.07(2H，t)，3.63(2H，t)，3.90(1H，brs)，6.88(1H，s)，7.30(1H，s)。方法(b)在-2℃和氬氣下向攪拌著的硫氰酸鉀(38.6g，0.39mol)的甲醇(470ml)溶液中于10分鐘內(nèi)逐滴加入溴(10.3ml，0.195mol)，得到黃色沉淀。將反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌15分鐘，然后加入6-三氟甲基二氫吲哚(D1)(33.2g，0.177mol)的甲醇(320ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。一次加入氫氧化鉀(49.5g，0.88mol)的水(300ml)溶液，這使溫度升至43℃，產(chǎn)生褐色溶液。將混合物在43-45℃下攪拌25分鐘，然后冷卻到12℃，用碘甲烷(10.9ml，0.177mol)處理。將所形成的混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時(shí)，然后真空濃縮至約350ml體積。殘余的水基混合物用二氯甲烷(2×400ml)萃取，將合并的萃取液用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到43g褐色油狀物，將其在硅膠上層析，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(D7)，為淺褐色固體(25.3g，61％)，光譜性質(zhì)與上述的相同。說明例81-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(D8)將鈉(11.78g，0.512mol)溶在無水甲醇(1L)中，向所形成的溶液中加入1-氯-4-硝基-2-三氟甲基苯(96.22g，0.427mol)在甲醇(100ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后冷卻，真空蒸發(fā)。殘余物分配在水(500ml)和二氯甲烷(3×400ml)中。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(93.76g，99％)。1HNMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，7.12(1H，d)，8.45(1H，dd)，8.52(1H，d)。說明例9(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D9)在-10℃和攪拌下于0.75小時(shí)內(nèi)向1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(D8)(93g，0.421mol)和4-氯苯氧基乙腈(77.55g，0.463mol)在無水DMF(500ml)中的混合物逐滴加入叔丁醇鉀(103.85g，0.927mol)在無水DMF(400ml)中的溶液。加完后將所形成的紫色溶液在-10℃下保持一小時(shí)，然后倒入冰/水(1.5L)和5M鹽酸(1.5L)的混合物中。所形成的混合物用二氯甲烷(3×1L)萃取。合并的萃取液用水(3L)洗，用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用10-40％的乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑，得到的粗產(chǎn)物自乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(85.13g，78％)，為白色固體。熔點(diǎn)103-104℃。1HNMR(CDCl3)δ4.10(3H，s)，4.37(2H，s)，7.34(1H，s)，8.53(1H，s)。說明例105-甲氧基-6-三氟甲基吲哚(D10)將(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D9)(85g，0.327mol)在乙醇/水(9∶1，1.6L)和冰乙酸(16ml)中在室溫和50psi下于10％鈀/碳(50g)上氫化0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，真空蒸發(fā)。殘余物分配在K2CO3水溶液(1L)和二氯甲烷(2×1L)中，合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題吲哚(67.63g，96％)，為灰色固體。1HNMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，6.53(1H，m)，7.21(1H，s)，7.32(1H，m)，7.64(1H，s)，8.25(1H，brs)。說明例115-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)將吲哚(D10)(67.63g，0.315mol)象說明例1的方法中一樣用冰乙酸(500ml)中的氰基硼氫化鈉(40g，0.637mol)處理，得到標(biāo)題二氫吲哚(67.73g，99％)，為灰白色固體。1HNMR(CDCl3)δ3.07(2H，t)，3.58(2H，t)，3.67(1H，brs)，3.83(3H，s)，6.83(1H，s)，6.88(1H，s)。說明例123-(4-吡啶基)苯胺(D12)將3-溴苯胺(0.24ml，2.2mmol)和碳酸鈉(0.70g，6.6mmol)懸浮在1，2-二甲氧基乙烷(16ml)和水(4ml)的混合物中。反應(yīng)混合物隨后用4-吡啶硼酸(0.27g，2.2mmol)處理，用氬氣吹洗。加入四(三苯膦)鈀(0)(0.35g)，將混合物在氬氣下加熱回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后分配在二氯甲烷和水之中。水層再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到淺黃色固體(0.35g)。將它在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.15g，41％)。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.63(dm，2H)，7.45(dm，2H)，7.35(t，1H)，7.0(dm，1H)，6.91(m，1H)，6.75(dm，1H)，3.75(b，2H)說明例133-(3-吡啶基)苯胺(D13)將3-溴吡啶(2.9ml，4.74g，30mmol)、3-氨基苯基硼酸(4.63g，30mmol)、碳酸鈉(10g，90mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.9g)在1，2-二甲氧基乙烷/水(150ml/50ml)中的混合物于氬氣下加熱回流12小時(shí)。將混合物濃縮，然后分配在乙酸乙酯/稀鹽水中。將有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)，得到褐色的膠狀物(6g)。在硅膠上層析，依次用50％乙酸乙酯-60/80石油醚和乙酸乙酯洗脫，得到黃色晶狀固體產(chǎn)物(4.8g，95％)。1HNMR(200MHz，CDCl3)3.8(2H，6s)，6.70(1H，dm)，6.85(1H，m)，6.95(1H，m)，7.25(1H，t)，7.35(1H，m)7.85(1H，m)，8.60(1H，dd)，8.85(1H，d)。說明例141-(5-溴吡啶-3-基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D14)將5-溴-吡啶-3-基?；B氮(3.16g，13.9mmol)在甲苯(500ml)中的溶液于氬氣下加熱回流1小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，然后加入到5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(2.7g，12.5mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液里。將混合物在冰箱中放置1小時(shí)，然后過濾，干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物(4.62g，89％)，熔點(diǎn)220-222℃。1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t，J)，3.85(3H，S)，4.20(2H，t)，7.20(1H，S)，8.10(1H，S)，8.35(2H，m)，8.75(1H，S)，8.95(1H，S)。說明例152-(3-吡啶基)噻唑-4-羰基疊氮化物(D15)將2-(3-吡啶基)噻唑-4-羧酸(0.824g，4mmol)在二氯甲烷/氯仿(30ml/15ml)中的懸浮液依次用三乙胺(0.75ml，0.5g，5mmol)和氯甲酸異丁酯(0.65ml，0.68g，5mmol)處理。1小時(shí)后將混合物蒸發(fā)至干，殘余物懸浮在THF(30ml)中，加入疊氮化鈉(0.46g，7mmol)在水(10ml)中的溶液。1小時(shí)后，將混合物濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀)，分配在二氯甲烷和鹽水中。有機(jī)萃取液用半飽和的鹽水洗，干燥，蒸發(fā)。與石油醚-起研磨，過濾，真空干燥(注意不要加熱)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(0.37g，40％)。說明例162-(2-吡啶基)噻吩-5-羰基疊氮化物(D16)按照與說明例15中的同樣方法制備，產(chǎn)率45％。說明例171-(3-氟-5-碘苯基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D17)將3-氟-5-碘苯胺(0.47g，1.98mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.33g，2mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。向殘余物中加入二甲基甲酰胺(DMF，10ml)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11，0.44g，2mmol)在DMF(5ml)中的溶液。將混合物在80℃下加熱過夜，然后冷卻，倒入水中。濾出沉淀物，用水洗，干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用二氯甲烷洗脫。洗脫出的產(chǎn)物自二氯甲烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.38g，40％)，熔點(diǎn)221-224℃。1HNMR(d6DMSO)δ3.27(2H，t，J＝8)，3.84(3H，s)，4.15(2H，t，J＝8)，7.20(1H，s)，7.27(1H，d，J＝7)，7.57(1H，d，J＝12)，7.84(1H，s)，8.10(1H，s)，8.78(1H，s)。MS(EI)m/z＝480(M+)，C13H13N2O2F4I理論值M＝480說明例185-(2，6-二氟苯基)煙酸乙酯(D18)將(2，6-二氟苯基)三丁基錫(1.18g，2.9mmol)、5-溴煙酸乙酯(0.69g，3mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.10g)在二甲苯(10ml)中的混合物加熱回流24小時(shí)，然后冷卻，過濾，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用20％乙酸乙酯/汽油洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.64g，84％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7)，4.44(2H，q，J＝7)，7.06(2H，t，J＝7)，7.39(1H，五重峰，J＝7)，8.42(1H，s)，8.88(1H，s)，9.23(1H，s)MS(API)m/z＝264(MH+)，C14H11NO2F2理論值M+1＝264說明例195-(2，6-二氟苯基)煙酰肼(D19)將酯(D18，0.64g，2.4mmol)和98％水合肼(1ml)在甲醇(10ml)中的混合物加熱回流過夜，然后在冰中冷卻。濾出沉淀。將濾液蒸發(fā)，殘余物與水一起研磨，然后與初始沉淀物合并。粗產(chǎn)物用乙醚洗，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.50g，84％)。1HNMR(d6DMSO)δ4.60(2H，s)，7.29(2H，t，J＝7)，7.57(1H，五重峰，J＝7)，8.28(1H，s)，8.80(1H，s)，9.03(1H，s)，10.05(1H，s)。MS(API)m/z＝250(MH-)，C12H9N3OF2理論值M+1＝250說明例205-(2，6-二氟苯基)煙酰疊氮化物(D20)在-5℃下向酰肼(D19，0.50g，1.99mmol)在濃鹽酸(3ml)和水(2ml)中的懸浮液逐滴加入亞硝酸鈉(0.14g，2.0mmol)的水(2ml)溶液。將此混合物在-5℃下攪拌0.5小時(shí)，然后小心地加入碳酸鉀(2.3g)的水(25ml)溶液。濾出沉淀物，用水洗，室溫下真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.48g，93％)。1HNMR(CDCl3)δ7.05(2H，t，J＝7)，7.40(1H，五重峰，J＝7)，8.41(1H，s)，8.93(1H，s)，9.22(1H，s)MS(API)261(MH+)，233(MH+-N2)說明例21N-(3-溴-5-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(D21)此標(biāo)題化合物按照說明例67的方法由3-溴-5-(吡啶-3-基)苯胺制備。1HNMR250MHzCDCl3δ7.1-7.9(m，9H)，8.6-8.7(br，1H，Ar)，8.8-8.9(br，1H，Ar)說明例22N-〔4-叔丁基-3-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D22)此標(biāo)題化合物(0.18g，68％)用說明例67的方法由4-叔丁基-3-(吡啶-3-基)苯胺(0.175g，0.00077mol)制備。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.18(9H，s)，7.02-7.65(11H，m)，8.49-8.62(2H，m)說明例23N-〔4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D23)此標(biāo)題化合物(0.48g，75％)用說明例67的方法由4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯胺(0.40g，0.002mol)制備。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ3.80(3H，s)，6.90-7.57(10H，m)，7.88(1H，dt)，8.56(1H，dd)，8.78(1H，d)說明例24N-〔5-氟-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D24)此標(biāo)題化合物(0.48g，79％)用說明例67的方法由5-氟-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯胺(0.40g，0.0018mol)制備。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ3.75(3H，s)，7.01-7.67(8H，m)，7.82-8.08(2H，m)，8.64(1H，d)，8.80(1H，s)。說明例251-(3，5-二溴-4-甲基苯基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D25)此標(biāo)題化合物用實(shí)施例1的方法由3，5-二溴-4-甲基苯胺(2.64g，10mmol)、1，1’-羰基二咪唑(1.64g，10mmol)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(2.2g，10mmol)制備。粗產(chǎn)物自DMSO/水中重結(jié)晶，用甲醇和乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(2.64g，52％)，熔點(diǎn)＞250℃。NMR(d6-DMSO)δ2.43(3H，s)，3.26(2H，t，J＝8)，3.84(3H，s)，4.14(2H，t，J＝8)，7.20(1H，s)，7.96(2H，s)，8.10(1H，s)，8.72(1H，s)。MS(API)507(MH+，79Br2)，509(MH+，79Br81Br)，511(MH+，81Br2)說明例261-〔5-溴-(3-吡啶基氨基甲?；?〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D26)將5-溴-3-吡啶基羰基疊氮化物(3.7g，16mmol)在無水甲苯(100ml)中加熱回流1小時(shí)。冷卻后將所形成的異氰酸酯溶液用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(3.5g，16mmol)在二氯甲烷(600ml)中的溶液處理并攪拌過夜。將混合物真空濃縮，殘余物與乙醚一起研磨。過濾，用更多的乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(D26)(5.4g，81％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.30(2H，t，J＝8Hz)，3.83(3H，s)，4.18(2H，t，J＝8Hz)，7.20(1H，s)，8.10(1H，s)，8.30-8.35(1H，m)，8.71(1H，s)，8.92(1H，s)說明例27N-〔6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基〕氨基甲酸苯酯(D27)此標(biāo)題化合物按照說明例67的方法由相應(yīng)的苯胺制備。得到0.66g(100％)標(biāo)題化合物。M.S.(API)實(shí)驗(yàn)值m/z292(MH+)，C17H13N3O2理論值292說明例28N-〔3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D28)此標(biāo)題化合物按照說明例67的方法由相應(yīng)的苯胺制備。得到0.8g(100％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ2.229(3H，s)，7.10-7.40(11H，m)，8.42-8.49(2H，m)說明例293-(5-嘧啶基)苯胺(D29)此化合物用與說明例12相同的方法由5-溴嘧啶和3-氨基苯基硼酸制備，產(chǎn)率84％。1HNMR(CDCl3)3.80(2H，bs)，6.80(1H，dd)，6.90(1H，m)，7.00(1H，d)，7.30(2H，m)，8.95(2H，s)，9.20(1H，s)。說明例30N-〔3-乙基-5-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D30)此標(biāo)題化合物(0.276g，0.87mmol)按照說明例67的方法，用3-乙基-5-(吡啶-3-基)苯胺、氨基甲酸苯酯(0.13ml，0.96mmol)和三乙胺(0.13ml，0.96mmol)在二氯甲烷(10ml)中制備。1HNMR250MHzCDCl3)δ8.78(s，1H，Ar)，8.51(m，1H，Ar)，7.08-7.92(m，5H，Ar)，2.51(t，2H，CH2)，1.20(q，3H，Me)說明例31N-〔5-苯基-3-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯此標(biāo)題化合物(0.289g，100％)按照說明例67的方法用5-苯基-3-(吡啶-3-基)苯胺(0.194mg，0.79mmol)、氯甲酸苯酯(0.12ml，0.87mmol)和三乙胺(0.12ml，0.81mmol)在二氯甲烷(10ml)中制備。1HNMR250MHzCDCl3δ8.92(br，1H，Ar)，8.65(d，1H，Ar)，7.95(d，1H，Ar)，7.82(s，1H，Ar)，7.72-7.12(m，8H，Ar)說明例323-(3-硝基苯甲酰氨基)吡啶將3-氨基吡啶(2g，20mmol)在四氫呋喃(100ml)中的溶液于0℃下依次用三乙胺(3ml，2.2g，22mmol)和3-硝基苯甲酰氯(3.7g，20mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液處理。半小時(shí)后將反應(yīng)混合物用400ml水稀釋，在冰箱中放置3天。過濾和干燥后得到標(biāo)題化合物，為紫色晶狀固體(4.82g，99％)。1HNMR(D6-DMSO)7.40(1H，m)，7.85(1H，t，J8Hz)，8.20(1H，d，J8Hz)，8.30-8.50(3H，m)，8.80(1H，s)，8.95(1H，d，J2Hz)。說明例333-(3-氨基苯甲酰氨基)吡啶將3-(3-硝基苯甲酰氨基)吡啶(2g，8.23mmol)在乙醇(200ml)中的溶液用10％鈀/碳(0.5g)處理并在大氣壓下氫化4小時(shí)。過濾和蒸發(fā)得到白色固體產(chǎn)物(1.51g，86％)。1HNMR(D6-DMSO)5.40(2H，bs)，6.75(1H，d，J8Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.40(1H，m)，8.15(1H，d，J8Hz)，8.30(1H，m)，8.90(1H，d，J2Hz)。說明例345-甲硫基-6-三氟甲基-1-(3-乙氧羰基苯基氨基甲酰基)二氫吲哚在攪拌下向羰基二咪唑(1.782g，11mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里逐滴加入3-氨基苯甲酸乙酯(1.65g，10mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。一小時(shí)后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，隨后用5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(2.33g，10mmol)和二甲基甲酰胺(30ml)處理并加熱至100℃。一小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻，加水形成黃色沉淀。濾出沉淀，干燥，得到黃色固體產(chǎn)物(4.19g，99％)，熔點(diǎn)195-197℃。1HNMR(DMSO)δ8.85(1H，s)；8.2(2H，d，J6Hz)；7.9(1H，d，J7Hz)；7.6(1H，d，J7Hz)；7.4(2H，t，J6Hz)；4.3(2H，q，J7Hz)；4.2(2H，t，J8Hz)；3.25(2H，t，J8Hz)；2.5(3H，s)；1.3(3H，t，J7Hz)。說明例355-甲硫基-6-三氟甲基-1-(4-乙氧羰基苯基氨基甲?；?二氫吲哚此化合物按照說明例34的同樣方法用4-氨基苯甲酸乙酯制得，產(chǎn)物為黃色固體(3.948g，93％)，熔點(diǎn)＞200℃。1HNMR(DMSO)δ8.95(1H，s)；8.2(1H，s)；7.9(2H，d，J7Hz)；7.75(2H，d，J7Hz)；7.4(1H，s)，4.2(4H，m)；3.25(2H，t，J8Hz)；2.5(3H，s)；1.3(3H，t，J7Hz)說明例365-甲硫基-6-三氟甲基-1-(3-羧苯基氨基甲?；?二氫吲哚向5-甲硫基-6-三氟甲基-1-(3-乙氧基羰基苯基氨基甲?；?二氫吲哚(3g，7.1mmol)在乙醇(30ml)中的懸浮液里加入5M氫氧化鈉水溶液(7.1ml，35.5mmol)，溫和地加熱2小時(shí)。然后冷卻，用5M鹽酸酸化，形成白色沉淀，過濾，干燥，得到白色固體產(chǎn)物(2.324g，83％)，熔點(diǎn)＞200℃。1HNMR(DMSO)δ12.95(1H，s)；8.85(1H，s)；8.2(2H，s)；7.85(1H，d，J7Hz)；7.6(1H，d，J7Hz)；7.4(2H，t，J7Hz)；4.2(2H，t，J6Hz)；3.25(2H，t，J6Hz)；2.5(3H，s)說明例375-甲硫基-6-三氟甲基-1-(4-羧苯基氨基甲?；?二氫吲哚此化合物按照與說明例36相同的方式用5-甲硫基-6-三氟甲基-1-(4-乙氧羰基苯基氨基甲酰基)二氫吲哚制備，產(chǎn)物為淺綠色固體(2.455g，88％)，熔點(diǎn)＞200℃。1HNMR(DMSO)δ1.27(1H，s)；8.9(1H，s)；8.2(1H，s)；7.9(2H，d，J7Hz)；7.7(2H，d，J7Hz)；7.4(1H，s)；4.2(2H，t，J8Hz)；3.75(2H，t，J8Hz)；2.5(3H，s)說明例383-(吡啶-3-基氨基磺?；?硝基苯在攪拌下向3-氨基吡啶(2g，21.3mmol)在吡啶(100ml)中的溶液里加入3-硝基苯磺酰氯(4.43g，20mmol)，將混合物加熱至50℃，保持3小時(shí)。冷卻后將其分配在乙酸乙酯和水中，有機(jī)層用水洗2次，用半飽和的氯化鈉水溶液洗，分離，干燥，蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物4.96g。然后將其與二氯甲烷一起研磨，超聲一刻鐘后過濾，干燥，得到粉紅色固體產(chǎn)物(4.279g，72％)。1HNMR(DMSO)δ10.9(1H，s)；8.45(2H，d，J7Hz)；8.3(2H，s)；8.15(1H，d，J7Hz)；7.9(1H，t，J7Hz)；7.55(1H，d，J7Hz)；7.3(1H，q，J5Hz)。說明例393-(吡啶-3-基氨基磺?；?氨基苯向3-(吡啶-3-基氨基磺酰基)硝基苯(4.279g，15.3mmol)在乙醇(500ml)/二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液里加入1g10％鈀/碳催化劑，將反應(yīng)混合物在大氣壓下加氫2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，減壓蒸發(fā)，得到白色固體產(chǎn)物(3.749g，98％)。1HNMR(DMSO)δ10.4(1H，s)；8.25(1H，s)；8.2(1H，d，J5Hz)；7.5(1H，d，J7Hz)；7.3(1H，q，5Hz)；7.15(1H，t，J7Hz)；6.95(1H，s)；6.8(1H，d，J7Hz)；6.7(1H，d，J7Hz)；5.6(2H，s)說明例403-(3-硝基苯甲?；?吡啶此標(biāo)題化合物(1.55g，25％)用Langhals等的方法(李必?；瘜W(xué)記事(LiebigsAnn.Chem.)1982，930-949)制備，使用快速柱層析法在硅膠上純化，用30％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脫。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.60(1H，m)；7.75(1H，t)，7.98-8.23(2H，m)，8.50(1H，dd)，8.59-8.70(1H，m)，8.90(1H，dd)，9.01(1H，d)說明例413-(3-氨基苯甲?；?吡啶將3-(3-硝基苯甲?；?吡啶(1.55g，0.006mole)懸浮在35ml乙醇中，分批加入二氯化錫(4.56g，0.024mmol)在濃鹽酸(7ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入50ml水，用10％氫氧化鈉水溶液將混合物堿化，萃取到乙酸乙酯中，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到淺色油狀標(biāo)題化合物(1.14g，85％)。1HNMR(200MHzCDCl3)δ3.90(2H，s)，6.81-7.03(1H，m)，7.03-7.20(2H，m)，7.28(1H，t)，7.39-7.59(1H，m)，8.14(1H，dd)，8.80(1H，dd)，9.01(1H，s)說明例42反-4-〔2-乙烯基-(4-吡啶基)〕硝基苯(D42)將(4-硝基芐基)溴化三苯鏻(32g，66mmol)在100ml乙醇中的溶液用甲醇鈉(3.6g，66mmol)處理。0.75小時(shí)后加入吡啶-4-甲醛(5.04ml，52.8mmol)，將混合物攪拌16小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?稀鹽水進(jìn)行后處理。干燥、蒸發(fā)和層析后，得到的產(chǎn)物為異構(gòu)體的等摩爾混合物。自乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(單個(gè)異構(gòu)體)，為黃色固體(2.72g，17％)。1HNMR(D6-DMSO)7.50(1H，d)，7.65(2H，d)，7.70(1H，d)，7.95(2H，d)，8.30(2H，d)，8.65(2H，d)。說明例43反-4-〔2-乙烯基-(4-吡啶基)〕苯胺(D43)在50℃下向反-4-〔2-乙烯基-4(4-吡啶基)〕硝基苯(D42)(0.5g，2.2mmol)在乙醇(30ml)中的懸浮液加入二氯化錫(1.25g，6.6mmol)在濃鹽酸(2ml)中的溶液處理。將混合物在50℃下保持過夜，然后蒸發(fā)至干。殘余物分配在乙酸乙酯和5M氫氧化鈉水溶液中。干燥，蒸發(fā)后得到黃色固體，將它與乙醚/石油醚(1∶1)一起研磨，得到黃色固體標(biāo)題化合物(100mg，23％)。1HNMR(D6-DMSO)5.50(2H，bs)，6.60(2H，d)，6.85(1H，d)，7.30-7.50(5H，m)，8.45(2H，d)說明例444-硝基-2-(吡啶-3-基氧)吡啶-N-氧化物(D44)在0℃下向3-羥基吡啶(0.854g，9mmol)在THF(3ml)中的溶液里加入氫化鈉(0.27g，80％油分散體，9mmol)。在室溫下攪拌混合物一小時(shí)，然后加入2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物*(2g，9mmol)。將所形成的溶液加熱回流16小時(shí)，冷卻，倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物固體(1.74g，83％)。1HNMR(250MHz；CDCl3)δ7.42(2H，m)，7.83(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，8.42(1H，d，J8Hz)，8.51(1H，m)，8.59(1H，m)。*G.C.FingerandL.D.Starr，美國(guó)化學(xué)會(huì)志.，81，2674(1959)說明例454-氨基-2-(吡啶-3-基氧)吡啶(D45)4-硝基-2-(吡啶-3-基氧)吡啶-N-氧化物(D44)(1g，4.3mmol)在乙酸(75ml)中于室溫下用鐵粉(1.2g，21.4mmol)處理。2小時(shí)后將混合物減壓濃縮，分配在2MNaOH水溶液(100ml)和二氯甲烷(4×100ml)之中。將合并的萃取液干燥，蒸發(fā)，得到白色晶狀固體(0.75g，93％)，它不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。1HNMR(250MHz；CDCl3)δ4.25(2H，br)，6.17(1H，d，J2Hz)，6.33(1H，dd，J7Hz，2Hz)，7.26(1H，s)，7.32(1H，dd，J8Hz，5Hz)，7.48(1H，m，J8Hz)，7.82(1H，d，J7Hz)，8.42(1H，m，J5Hz)，8.48(1H，d，J2Hz)。說明例465-硝基-1-(3-吡啶甲基)吲哚(D46)5-硝基吲哚(0.49g，3mmol)與氫化鈉(0.198g，6.6mmol)在無水二甲基甲酰胺(20ml)中反應(yīng)。室溫下15分鐘后，加入3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(0.49g，3mmol)，將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后倒入水中。濾出沉淀物，用水洗，干燥后得到標(biāo)題化合物(0.67g，88％)，熔點(diǎn)131-134℃。1HNMR(CDCl3)δ5.40(2H，s)，6.75(1H，d，J＝3)，7.2-7.4(4H，m)，8.09(1H，dd，J＝8，2)，8.52(1H，s)，8.57(1H，d，J＝4)，8.61(1H，d，J＝2)。MS(API)m/z＝254(MH+)說明例475-硝基-1-(4-吡啶甲基)吲哚(D47)此標(biāo)題化合物按照說明例46的方法用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽制備。產(chǎn)率87％，熔點(diǎn)134-136℃。1HNMR(CDCl3)δ5.41(2H，s)，6.80(1H，d，J＝3)，6.93(2H，d，J＝7)，7.23(1H，d，J＝8)，7.30(1H，d，J＝3)，8.10(1H，dd，J＝8，2)，8.57(2H，d，J＝7)，8.64(1H，d，J＝2)MS(API)m/z＝254(MH+)說明例485-氨基-1-(3-吡啶甲基)吲哚(D48)在攪拌下向硝基吲哚(D46)(0.63g，2.5mmol)和鐵粉(0.41g，7.2mmol)在甲醇(20ml)中的懸浮液加入氯化銨(0.66g，12.4mmol)的水(13ml)溶液。將混合物加熱回流12小時(shí)，趁熱過濾，蒸發(fā)。殘余物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥，蒸發(fā)，得到膠狀的標(biāo)題化合物(0.40g，72％)。1HNMR(CDCl3)δ5.25(2H，s)，6.38(1H，d，J＝3)，6.63(1H，dd，J＝8，2)，6.94(1H，d，J＝2)，7.03(1H，d，J＝8)，7.05(1H，d，J＝3)，7.18(1H，dd，J＝7，4)，7.29(1H，d，J＝7)，8.52(2H，寬s)。MS(API)m/z＝224(MH+)說明例495-氨基-1-(4-吡啶甲基)吲哚(D49)此標(biāo)題化合物按照說明例48的方法由硝基吲哚D47制備。產(chǎn)率87％。1HNMR(CDCl3)δ3.52(2H，broad)，5.27(2H，s)，6.41(1H，d，J＝3)，6.63(1H，dd，J＝8，2)，6.90-7.0(4H，m)，7.05(1H，d，J＝3)，8.50(2H，d，J＝7)。MS(API)m/z＝224(MH+)說明例505-硝基-1-(3-吡啶基)吲哚(D50)將5-硝基吲哚(0.49g，3mmol)、3-溴吡啶(0.95g，6mmol)、溴化亞銅(60mg，0.42mmol)和碳酸鉀(0.62g，4.5mmol)在吡啶(2ml)和硝基苯(0.6ml)中的混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻后用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗，干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.62g，86.5％)，熔點(diǎn)164-165℃。1HNMR(CDCl3)δ6.93(1H，d，J＝3)，7.49(1H，d，J＝3)，7.51(1H，d，J＝8)，7.57(1H，dd，J＝7，5)，7.87(1H，dm，J＝7)，8.18(1H，dd，J＝8，2)，8.72(1H，d，J＝5)，8.85(1H，d，J＝2)MS(API)m/z＝240(MH+)說明例515-硝基-1-(4-吡啶基)吲哚(D51)此標(biāo)題化合物按照說明例50的方法用4-溴吡啶制備。產(chǎn)率0.42g(59％)。1HNMR(CDCl3)δ7.09(1H，d，J＝3)，7.79(2H，d，J＝6)，7.94(1H，d，J＝8)，8.09(1H，d，J＝3)，8.13(1H，dd，J＝8，2)，8.69(1H，d，J＝2)，8.80(2H，寬峰)MS(API)m/z＝240(MH+)說明例525-氨基-1-(3-吡啶基)吲哚(D52)此標(biāo)題化合物按照說明例48的方法由硝基吲哚(D50)制備。粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到膠狀的標(biāo)題化合物(0.34g，63％)。1HNMR(CDCl3)δ3.59(2H，寬峰)，6.55(1H，d，J＝3)，6.71(1H，dd，J＝8，2)，6.98(1H，d，J＝2)，7.25(1H，d，J＝3)，7.37(1H，d，J＝8)，7.64(1H，dd，J＝7，5)，7.82(1H，dm，J＝7)，8.58(1H，d，J＝5)，8.81(1H，d，J＝2)MS(API)m/z＝210(MH+)說明例535-氨基-1-(4-吡啶基)吲哚(D53)將硝基吲哚(D51，0.41g，1.8mmol)、二氯化錫(1.7g，8.8mmol)和濃鹽酸(2ml)在乙醇(10ml)中的混合物加熱回流70分鐘。將混合物蒸發(fā)，殘余物溶在水中，用稀NaOH堿化，用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.36g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ3.62(2H，broad)，6.56(1H，d，J＝3)，6.72(1H，dd，J＝8，2)，6.95(1H，d，J＝2)，7.32(1H，d，J＝3)，7.41(2H，d，J＝6)，7.54(1H，d，J＝8)，8.68(2H，d，J＝6)MS(API)m/z＝210(MH+)說明例545-甲硫基-6-三氟甲基-1-(3-乙氧羰基苯基氨基甲?；?二氫吲哚(D54)此化合物利用3-氨基苯甲酸乙酯和5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)之間的成脲反應(yīng)制備，使用羰基二咪唑作為偶合劑，產(chǎn)率74％。說明例555-甲硫基-6-三氟甲基-1-(3-羧苯基氨基甲酰基)二氫吲哚(D55)此化合物利用相應(yīng)的酯D54的堿性水解制備，產(chǎn)率86％。1HNMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.20(2H，t)，7.40-7.50(2H，m)，7.60(1H，m)，7.85(1H，d)，8.25(2H，m)，8.80(1H，s)說明例564-(3-硝基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑，氫溴酸鹽將2-溴-3’-硝基苯乙酮(5g，20mmol)和硫代煙酰胺(2.76g，20mmol)在25ml乙醇中的混合物加熱回流1小時(shí)，其間形成大量沉淀，過濾和干燥后得到黃色固體產(chǎn)物(6.7g，92％)。1HNMRδ(DMSO)7.80(1H，t)，7.95(1H，m)，8.25(1H，dd)，8.55(1H，d)，8.70(1H，s)，8.90(3H，m)，9.45(1H，d)說明例574-(3-氨基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑?qū)?-(3-硝基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑氫溴酸鹽(3.6g，10mmol)在150ml乙醇中的懸浮液用二氯化錫(3.7g，30mmol)在12ml濃鹽酸中的溶液處理。將混合物在50℃下加熱16小時(shí)。再加一份二氯化錫(2.9g，15mmol)，將混合物在50℃下再加熱4小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物分配在乙酸乙酯和1MNaOH水溶液之中。將乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，經(jīng)硅膠填充墊過濾。蒸發(fā)后得到黃色固體標(biāo)題化合物(2.15g，85％)。1HNMR(CDCl3)δ3.80(2H，bs)，6.70(1H，dd)，7.20(2H，m)，7.40(2H，m)，7.50(1H，s)，8.30(1H，dt)，8.65(1H，dd)，9.25(1H，d)。說明例584-(4-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)噻唑此化合物按照與4-(3-硝基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑氫溴酸鹽的相同步驟制備，用5MNaOH釋放成游離堿形式，得到褐色固體產(chǎn)物(4g，69％)。1HNMR(CDCl3)δ8.8(2H，d)，8.35(2H，d)，8.15(2H，d)，7.9(2H，d)，7.8(1H，s)。說明例594-氟-3-(吡啶-3-基)苯基羰基疊氮化物(D59)使用Suzuki方法將3-溴-4-氟三氟甲苯與3-吡啶硼酸偶合。將產(chǎn)物用濃硫酸和氯磺酸水解，隨后在甲醇和濃硫酸中酯化，得到4-氟-3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯。用水合肼處理得到酰肼，將它用亞硝酸鈉重氮化并用碳酸鉀堿化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR250MHzδ8.82(br，1H)，8.67(br，1H)，8.17(dd，1H)，8.09(m，1H)，7.90(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)。說明例603-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基羰基疊氮化物(D60)將3-溴-5-氟三氟甲基用正丁基鋰鋰化，并用硼酸三異丙酯處理，得到3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸。用Suzuki方法使它與5-溴嘧啶偶合，得到3-氟-5-(嘧啶-5-基)三氟甲苯。用濃硫酸和氯磺酸水解，得到3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯甲酸。用甲醇和濃硫酸處理將其轉(zhuǎn)化成甲酯，用水合肼處理轉(zhuǎn)化成酰肼。重氮化并用碳酸鉀處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.57(1H，dtJ＝1，8)，7.83(1H，m)，8.06(1H，t，J＝1)，8.99(2H，s)，9.29(1H，s)說明例614-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)硝基苯(D61)此標(biāo)題化合物利用3-溴-4-氯硝基苯和4-甲基-3-吡啶硼酸的Suzuki偶合反應(yīng)制備。得到(D61)(0.2g，33％)。說明例624-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯胺(D62)此標(biāo)題化合物利用二氯化錫還原硝基化合物(D61)制備。得到(D62)(0.105g，95％)。說明例632，3-二氫-5-硝基-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃(D63)將2，3-二氫-7-碘-5-硝基苯并呋喃(0.76g，0.0026mol)和3-吡啶硼酸(0.32g，0.0026mol)在50％1，2-二甲氧基乙烷水溶液(50ml)中于氬氣下用碳酸鈉(1.17g，0.011mol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.06g，0.000052mol)處理，回流加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用去離子水稀釋，萃取到乙酸乙酯中，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱層析法在硅膠上純化，用30％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.19g，30％)，為黃色固體。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.40(2H，t，J＝9)，4.83(2H，t，J＝9)，7.40(1H，q，J＝3，5)，8.02(1H，dt，J＝1，9)，8.12(1H，m)，8.30(1H，d，J＝3)，8.62(1H，dd，J＝1，5)，8.98(1H，d，J＝1).說明例645-氨基-2，3-二氫-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃(D64)將2，3-二氫-5-硝基-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃(D63)(0.19g，0.00079mol)在乙醇(20ml)中用二氯化錫(0.75g，0.0040mol)在濃鹽酸(1ml)中的溶液處理并在50℃下加熱2小時(shí)。加入另一份0.38g二氯化錫在0.5ml濃鹽酸中的溶液，將混合物在50℃加熱半小時(shí)，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。加入去離子水(5ml)，用10％的NaOH溶液將混合物堿化，萃取到乙酸乙酯中，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到黑色油狀標(biāo)題化合物(0.13g，82％)。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.20(2H，t，J＝9)，3.43-3.70(2H，brs)，4.57(2H，t，J＝9)，6.63(2H，s)，7.32(1H，m)，8.01(1H，dt，J＝1，5)，8.51(1H，dd，J＝1，5)，8.89(1H，t，J＝1)。說明例65N-〔2，3-二氫-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基〕氨基甲酸苯酯(D65)在氬氣下將5-氨基-2，3-二氫-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃(D64)(0.13g，0.00062mol)溶于10ml二氯甲烷中并冷卻到0℃。加入三乙胺(0.09ml，0.00068mol)，隨后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.08ml，0.00065mol)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。用去離子水洗反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到奶油色固體標(biāo)題化合物(0.20g，97％)。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.38(2H，t，J＝9)，4.64(2H，t，J＝9)，7.05-7.58(9H，m)，8.06(1H，dt，J＝1，5)，8.57(1H，dd，J＝1，5)，8.95(1H，d，J＝1)。說明例66N-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(D66)在氬氣下將3-氟-5-(吡啶-3-基)苯胺(1.05g，0.0050mol)在無水二氯甲烷中用三乙胺(1.12ml，0.0080mol)處理，隨后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.97ml，0.0077mol)，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用去離子水洗2次，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(1.1g，71％)。1HNMR(200MHz；D6DMSO)δ7.20-7.49(3H，m)，7.49-7.59(5H，m)，7.63(1H，d)，8.07(1H，dt)，8.63(1H，d)，8.87(1H，s)，10.61(1H，s)說明例67N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰苯酯(D67)將4-氯-3-(吡啶-3-基)苯胺(0.08g，0.00039mol)在異丙醇(8ml)中冷卻到-40℃，在氬氣下用三乙胺(0.06ml，0.00043mol)處理，隨后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.051ml，0.00041mol)。將反應(yīng)混合物在-40℃攪拌0.5小時(shí)，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。真空除去溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，用水洗，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到橙色固體標(biāo)題化合物(0.12g，95％)。1HNMR(200MHz；CDCl3)δ7.05-7.56(10H，m)，7.82(1H，dt)，8.64(1H，dd)，8.71(1H，d)說明例68N-〔(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D68)此標(biāo)題化合物(0.23g，97％)用D67的方法制備。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ2.65(3H，s)，7.08(1H，s)，7.16-7.53(6H，m)，7.66-7.87(2H，m)，8.06(1H，t)。說明例69N-〔4-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D69)此標(biāo)題化合物用說明例67的方法由相應(yīng)的苯胺制備。得到(2.1g，97％)油狀物。1HNMR(CDCl3)δ2.05(3H，s)，2.15(3H，s)，7.08-7.45(10H，m)，8.30(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例1l-〔(3-吡啶基)-3-苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚在5分鐘內(nèi)將3-(3-吡啶基)苯胺(0.27g，1.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液逐滴加到1，1-羰基二咪唑(0.28g，1.75mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液里。2小時(shí)后將混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶在20mlN，N-二甲基甲酰胺中。加入5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.35g，1.6mmol)，將混合物熱至100℃一小時(shí)。加30ml水，混合物在冰箱中放置一小時(shí)，過濾和干燥后得到0.59g褐色固體。在硅膠上層析，用0-3％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.56g，85％)，熔點(diǎn)193-194℃。1HNMR(D6DMSO)3.25(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)7.20(1H，s)，7.40(2H，m)，7.50(1H，m)，7.90(1H，s)，8.05(1H，dm)，8.15(1H，s)，8.60(1H，dm)，8.70(1H，s)，8.85(1H，s)。通過在丙酮中用甲磺酸處理可以制備甲磺酸鹽。以下實(shí)施例用類似方式制備實(shí)施例21-〔(4-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝25％1HNMR(D6-DMSO)2.52(3H，s)，3.30(2H，t)，4.25(2H，t)，7.50(3H，m)，7.70(3H，m)，8.02(1H，s)，8.25(1H，s)，8.70(2H，dd)，8.80(1H，s)。實(shí)施例31-〔(3-吡啶基)-3-苯基氨基甲酰基〕-5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝42％，m.p.208-210℃1HMNR(D6DMSO)2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.20(2H，t)，7.40(3H，m)，7.50(1H，M)，7.65(1H，m)，7.90(1H，s)，8.10(1H，dm)，8.20(1H，s)，8.60(1H，m)，8.80(1H，s)，8.90(1H，m)。甲磺酸鹽可以通過用在丙酮中用甲磺酸處理來制備。實(shí)施例41-〔(3-吡啶基)-4-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝85％，m.p.＝＞230℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.45(1H，m)，7.70(4H，m)，8.05(1H，m)，8.15(1H，s)，8.55(1H，m)，8.70(1H，s)，8.90(1H，m)實(shí)施例51-〔(4-吡啶基)-4-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝5％，m.p.＝＞210℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.70(2H，d)，7.75(4H，m)，8.15(1H，s)，8.60(2H，d)，8.85(1H，s)實(shí)施例61-〔(2-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝40％，m.p.＝220-225℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.40(2H，m)，7.70(2H，m)，7.90(2H，m)，8.15(1H，s)，8.35(1H，s)，8.65(1H，m)，8.70(1H，s)。實(shí)施例71-〔4-甲基-3-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝26％，m.p.＝211-212℃1HNMR(D6-DMSO)2.2(3H，s)，3.28(2H，t)，3.85(3H，s)，4.11(2H，t)，6.44(1H，s)，6.85(1H，s)，7.18-7.45(4H，m)，7.59-7.72(1H，m)，8.22(1H，s)，8.49-8.69(2H，m)。甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理來制備實(shí)施例81-〔3-氟-5-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝26％，m.p.＝220-223℃1HNMR(D6-DMSO)3.29(2H，t)，3.85(3H，s)，4.21(2H，t)，7.23(1H，s)，7.30(1H，t)，7.542H，m)，7.65(1H，dt)，7.76(1H，s)，8.09(1H，dt)，8.15(1H，s)，8.62(1H，dd)，8.78-9.00(2H，m)。甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理來制備m.p.198-199℃實(shí)施例91-〔2-氟-5-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝10％，m.p.233℃(分解)1HNMR(D6-DMSO)3.20(2H，t)，3.82(3H，s)，3.94(2H，t)，7.13-7.28(2H，m)，7.38-7.58(3H，m)，7.87(1H，dt)，7.98(1H，S)，8.35(1H，s)，8.55(1H，dd)，8.64(1H，d)實(shí)施例101-(5-苯基吡啶-3-基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將1-(5-溴吡啶-3-基氨基甲酰基)-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D14，208mg，0.5mmol)、苯基硼酸(300mg，2.4mmol)、碳酸鈉(0.32g，3mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(30mg)在二甲氧基乙烷-水(5ml-1ml)中的混合物在氬氣下加入回流10小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和半飽和的鹽水中。將有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)，得到褐色固體(0.14g)。在硅膠上層析，用0-5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物(100mg，48％)，熔點(diǎn)162-164℃。1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)3.85(3H，s)，4.20(3H，t)，7.20(1H，s)，7.50(3H，m)，7.70(2H，m)，8.101H，s)，8.30(1H，m)，8.55(1H，m)，8.75(1H，m)，8.85(1H，s)。甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理來制備。以下實(shí)施例用類似方法制備實(shí)施例111-(5-苯基吡啶-3-基氨基甲?；?-5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝73％，m.p.＝208-214℃1HNMR(D6-DMSO)2.50(2H，s)，3.30(2H，t)，4.20(2H，t)，7.50(4H，m)，7.70(2H，m)，8.20(1H，s)，8.30(1H，m)，8.60(1H，m)，8.75(1H，m)，8.95(1H，s)。實(shí)施例121-〔5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝29％，m.p.＝113-114℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.55(1H，m)，8.10(1H，m)，8.15(1H，s)，8.30(1H，m)，8.60(1H，)，8.65(1H，dd)，8.80(1H，d)，8.95(2H，m)甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理來制備實(shí)施例131-〔5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝48％，m.p.＝199-202℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.89(4H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，m)，8.60(1H，d)，8.80(1H，d)，8.95(1H，s)。實(shí)施例141-〔5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝57％，m.p.＝190-191℃1HNMR(D6-DMSO)2.35(3H，s)，3.30(2H，t)，3.85(3Hs)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s，7.30(2H，d)，7.60(2H，d)，8.15(1H，s)，8.25(1H，m)，8.55(1H，d)，8.75(1H，d)，8.85(1H，s)。實(shí)施例151-〔5-(2-噻吩基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝53％，m.p.＝193-208℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(2H，m)，7.65(2H，m)，8.10(1H，s)，8.25(1H，t)，8.60(1H，d)，8.75(1H，d)，8.90(1H，s)。甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理來制備實(shí)施例161-〔5-(3-噻吩基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝30％，m.p.＝165-167℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.60(1H，dd)，7.75(1H，m)，8.0(1H，m)，8.15(1H，s，8.30(1H，t)，8.65(1H，d)，8.70(1H，d)，8.90(1H，s實(shí)施例171-〔5-(2-吡咯基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝20％，m.p.＝218-219℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，6.20(1H，m)，6.55(1H，m)，6.90(1H，m)，7.20(1H，s)，8.15(2H，m)，8.50(1H，d)，8.60(1H，d)，8.80(1H，s)。實(shí)施例181-〔5-(4-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚產(chǎn)率＝71％，m.pt230-234℃1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.75(2H，m)8.15(1H，s)，8.40(1H，t)，8.65(1H，d)，8.70(2H，m)，8.85(1H，d)。實(shí)施例191-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將?；B氮(D15)(370mg，1.6mmol)在5ml甲苯中的溶液加熱回流0.25小時(shí)。冷卻至室溫后，將該異氰酸酯溶液加到5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.35g，1.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里。過濾和干燥后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(100mg，15％)，熔點(diǎn)＞200℃。1HNMR3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.45(1H，m)，7.55(1H，s)，8.15(1H，s，8.30(1H，dt)，8.65(1H，dd)，9.15(1H，m)，9.85(1H，s)。實(shí)施例201-〔2-(2-吡啶基)噻吩-5-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此化合物用與實(shí)施例19相同的步驟由相應(yīng)的酰基疊氮(D16)制備，得到的標(biāo)題化合物為淺黃色固體(0.45g，73％)，熔點(diǎn)205-215℃。1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s，4.20(2H，t)，6.80(1H，d)，7.15(1H，m)，7.25(1H，s)，7.50(1H，d)，7.75(2H，m)，8.20(1H，S)，8.45(1H，m)，9.95(1H，s)。實(shí)施例211-(3-氟-5-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲酰基)-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將1-(3-氟-5-碘苯基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D17，0.31g，0.65mmol)、4-甲基-3-吡啶硼酸(88mg，0.65mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(23mg，0.02mmol)和碳酸鈉(0.31g，3.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和水(2ml)中的混合物加熱回流24小時(shí)，然后冷卻并倒入水中。將水基混合物用二氯甲烷/甲醇萃取，有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用2-3％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，將其自二氯甲烷/汽油中重結(jié)晶(80mg，28％)，熔點(diǎn)191-195℃。1HNMR(d6DMSO)δ2.31(3H，s)，3.28(2H，t，J＝8)，3.85(3H，s)，4.19(2H，t，J＝8)，6.94(1H，d，J＝8)，7.22(1H，s)，7.37(1H，d，J＝6)，7.42(1H，s)，7.61(1H，d，J＝12)，8.12(1H，s)，8.40(1H，s)，8.46(1H，d，J＝6)，8.82(1H，s)MS(API)實(shí)驗(yàn)值m/z＝446(MH+)，C23H19N3O2F4理論值M+1＝446實(shí)施例221-(5-(2，6-二氟苯基)-3-吡啶基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將5-(2，6-二氟苯基)煙酰疊氮化物(D20，0.46g，1.8mmol)在甲苯(10ml)中的溶液加熱回流2小時(shí)。冷卻后加入5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11，0.40g，1.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。濾出沉淀，用汽油洗。粗產(chǎn)物自二氯甲烷/汽油中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.66g，82％)，熔點(diǎn)217-219℃。1HNMR(d6DMSO)δ3.29(2H，t，J＝8)，3.84(3H，s)，4.21(2H，t，J＝8)，7.22(1H，s)，7.29(2H，t，J＝7)，7.56(1H，五重峰，J＝7)，8.11(1H，s)，8.15(1H，s)，8.32(1H，s)，8.80(1H，s)，9.93(1H，s)。MS(API)m/z＝450(MH+)，C22H16N3O2F5理論值M+1＝450實(shí)驗(yàn)值C，54.84；H，3.69；N，8.64％C22H16N3O2F5理論值C，58.80H，3.59；N，9.35％實(shí)施例236-氯-5-甲基-1-(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?二氫吲哚在氬氣下將4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯胺(0.30g，0.0016mol)在無水二氯甲烷(20ml)中的溶液加到1，1’-羰基二咪唑(0.30g，0.0018mol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶在無水二甲基甲酰胺(30ml)中。加入6-氯-5-甲基二氫吲哚(見WO95/01976，0.27g，0.0016mol)在10ml無水二甲基甲酰胺中的溶液，將混合物加熱至100℃保持1小時(shí)。冷卻到環(huán)境溫度之后，真空除去溶劑，殘余物用15ml去離子水稀釋，萃取到二氯甲烷(2×20ml)中，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱層析法在硅膠上純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，所形成的固體自乙酸乙酯/甲醇/60-80°石油醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.31g，57％)，為奶油色固體(熔點(diǎn)202-203℃)。1HNMR(270MHz，d6DMSO)δ2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，3.12(2H，t，J＝7)，4.13(2H，t，J＝7)，7.14(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7)，7.42-7.61(3H，m)，7.81(1H，dt，J＝3，7)，7.89(1H，s)，8.49-8.69(3H，m)MS(EI)m/z＝377(M+)甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理得到。實(shí)施例241-(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?-5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚在氬氣下將4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯胺(0.35g，0.0019mol)在無水二氯甲烷(20ml)中的溶液加到1，1’-羰基二咪唑(0.34g，0.0021mol)在無水二氯甲烷(10ml)中的溶液里，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物溶在無水二甲基甲酰胺(10ml)中。加入5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)(0.44g，0.0019mol)在5ml無水二甲基甲酰胺中的溶液，將混合物在100℃加熱2小時(shí)。冷卻到環(huán)境溫度之后，真空除去溶劑，殘余物用15ml去離子水稀釋，萃取到二氯甲烷中(2×20ml)，用Na2S04干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱層析法在硅膠上純化，用3％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，所形成的固體自乙酸乙酯/60-80°石油醚中重結(jié)晶，得到奶油色固體標(biāo)題化合物(0.11g，13％)，熔點(diǎn)221-223℃。1HNMR(200MHz；d6DMSO)δ2.20(3H，s)，2.55(3H，s)，3.38(2H，t，J＝8)，4.20(2H，t，J＝8)，7.26(1H，d，J＝9)，7.41-7.61(4H，m)，7.81(1H，dt，J＝3，9)，8.20(1H，s)，8.51-8.63(2H，m)，8.69(1H，s)MS(CI)m/z＝444(MH+)實(shí)施例251-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?-5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚鹽酸鹽N-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(D66)(0.55g，0.0018mol)在無水二甲基甲酰胺(30ml)中于氬氣氛下用5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚鹽酸鹽(D7)(0.49g，0.0018mol)和三乙胺(0.5ml，0.0036mol)處理，加熱至100℃保持6小時(shí)。冷卻到環(huán)境溫度以后，真空除去溶劑。殘余物用快速柱層析法在硅膠上純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，所形成的固體自乙酸乙酯/60-80°石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.39g，49％)，為灰白色固體(熔點(diǎn)202-203℃)。1HNMR(250MHz，d6DMSO)δ2.52(3H，s)，3.32(2H，t，J＝8)，4.22(2H，t，J＝8)，7.30(1H，d，J＝8)，7.45-7.58(3H，m)，7.64(1H，d，J＝11)，7.78(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8)，8.23(1H，s)，8.63(1H，d，J＝6)，8.87-9.01(2H，m)MS(電子噴霧電離′)m/z＝448(MH+)實(shí)施例261-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(D67)(0.12g，0.00037mol)在無水二甲基甲酰胺(6ml)中于氬氣下用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.08g，0.00037mol)處理，加熱至120℃二小時(shí)。冷卻到環(huán)境溫度后，真空除去溶劑。殘余物分配在1NNaOH水溶液和二氯甲烷中。有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研磨，過濾，在60℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.06g，36％)，為灰綠色固體(熔點(diǎn)210-213℃)。1HNMR(200MHz；CDCl3)δ3.30(2H，t，J＝9)，3.87(3H，s)，4.12(2H，t，J＝9)，6.56(1H，s)，6.87(1H，s)，7.29-7.58(4H，m)，7.81(1H，d，J＝8)，8.21(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5)，8.69(1H，d，J＝3)。MS(EI)m/z＝447(M+)實(shí)施例275-甲氧基-1-(5-甲基-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基甲?；?-6-三氟甲基二氫吲哚(E27)將N-(5-甲基-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(D68)(0.23g，0.00078mol)在10ml無水二甲基甲酰胺中于氬氣下用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.17g，0.00078mol)(D11)處理，在120℃下加熱4小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，真空去除溶劑。殘余物分配在水和二氯甲烷之中，有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱層析法在硅膠上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。所形成的固體自乙酸乙酯/60-80°石油醚中重結(jié)晶，得到棕灰色固體標(biāo)題化合物(0.11g，34％)，熔點(diǎn)203-204℃。1HNMR(250MHz；d6DMSO)δ2.68(3H，s)，3.30(2H，t，J＝8)，3.85(3H，s)，4.21(2H，t，J＝8)，7.21(1H，s)，7.49(1H，t，J＝7)，7.66(1H，d，J＝7)，7.81(1H，d，J＝7)，8.16(1H，s)，8.33(1H，s)，8.82(1H，s)MS(電子噴霧電離′)m/z＝419(MH+)實(shí)施例281-〔4-甲基-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E28)將N-(4-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苯基(D69)(0.5g，0.0016mole)在無水二甲基甲酰胺(20ml)中于氬氣下用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.34g，0.0016mol)處理，加熱至100℃6小時(shí)。將該混合物冷卻，真空蒸發(fā)至干。殘余物溶在二氯甲烷中，溶液用10％NaOH水溶液洗(2×20ml)，然后用NaCl飽和水溶液洗(30ml)，將有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物用快速層析法在硅膠上純化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫。所形成的殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(E28)(0.326g，47％)，熔點(diǎn)138-140℃。1HNMR(CDCl3)δ2.00(3H，s)，2.13(3H，s)，3.25(2H，t，J＝8Hz)，3.82(3H，s)，4.12(2H，t，J＝8Hz)，6.62(1H，s)，6.81(1H，s)，7.11-7.29(3H，m)，7.39-7.45(1H，m)，8.20(1H，s)，8.30(1H，s)，8.44(1H，d，J＝6Hz)M.S.實(shí)驗(yàn)值442(MH+)，C21H22N3O2F3H-理論值442實(shí)施例291-〔5-溴-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E29)此標(biāo)題化合物用實(shí)施例28的方法由N-〔3-溴-5-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D21)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)制備1HNMR250MHzCDCl3δ8.74(1H，s，Ar)，8.54(dd，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar)，7.88(d，1H，Ar)，7.74(s，1H，Ar)，7.6(s，1H，Ar)，7.32-7.44(m，2H，Ar)，6.82(brs，1H，Ar)，4.15(t，2H，二氫吲哚，3.85(s，3H，Me)，3.25(t，2H，二氫吲哚實(shí)施例301-〔4-叔丁基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E30)此標(biāo)題化合物(0.055g，23％)用實(shí)施例28的方法由N-〔4-叔丁基-3-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D22)(0.18g，0.00052mol)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)制備。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.25(9H，s)，3.27(2H，t，J＝11)，3.85(3H，s)，4.09(2H，t，J＝11)，6.43(1H，s)，6.85(1H，s)，7.00(1H，d，J＝1)，7.18-7.35(1H，m)，7.39-7.69(3H，m)，8.20(1H，s)，8.42-8.69(2H，m)MS(電子噴霧電離)m/z＝470(MH+)實(shí)施例311-〔4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E31)此標(biāo)題化合物用實(shí)施例28的方法由N-〔4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D23)(0.48g，0.0015mol)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)制備。1HNMR(200MHz，D6DMSO)δ3.26(2H，t，J＝9)，3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，4.14(2H，t，J＝9)，7.10(1H，d，J＝7)，7.19(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝1，5)，7.54(1H，s)，7.59(1H，d，J＝3)，7.87(1H，dt，J＝1，5)，8.10(1H，s)，8.47-8.55(2H，m)，8.67(1H，d，J＝3)。MS(電噴霧)m/z＝444(MH+)甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理來制備。實(shí)施例321-〔5-氟-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E32)此標(biāo)題化合物(0.34g，53％)用實(shí)施例28的方法由N-〔5-氟-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D24)(0.48g，0.0014mol)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)制備。1HNMR(200MHz，D6DMSO)δ3.38(2H，t，J＝8)，3.68(3H，s)，3.84(3H，s)，4.17(2H，t，J＝8)，7.21(1H，s)，7.43(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝5，9)，7.66(1H，dd，J＝3，20)，7.91(1H，dt，J＝1，8)，8.12(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝3，5)，8.70(1H，d，J＝3)，8.75(1H，s)。MS(電子噴霧)m/z＝462(MH+)實(shí)施例331-〔3-溴-4-甲基-5-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E33)將1-(3，5-二溴-4-甲基苯基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D25，0.51g，1mmol)、3-吡啶硼酸(0.12g，1mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(35mg，0.03mmol)和碳酸鈉(0.41g，4mmol)在二甲氧基乙烷(30ml)和水(3ml)中的混合物在氬氣下回流加熱18小時(shí)。將混合物冷卻并倒入水中。濾出沉淀，用水洗，干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫，洗脫出的物質(zhì)與乙醚一起研磨，得到標(biāo)題化合物(0.14g，28％)，熔點(diǎn)216-218℃。NMR(d6-DMSO)δ2.20(3H，s)，3.225(2H，t，J＝8)，3.84(3H，s)，4.15(2H，t，J＝8)，7.20(1H，s)，7.50(1H，s+1H，m)，7.82(1H，d，J＝7)，8.03(1H，s)，8.11(1H，s)，8.57(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4)，8.71(1H，s)。MS(API)m/z506(MH+，79Br)，508(MH+，81Br)實(shí)施例341-〔3-(4-異喹啉基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此標(biāo)題化合物用實(shí)施例23的方法由4-(3-氨基苯基)異喹啉(0.41g，1.9mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.33g，2mmol)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.41g，1.9mmol)制備。粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，洗脫出的物質(zhì)自二氯甲烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.22g，25％)，熔點(diǎn)211-215℃。NMR(d6-DMSO)δ3.28(2H，t，J＝8)，3.85(3H，s)，4.21(2H，t，J＝8)，7.20(1H，d，J＝7)，7.22(1H，s)，7.50(1H，t，J＝8)，7.76(2H，m)，7.78(1H，s)，7.82(1H，t，J＝7)，7.93(1h，d，J＝8)，8.1(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8)，8.47(1H，s)，8.73(1H，s)，9.38(1H，s)實(shí)驗(yàn)值C，67.01；H，4.51；N，9.03％C26H20N3O2F3理論值C，67.38；H，4.35；N，9.07％MS(API)464(MH+)甲磺酸鹽可以通過在丙酮中用甲磺酸處理得到。實(shí)施例351-〔5-(4-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E35)將1-〔5-溴-(3-吡啶基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D26)(0.3g，0.7mmol)和4-甲基-3-吡啶硼酸(0.12g，0.9mmol)在二甲氧基乙烷(80ml)和水(10ml)中于碳酸鈉(0.15g，1.4mmol)和四(三苯膦)鈀(0.1g，12mol％)一起在惰性氣氛下加熱回流18小時(shí)。冷卻后將混合物分配在乙酸乙酯(250ml)和水(200ml)中。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗，然后用Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)后在硅膠上快速層析，用3-7％甲醇/CH2Cl2洗脫，自乙酸乙酯/60-80汽油中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(E35)(0.2g，65％)，熔點(diǎn)125-128℃。1HNMR(CDCl3)δ2.32(3H，s)，3.32(2H，t，J＝8Hz)，3.85(3H，s)，4.18(2H，t，J＝8Hz)，6.90(2H，s)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，8.10(1H，s)，8.18(1H，s)，8.27(1H，s)，8.40(1H，s)，8.45-8.53(2H，m)。M.S.實(shí)驗(yàn)值m/z429(MH+)C22H19N6O2F3理論值429.實(shí)施例361-〔6-(3-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚N-〔6-(吡啶-3-基)吡啶-3-基〕氨基甲酸苯酯(D27)(0.66g，2.3mmol)與5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.5g，2.3mmol)按照實(shí)施例28中的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(E36)(0.73g，78％)，熔點(diǎn)＞270℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.32(2H，t，J＝8Hz)，3.88(3H，s)，4.23(2H，t，J＝8Hz)，7.20(1H，s)，7.45-7.55(1H，m)，7.98-8.18(3H，m)，8.35-8.43(1H，m)，8.55-8.60(1H，m)，8.85(1H，d，J＝4Hz)，8.91(1H，s)，9.23(1H，s)。MS(API)實(shí)驗(yàn)值m/z415(MH+)C22H17N4O2F3理論值415實(shí)施例371-〔5-(2-呋喃基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(E37)此化合物按照實(shí)施例10的同樣方法由1-(5-溴吡啶-3-基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚和2-呋喃基硼酸制備，得到淺褐色晶狀固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)92-94℃。1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，6.65(1H，m)，7.10(1H，d)，7.25(1H，s)，7.85(1H，s)，8.15(1H，s)，8.30(1H，t)，8.60(1H，d)，8.65(1H，d)，8.90(1H，bs)。實(shí)施例381-〔2-(4-吡啶基)噻唑-4-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此化合物按照與說明例15和實(shí)施例19相同的方法由2-(4-吡啶基)噻唑-4-羧酸制備，得到黃色晶狀固體標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率8％，熔點(diǎn)＞220℃。1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.75(1H，s)，7.90(2H，d)，8.15(1H，s)，8.70(2H，d)，9.90(1H，bs)。實(shí)施例391-〔2-(吡嗪基)噻唑-4-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此化合物按照與說明例15和實(shí)施例19相同的方法由2-吡嗪基-噻唑-4-羧酸制備，得到黃色晶狀固體標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率45％，熔點(diǎn)＞240℃。1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.75(1H，s)，8.20(1H，s)，8.75(2H，m)，9.30(1H，s)，9.90(1H，s)實(shí)施例401-〔3-(5-嘧啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法由3-(5-嘧啶基)苯胺(D29)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)制備，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率69％，熔點(diǎn)226-228℃。1HNMR(D6-DMSO)3.30(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t)，7.20(1H，s)，7.45(2H，m)，7.70(1H，m)，7.95(1H，s)，8.15(1H，s)，8.70(1H，s)，9.10(2H，s)，9.20(1H，s)實(shí)施例411-〔3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚N-〔3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基〕氨基甲酸苯酯(D28)(0.4g，1.3mmol)與5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.28g，1.3mmol)按照實(shí)施例28中的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(E41)(0.19g，34％)，熔點(diǎn)178-180℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8Hz)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝8Hz)，7.01(1H，d，J＝6Hz)，7.20(1H，s)，7.31-7.43(2H，m)，7.55-7.62(2H，m)，8.10(1H，s)，8.32(1H，s)，8.40(1H，d，J＝6Hz)，8.62(1H，s)。M.S.(API)實(shí)驗(yàn)值m/z428(MH+)C23H20N3O2F3理論值428實(shí)施例421-〔5-乙基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此標(biāo)題化合物(0.15g，40％)用實(shí)施例28的方法由N-(3-乙基-5-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酸苯酯(D30)(0.26g，0.81mmol)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.177g，0.81mmol)在DMF(10ml)中制備，為棕色粉末。熔點(diǎn)205-207℃。1HNMR250MHz，CDCl3δ8.81(s，1H，Ar)，8.58(d，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，7.88(m，1H，Ar)，7.48(s，1H，Ar)，7.32(m，2H，Ar)，7.12(s，1H，Ar)，6.85(s，1H，Ar)，6.52(s，1H，NH)，4.12(t，2H，二氫吲哚，3.88(s，3H，Me)，3.28(t，2H，二氫吲哚2.60(q，2H，CH2)，1.3(t，3H，Me)。質(zhì)譜m/z＝442[M+1]+實(shí)施例435-甲氧基-1-〔5-苯基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?6-三氟甲基二氫吲哚(E43)此標(biāo)題化合物(0.74g，47％)為灰白色固體，用實(shí)施例28的方法由N-(5-苯基-3(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸苯酯(D31)(0.27g，0.76mmol)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.182mg，0.83mmol)在DMF(10ml)中制備。熔點(diǎn)150-151℃。1HNMR250MHzCDCl3δ8.87(s，1H，Ar)，8.60(d，1H，Ar)，8.24(s，1H，Ar)，7.90(m，1H，Ar)，7.70-7.55(m，4H，Ar)，7.50-7.30(m，5H，Ar)，6.85(br，1H，Ar)，6.65(br，1H，NH)，4.12(t，2H，二氫吲哚，3.85(3H，s，Me)，3.28(t，2H，二氫吲哚實(shí)施例446-氯-5-甲基-1-〔4-甲基-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；扯溥胚酦-〔4-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基苯基)氨基甲酸苯酯(D69)(0.5g，1.6mmol)與6-氯-5-甲基二氫吲哚(見WO95/01976，0.26g，1.6mmol)按照實(shí)施例28的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(E44)(0.23g，38％)，熔點(diǎn)178-180℃。1HNMR(CDCl3)δ2.01(3H，s)，2.12(3H，s)，2.29(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8Hz)，4.07(2H，t，J＝8Hz)，6.60(1H，s)，6.95(1H，s)，7.15-7.28(3H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.95(1H，s)，8.30(1H，s)，8.42(1H，s)MS(API)實(shí)驗(yàn)值m/z392(MH+，35Cl)，394(MH+，37Cl)C23H22N3OCl理論值392，394實(shí)施例451-〔3-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將3-(3-氨基苯甲酰氨基)吡啶(D33)(0.416g，2mmol)和羰基二咪唑(0.34g，2mmol)在二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(25ml/0.25ml)中的混合物加熱回流0.25小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物溶在15mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.416g，2mmol)。將混合物在100℃加熱1小時(shí)，然后用30ml水處理。過濾和干燥后得到0.5g白色固體。在硅膠上層析，用0-20％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫，得到白色固體(0.17g，19％)，熔點(diǎn)＞220℃。1HNMR(D6-DMSO)3.25(2H，t，J8Hz)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t，J8Hz)，7.25(1H，s)，7.40-7.55(2H，m)，7.65(2H，d，J8Hz)，7.90(1H，d，J8Hz)，8.10-8.30(3H，m)，8.40(1H，d，J2Hz)，8.10-8.30(3H，m)，8.40(1H，d，J2Hz)，8.85(1H，s)，8.90(1H，d，J2Hz)，10.50(1H，s)。m/e457[MH]C23H19N4F3O3理論值457實(shí)施例461-〔3-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚向5-甲硫基-6-三氟甲基-1-(3-羧苯基氨基甲?；?二氫吲哚(D36)(0.5g，1.25mmol)在二氯甲烷中的懸浮液里加入草酰氯(0.324g，2.5mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)。在停滯泡騰后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，然后溶在10ml四氫呋喃中并在0℃下逐滴加到3-氨基吡啶(0.133mg，1.4mmol)和三乙胺(0.141g，1.4mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液里。一小時(shí)后加水形成白色沉淀，將其過濾，干燥，得到白色固體產(chǎn)物(0.435g，73％)，熔點(diǎn)195-197℃。1HNMR(DMSO)δ10.5(1H，s)；9.0(2H，d，J5Hz)；8.4(1H，d，J5Hz)；8.(1H，s)；8.25(1H，s)；8.2(1H，s)；7.9(1H，d，J7Hz)；7.7(1H，d，J7Hz)；7.5(3H，m)；4.3(2H，t，J8Hz)；3.3(2H，t，J8Hz)；2.5(3H，s)實(shí)施例471-〔3-(吡啶-4-基氨基羰基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚此化合物用與實(shí)施例46相同的方式制備，使用4-氨基吡啶溶液，得到的產(chǎn)物為桃紅色固體(0.45g，76％)，熔點(diǎn)＞200℃。1HNMR(DMSO)δ10.7(1H，s)；8.95(1H，s)；8.5(2H，d，J7Hz)；8.2(1H，s)；8.1(1H，s)；7.85(1H，d，J7Hz)；7.8(2H，d，J7Hz)；7.65(1H，d，J7Hz)；7.45(2H，m)；4.25(2H，t，J7Hz)；3.3(2H，t，J7Hz)；2.5(3H，s)m/e＝472C23H19F3N4O2S理論值472實(shí)施例481-〔4-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚此化合物按照與實(shí)施例46相同的方式用5-甲硫基-6-三氟甲基-1-(4-羧苯基氨基甲?；?二氫吲哚(D37)制備，得到淺黃色固體產(chǎn)物(0.327g，55％)，熔點(diǎn)＞200℃。1HNMR(DMSO)δ10.6(1H，s)；9.1(1H，s)；9.0(1H，s)；8.4(2H，d，J7Hz)；8.2(1H，s)；8.0(2H，d，J7Hz)；7.8(2H，d，J7Hz)；7.6(1H，q，J5Hz)；7.4(1H，s)；4.25(2Ht，J7Hz)；3.3(2H，t，J7Hz)；2.5(3H，s)。m/e＝472C23H19F3N4O2S理論值472實(shí)施例491-〔4-(吡啶-4-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚此化合物按照與實(shí)施例48相同的方式用4-氨基吡啶的溶液制備，得到橙色固體產(chǎn)物(0.352g，59％)，熔點(diǎn)158-160℃。1HNMR(DMSO)δ10.5(1H，s)；8.95(1H，s)；8.5(2H，d，J5Hz)；8.2(1H，s)；7.9(2H，d，J7Hz)；7.85(2H，d，J5Hz)；7.8(2H，d，J7z)；7.5(1H，s)；4.25(2H，t，J7Hz)；3.3(2H，t，J7Hz)；2.5(3H，s)。m/e＝472C23H19F3N4O25理論值472實(shí)施例501-〔3-(3-吡啶基羰基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此標(biāo)題化合物(0.17g，26％)用實(shí)施例45的方法制備，用快速柱層析法在硅膠上純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，自乙酸乙酯/甲醇/60-80°石油醚中重結(jié)晶。1HNMR(200MHz；D6DMSO)δ3.28(2H，t)，3.75(3H，s)，4.20(2H，t)，7.22(1H，s)，7.38-7.49(1H，m)，7.52(1H，t)，7.63(1H，q)，7.93-8.00(1H，m)，8.02(1H，d)，8.08-8.20(2H，m)，8.78-8.99(2H，m)，9.02(1H，d)實(shí)施例511-〔3-(吡啶-3-基氨基磺?；?苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將3-(吡啶-3-基氨基磺?；?氨基苯(D39)(0.5g，2mmol)在氯仿(40ml)中的懸浮液用5ml三乙胺和5ml三甲基氯硅烷處理。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶在二氯甲烷(20ml)中。加入羰基二咪唑(0.32g，2mmol)，1小時(shí)后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。加入20ml二甲基甲酰胺和0.43g(2mmol)5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，將混合物熱至100℃保持2小時(shí)。冷卻的溶液用60ml水稀釋。過濾和干燥后得到褐色固體(0.6g)。層析，用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(0.26g，26％)，熔點(diǎn)＞215℃。1HNMR(DMSO)δ10.60(1H，s)，8.9(1H，s)，8.30(1H，d，J2Hz)，8.25(1H，dd，J5Hz，2Hz)，8.20(1H，t，J2Hz)，8.10(1H，s)，7.80(1H，d，J7Hz)，7.35-7.55(3H，m)，7.30(1H，m)，7.20(1H，s)，4.20(2H，t，J8Hz)，3.85(3H，s)，3.25(2H，t，J8Hz)實(shí)施例525-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酰〕二氫吲哚在-20℃下向5-氨基-2-(吡啶-3-基氧)吡啶(0.5g，2.7mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液里先加入三乙胺(0.4ml，2.9mmol)，然后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.34ml，2.7mmol)。將反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，然后倒入稀的碳酸氫鈉水溶液(50ml)中。分離出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到粗制的氨基甲酸苯酯(0.84g)，為結(jié)晶的油狀物。將此物質(zhì)溶于無水DMF(10ml)和三乙胺(0.5ml)中，在100℃下用5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚鹽酸鹽(0.63g，2.32mmol)處理0.5小時(shí)。冷卻后減壓除掉DMF，殘余物分配在5％氫氧化鈉水溶液(100ml)和二氯甲烷(3×100ml)之中。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。用2％甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行層析，隨后自乙酸乙酯/石油醚(60-80°)中重結(jié)晶，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物(0.88g，73％)，熔點(diǎn)193-194℃。1HNMR(250MHz，DMSO)δ3.28(2H，t，J8Hz)，3.37(3H，s)，4.20(2H，t，J8Hz)，7.13(1H，d，J9Hz)，7.42-7.51(2H，m)，7.61(1H，m)，8.08(1H，dd，J8Hz，2Hz)，8.21(1H，s)，8.27(1H，d，J2Hz)，8.40-8.48(2H，m)，8.86(1H，s)。MS(EI)m/e＝447(MH+)實(shí)施例535-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氫吲哚將5-氨基-2-(吡啶-3-基氧)吡啶(0.2g，1.1mmol)用氯甲酸苯酯處理，得到氨基甲酸苯酯，再按照實(shí)施例52的方法用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.23g，1.1mmol)處理，得到標(biāo)題化合物(0.34g，74％)，為白色固體，熔點(diǎn)202-204℃。1HNMR(250MHz，DMSO)δ3.28(2H，t，J8Hz)，3.86(3H，s)，4.18(2H，t，J8Hz)，7.12(1H，d，J9Hz)，7.22(1H，s)，7.47(1H，dd，J7Hz，5Hz)，7.51(1H，m，J7Hz)，8.08(1H，dd，J8Hz，2Hz)，8.10(1H，s)，8.27(1H，d，J2Hz)，8.40-8.47(2H，m)，8.78(1H，s)。MS(EI)m/e＝431(MH+)實(shí)施例545-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基氨基甲?；扯溥胚岚凑諏?shí)施例52的方法將4-(吡啶-4-基甲氧基)苯胺(0.5g，2.5mmol)轉(zhuǎn)化成氨基甲酸苯酯并用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.54g，2.5mmol)處理。用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行層析，隨后自乙酸乙酯/石油醚(60-80°)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.23g，24％)，為灰白色晶狀固體，熔點(diǎn)205-207℃。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ3.26(2H，t，J8Hz)，3.82(3H，s)，4.07(2H，t，J8Hz)，5.06(2H，s)，6.29(1H，s)，6.83(1H，s)，6.91(2H，d，J10Hz)，7.28-7.48(4H，m)，8.22(1H，s)，8.60(2H，d，J7Hz)。MS(EI)m/e＝444(MH+)實(shí)施例555-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氫吲哚按照實(shí)施例52的方法將5-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶(0.5g，2.5mmol)轉(zhuǎn)化成氨基甲酸苯酯并用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.54g，2.5mmol)處理。用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行層析，隨后自乙酸乙酯/石油醚(60-80°)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.13g，13％)，為灰白色固體，熔點(diǎn)187-189℃。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ3.31(2H，t，J8Hz)，3.88(3H，s)，4.12(3H，t，J8Hz)，5.40(2H，s)，6.32(1H，s)，6.88(1H，m)，7.35(2H，d，J6Hz)，7.91(1H，dd，J8Hz，2Hz)，8.04(1H，d，J2Hz)，8.22(1H，s)，8.59(2H，d，J6Hz)MS(EI)m/e＝445(MH+)實(shí)施例565-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲氨基羰基)苯基氨基甲酰基〕二氫吲哚此化合物按照與實(shí)施例69相同的方法制備，得到白色固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率11％，熔點(diǎn)230-232℃。1HNMR(D6-DMSO)2.50(3H，s)，3.25(2H，t)，3.45(3H，s)，4.20(2H，t)，7.15(2H，d)，7.25(2H，d)，7.50(3H，m)，8.20(1H，s)，8.45(2H，d)，8.80(1H，s)實(shí)施例57反-5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-乙烯基-(4-吡啶基)〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚此化合物按照說明例18和實(shí)施例26的利用氯甲酸苯酯的方法，由反-4-〔2-乙烯基-(4-吡啶基)〕苯胺(D43)和5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)制備，得到黃色固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率18％，熔點(diǎn)157-159℃。1HNMR(D6-DMSO)2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.25(2H，t)，7.15(1H，d)，7.45(1H，s)，7.55(2H，d)，7.65(5H，m)，8.25(1H，s)，8.55(2H，d)，8.80(1H，s)實(shí)施例585-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-乙基(4-吡啶基)〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚此化合物的制備方法是，將D42氫化，隨后利用氯甲酸苯酯法與5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)偶合，得到白色固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率20％，熔點(diǎn)158-161℃。1HNMR(DMSO)2.50(3H，s)，2.85(4H，m)，3.25(2H，t)，4.20(2H，t)，7.15(2H，d)，7.25(2H，d)，7.45(4H，m)，8.20(1H，s)，8.45(2H，d)，8.60(1H，s)。實(shí)施例591-(1-(4-吡啶基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例73的方法由氨基吲哚(D53)制備。產(chǎn)率62％，熔點(diǎn)206-211℃。1HNMR(CDCl3)δ3.29(2H，t，J＝8)，3.85(3H，s)，4.20(2H，t，J＝8)，6.78(1H，d，J＝3)，7.20(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝8，2)，7.72(2H，d，J＝6)，7.78(1H，d，J＝8)，7.83(1H，d，J＝3)，7.92(1H，d，J＝2)，8.16(1H，s)，8.58(1H，s)，8.70(2H，d，J＝6)MS(API)m/z＝453(MH+)實(shí)施例605-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基硫甲基)苯基氨基甲?；扯溥胚岚凑諏?shí)施例26的方法將4-(吡啶-4-基硫甲基)苯胺(0.37g，1.71mmol)轉(zhuǎn)化成氨基甲酸苯酯并用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.37g，1.71mmol)處理，得到白色晶狀固體標(biāo)題化合物(0.5g，64％)，熔點(diǎn)174-175℃。1HNMR(250MHz；DMSO)δ3.26(2H，t，J8Hz)，3.84(3H，s)，4.16(2H，t，J8Hz)，4.32(2H，s)，7.20(1H，s)，7.32(2H，d，J7Hz)，7.37(2H，d，J8Hz)，7.52(2H，d，J8Hz)，8.11(1H，s)，8.37(2H，d，J7Hz)，8.58(1H，s)。MS(EI)m/e＝460(MH+)實(shí)施例615-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基磺酰甲基)苯基氨基甲?；扯溥胚岚凑諏?shí)施例60的方法將4-(吡啶-4-基磺酰甲基)苯胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到白色晶狀固體(46％)，熔點(diǎn)240-242℃。1HNMR(250MHz；DMSO)δ3.26(2H，t，J8Hz)，3.84(3H，s)，4.17(2H，t，J8Hz)，4.77(2H，s)，7.08(2H，d，J8Hz)，7.20(1H，s)，7.50(2H，d，J8Hz)，7.70(2H，d，J7Hz)，8.10(1H，s)，8.59(1H，s)，8.88(2H，d，J7Hz)MS(EI)m/e＝492(MH+)實(shí)施例625-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲硫基)苯基氨基甲?！扯溥胚岚凑諏?shí)施例60的方法將4-(吡啶-4-基甲硫基)苯胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到白色晶狀固體(63％)，熔點(diǎn)160-163℃。1HNMR(250MHz；CDCl3)δ3.27(2H，t，J8Hz)，3.85(3H，s)，3.95(2H，s)，4.08(2H，t，J8Hz)，6.41(1H，s)，6.84(1H，s)，7.12(2H，d，J7Hz)，7.23(2H，d，J8Hz)，7.33(2H，d，J8Hz)，8.21(1H，s)，8.48(2H，d，J7Hz)。MS(EI)m/e＝460(MH+)實(shí)施例635-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔(6-苯氧基)-3-吡啶基氨基甲?；扯溥胚岽嘶衔锇凑张c實(shí)施例1相似的方法由6-苯氧基-3-氨基吡啶和5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7)制備，得到黃色固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率39％，熔點(diǎn)86-88℃。NMR(D6-DMSO)2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.20(2H，t)，7.00(1H，d)，7.10(2H，m)，7.20(1H，m)，7.45(3H，m)，8.05(1H，d)，8.20(1H，s)，8.30(1H，d)，8.85(1H，s)。實(shí)施例645-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔2-(吡啶-3-基氧)吡啶-4-基氨基甲?；?〕二氫吲哚用實(shí)施例60的方法將4-氨基-2-(吡啶-3-基氧)吡啶(D45)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到灰白色晶狀固體(89％)，熔點(diǎn)223-225℃。1HNMR(250MHz；DMSO)δ3.28(2H，t，J8Hz)，3.86(3H，s)，4.21(2H，t，J8Hz)，7.24(1H，s)，7.39(1H，s)，7.40-7.52(2H，m)，7.62(1H，m，J9Hz)，7.97(1H，d，J7Hz)，8.13(1H，s)，8.40-8.48(2H，m)，9.10(1H，s)。MS(EI)m/e＝431(MH+)實(shí)施例655-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚岚凑諏?shí)施例60的方法將5-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體(30％)，熔點(diǎn)204-207℃。1HNMR(250MHz；DMSO)δ3.28(2H，t，J8Hz)，3.34(3H，s)，4.19(2H，t，J8Hz)，7.10(1H，d，8Hz)，7.31(1H，dd，J8Hz，5Hz)，7.44-7.53(2H，m)，8.06(1H，dd，J8Hz，2Hz)，8.21(1H，s)，8.32(2H，d，J5Hz)，8.82(1H，s)。MS(EI)m/e＝461(MH+)實(shí)施例665-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(6-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚岚凑諏?shí)施例60的方法將5-氨基-2-(6-甲基吡啶-3-基氧)吡啶轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到灰白色固體(44％)，熔點(diǎn)206-208℃。1HNMR(250MHz；DMSO)δ3.28(2H，t，J8Hz)，3.37(3H，s)，4.19(2H，t，J8Hz)，7.09(1H，d，J7Hz)，7.32(1H，d，J7Hz)，7.45-7.53(2H，m)，8.06(1H，dd，J7Hz，2Hz)，8.20(1H，s)，8.24(1H，d，J2Hz)，8.30(1H，d，J2Hz)，8.84(1H，s)。MS(EI)m/e＝461(MH+)實(shí)施例675-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基硫)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚岚凑諏?shí)施例60的方法將5-氨基-2-(吡啶-3-基硫)吡啶轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到白色晶狀固體(51％)，熔點(diǎn)208-210℃。1HNMR(250MHz；DMSO)δ3.28(2H，t，J8Hz)，3.85(3H，s)，4.17(2H，t，J8Hz)，7.20(1H，d，J7Hz)，7.22(1H，s)，7.49(1H，dd，J7Hz，5Hz)，7.90-7.99(2H，m)，8.11(1H，s)，8.57-8.68(3H，m)，8.84(1H，s)。MS(EI)m/e＝447(MH+)實(shí)施例685-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-3-基甲基)酰氨基苯基氨基甲?；扯溥胚岽嘶衔镉门c實(shí)施例69相同的方式制備，產(chǎn)率61％，熔點(diǎn)＞250℃。1HNMR(D6-DMSO)δ2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.25(2H，t)，4.50(2H，d)，7.40(1H，m)，7.50(1H，s)，7.70(3H，m)，7.85(2H，d)，8.25(1H，s)，8.45(1H，m)，8.55(1H，m)，8.80(1H，s)，9.00(1H，t)實(shí)施例695-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔3-(吡啶-4-基甲基)酰氨基苯基氨基甲?；扯溥胚釋?-甲硫基-6-三氟甲基-1-(3-羧苯基氨基甲?；?二氫吲哚(D55)(0.5g，1.26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液用草酰氯(0.2ml，0.3g，2.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)處理。1小時(shí)后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。殘余物溶在20ml四氫呋喃中，加到4-氨甲基吡啶(0.15ml，1.39mmol)和三乙胺(0.2ml，0.15g，1.5mmol)在10ml四氫呋喃中的0℃溶液里。1小時(shí)后加入5ml5MNaOH水溶液，隨后加20ml水。過濾和干燥后得到黃色固體產(chǎn)物(0.58g，94％)，熔點(diǎn)122-123℃。1HNMR(D6-DMSO)δ2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.20(2H，t)，4.50(2H，d)，7.30(2H，d)，7.40(1H，t)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d)，7.80(1H，d)，8.05(1H，s)，8.25(1H，s)，8.50(2H，d)，8.85(1H，bs)，9.15(1H，t)實(shí)施例705-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-2-基甲基)酰氨基苯基氨基甲酰基〕二氫吲哚此化合物按照與實(shí)施例69相同的方法制備，得到白色固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％，熔點(diǎn)203-205℃。1HNMR(D6-DMSO)δ2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.20(2H，t)，4.55(2H，d)，7.25-7.35(2H，m)，7.45(1H，s)，7.65-7.75(3H，m)，7.90(2H，d)，8.25(1H，s)，8.50(1H，d)，8.85(1H，s)，9.00(1H，t)。實(shí)施例711-(1-(3-吡啶甲基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將氨基吲哚(D48，0.40g，1.8mmol)在1，1’-羰基二咪唑(0.30g，1.8mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液于室溫下攪拌1.75小時(shí)，然后蒸發(fā)。向殘余物中加入二甲基甲酰胺(DMF，10ml)和5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11，0.39g，1.8mmol)的DMF(5ml)溶液。將混合物在110℃下攪拌過夜，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取、萃取液用水洗，干燥，蒸發(fā)。殘余物與乙醚一起研磨，得到灰色固體，將其自二氯甲烷/甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.15g，18％)，熔點(diǎn)243-246℃。1HNMR(CDCl3)δ3.26(2H，t，J＝8)，3.83(3H，s)，4.17(2H，t，J＝8)，5.45(2H，s)，6.45(1H，d，J＝3)，7.19(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8)，7.33(1H，dd，J＝7，5)，7.42(1H，d，J＝8)，7.51(1H，d，J＝3)，7.5(1H，d，J＝8)，7.72(1H，s)，8.12(1H，s)，8.41(1H，s)，8.46(1H，d，J＝5)，8.51(1H，s)MS(API)m/z＝467(MH+)實(shí)施例721-(1-(4-吡啶甲基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將氨基吲哚(D49，0.46g，2.1mmol)、氯甲酸苯酯(0.26ml，2.1mmol)和三乙胺(0.29ml，2.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷稀釋該混合物，用水洗，干燥并蒸發(fā)。殘余物溶在乙腈(10ml)中。加入5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11，0.45g，2.1mmol)和三乙胺(0.29ml，2.1mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物象實(shí)施例71一樣后處理，所得固體在研制后自二氯甲烷/汽油中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.26g，27％)，熔點(diǎn)215-218℃。1HNMR(CDCl3)δ3.26(2H，t，J＝8)，3.83(3H，s)，4.16(2H，t，J＝8)，5.48(2H，s)，6.49(1H，d，J＝3)，7.04(2H，d，J＝6)，7.20(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8)，7.49(1H，d，J＝3)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.42(1H，s)，8.47(2H，d，J＝6)。MS(API)m/z＝467(MH+)實(shí)施例731-(1-(3-吡啶基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例72的方法由氨基二氫吲哚(D52，0.34g，1.63mmol)制備。將反應(yīng)混合物倒入水中形成沉淀，將其濾出，干燥，自二氯甲烷/汽油中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.61g，84％)，熔點(diǎn)202-204℃。1HNMR(CDCl3)δ3.28(2H，t，J＝8)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝8)，6.73(1H，d，J＝3)，7.21(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8，2)，7.55(1H，d，J＝8)，7.62(1H，dd，J＝7，5)，7.73(1H，d，J＝3)，7.89(1H，d，J＝2)，8.09(1H，d，J＝7)，8.17(1H，s)，8.55(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5)，8.89(1H，d，J＝2)。MS(API)m/z＝453(MH+)實(shí)施例745-甲硫基-6-三氟甲基-1-{3-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚將4-(3-氨基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑(0.76g，3mmol)在氯仿(30ml)中的溶液加到羰基二咪唑(0.49g，3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里。1小時(shí)后將混合物蒸發(fā)。加入5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚(0.7g，3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)。將此混合物在100℃下加熱100℃，然后用水(50ml)稀釋。過濾和蒸發(fā)后得到黃色固體(1.1g)。自乙酸乙酯/汽油中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.53g，35％)，熔點(diǎn)154-155℃。1HNMR(DMSO)2.50(3H，s)，3.30(2H，t)，4.25(2H，t)，7.45(1H，t)，7.50(1H，s)，7.55(2H，m)，7.70(1H，m)，8.25(2H，m)，8.40(1H，dt)，8.70(1H，d)，8.80(1H，s)，9.25(1H，d)。實(shí)施例755-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-(4-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚此標(biāo)題化合物按照與5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{3-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚相同的方式制備，得到的產(chǎn)物為黃色固體(0.2g，31％)，熔點(diǎn)253-254℃。1HNMR(DMSO)δ8.8(3H，m)，8.2(2H，s)，8.0(4H，m)，7.7(2H，d)，7.4(1H，s)，4.2(2H，t)，3.3(2H，t)，2.5(3H，s)實(shí)施例765-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚此化合物按照與5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{3-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚相同的方式制備，得到黃色固體產(chǎn)物(0.25g，39％)，熔點(diǎn)＞250℃。1HNMR(DMSO)δ9.2(1H，s)，8.8(1H，s)，8.7(1H，d)，8.4(1H，d)，8.2(1H，s)，8.1(1H，s)，7.95(2H，d)，7.7(2H，d)，7.6(1H，q)，7.4(1H，s)，4.2(2H，t)，3.3(2H，t)，2.5(3H，s)實(shí)施例771-〔4-氟-3-(3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基羰基疊氮化物(D59)(270mg，1.1mmol)在甲苯(10ml)中的溶液于氬氣下回流45分鐘，然后冷卻。在攪拌下將此異氰酸酯溶液中加到二氫吲哚(D11)(266mg，1.1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中。將整個(gè)溶液在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干，層析(乙酸乙酯→5％甲醇/乙酸乙酯，SiO2)。將收集的級(jí)分濃縮，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(315mg，66％)。熔點(diǎn)210-212℃。1HNMR(250MHz，δ8.73(d，2H)，8.60(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.65(m，1H)，7.54(m，1H)，7.30(t，1H)，7.21(s，1H)，4.15(t，2H)，3.83(s，3H)，3.27(t，2H)。質(zhì)譜m/z＝432MH+實(shí)施例781-〔3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基羰基疊氮化物(D60)(0.22g，0.00091mol)溶在無水甲苯(15ml)中在氬氣下加熱回流半小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后加入5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.20g，0.00091mol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液，將混合物攪拌18小時(shí)。真空除去二氯甲烷，將所形成的沉淀過濾并真空干燥。自乙酸乙酯/60-80°石油醚中重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.17g，43％)。1HNMR(200MHz，D6DMSO)δ(ppm)3.30(2H，t，J＝8)，3.87(3H，s)，4.20(2H，t，J＝8)，7.22(1H，s)，7.38(1H，dt，J＝3，9)，7.68(1H，dt，J＝3，l1)，7.79(1H，s)，8.14(1H，s)，8.90(1H，s)，9.12(2H，s)，9.24(1H，s)。實(shí)施例791-〔4-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將4-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯胺(D62)按常用方式轉(zhuǎn)化成氨基甲酸苯酯，然后用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)處理。所得殘余物用快速層析法在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物(E79)(0.115g，49％)，熔點(diǎn)140-141℃。1HNMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，3.28(2H，t，J＝8Hz)，3.82(3H，s)，4.15(2H，t，J＝8Hz)，6.81(1H，s)，7.09(1H，s)，7.20(1H，d，J＝6Hz)，7.25(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.52-7.59(1H，m)，8.20(1H，s)，8.30(1H，s)，8.45(1H，d，J＝6Hz)。實(shí)施例801-〔2，3-二氫-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚將N-〔2，3-二氫-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基〕氨基甲酸苯酯(D65)(0.20g，0.00060mol)在無水DMF(10ml)中于氬氣下用5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)(0.13g，0.00060mol)處理并回流加熱18小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，真空除去溶劑。殘余物溶在二氯甲烷中，用去離子水和10％氫氧化鈉溶液洗，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)。所形成的褐色油狀物用快速柱層析法在硅膠上純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，隨后自乙酸乙酯/60-80°石油醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.07g，26％)，為棕灰色固體。1HNMR(200MHz，D6DMSO)δ(ppm)3.12-3.49(4H，m)，3.85(3H，s)，4.15(2H，t，J＝8)，4.61(2H，t，J＝10)，7.21(1H，s)，7.40-7.58(3H，m)，8.07(1H，dt，J＝1，7)，8.13(1H，s)，8.43-8.60(2H，m)，8.88(1H，d，J＝1)。實(shí)施例815-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氫吲哚按照實(shí)施例60的方法將5-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，得到白色晶狀固體(71％)，熔點(diǎn)227-230℃。1HNMR(250MHz，DMSO)δ3.28(2H，t，J8Hz)，3.85(3H，s)，4.15(2H，t，J8Hz)，7.09(1H，d，J8Hz)，7.21(1H，s)，7.30(1H，dd，J8Hz，5Hz)，7.49(1H，d，J8Hz)，8.04(1H，dd，J8Hz，2Hz)，8.10(1H，d，J2Hz)，8.32(1H，d，J5Hz)，8.72(1H，s)。MS(EI)m/e＝445(MH+)實(shí)施例825-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(4-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚岚凑諏?shí)施例60的方法將5-氨基-2-(4-甲基吡啶-3-基氧)吡啶轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體(51％)，熔點(diǎn)188-191℃。1HNMR(250MHz，DMSO)δ3.30(2H，t，J8Hz)，3.83(3H，s)，4.15(2H，t，J8Hz)，7.10(1H，d，J8Hz)，7.20(1H，s)，7.38(1H，d，J5Hz)，8.04(1H，dd，J8Hz，2Hz)，8.10(1H，s)，8.17(1H，d，J2Hz)，8.29(1H，s)，8.30(1H，d，J5Hz)，8.72(1H，s)。MS(EI)m/e＝445(MH+)以下實(shí)施例用類似的方法制備</tables></tables></tables>藥理數(shù)據(jù)〔3H〕美舒麥角與表示在293細(xì)胞內(nèi)的鼠或人5-HT2C克隆的體外結(jié)合性試驗(yàn)按照在WO94/04533中概述的步驟對(duì)化合物進(jìn)行試驗(yàn)。實(shí)施例1-165的化合物的Pki值為5.8至9.7。MCPP-誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)減少癥的逆轉(zhuǎn)按照在WO94/04533中概述的步驟對(duì)化合物進(jìn)行試驗(yàn)。實(shí)施例1、3、7、8、21、24、25、26、31、40、42、52、53、54、55、77、78、79、80和81的ID50值在0.5至5.5mg/kgp.o.之間。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其鹽其中P1和P2各自獨(dú)立地為苯基，含有最多三個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的芳香的或部分飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；A是一個(gè)鍵，一個(gè)任選被C1-6烷基取代的1-5個(gè)原子的鏈，或者A是一個(gè)可任選取代的苯基或任選取代的含有選自氮、氧或硫的最多三個(gè)雜原子的5-7元雜環(huán)；R1和R2基團(tuán)各自獨(dú)立地為氫，可任選被NR12R13取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，鹵素，CF3，C2F5，NR12R13，CONR12R13，NR12COR13，S(O)PNR12R13，CHO，OCF3，SCF3，COR14，CH2OR14，CO2R14或OR14，其中P是1或2，R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-6烷基；n和m各自獨(dú)立地為0、1或2；R3是氫或C1-6烷基；R4是式(i)基團(tuán)其中X和Y都是氮，一個(gè)是氮而另一個(gè)是碳或CR5基團(tuán)，或者一個(gè)是CR5基團(tuán)而另一個(gè)是碳或CR5基團(tuán)；R5、R6、R7和R8基團(tuán)各自獨(dú)立地為氫，可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷氧基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基，C1-6烷硫基，C3-6環(huán)烷硫基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，硝基，OCF3，SCF3，SO2CF3，SO2F，甲?；?，C2-6烷酰基，氰基，可任選取代的苯基或噻吩基，NR12R13，CONR12R13或CO2R14，其中R12、R13和R14均與對(duì)R1定義的相同；或者R6與R7形成一個(gè)任選取代的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)的一部分；R9和R10各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；或者R4是式(ii)基團(tuán)其中X和Y都是氮，一個(gè)是氮而另一個(gè)是CR5基團(tuán)，或者X和Y都是CR5基團(tuán)，R5、R6、R7和R8同式(1)中的定義；R11是氫或C1-6烷基，或者R4是式(iii)基團(tuán)其中R6、R7、X和Y同式(i)中的定義，Z是O、S、CH2或NR15，其中R15是氫或C1-6烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是一個(gè)鍵或是基團(tuán)CH2O、OCH2或O。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是氫、鹵素、甲基、CF3或OCF3。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是式(i)基團(tuán)其中R6和R7的定義與式(i)中相同。6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是三氟甲基或鹵素，R7是C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷基。7.權(quán)利要求1的以下化合物及其可藥用鹽1-〔(3-吡啶基)-3-苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(4-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(3-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(3-吡啶基)-4-苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(4-吡啶基)-4-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔(2-吡啶基)-3-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-甲基-3-(3-吡啶基)-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-氟-5-(3-吡啶基)-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-氟-5-(3-吡啶基)-苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(5-苯基吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(5-苯基吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(2-噻吩基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(3-噻吩基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(2-吡咯基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-(2-吡啶基)噻吩-5-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(3-氟-5-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(5-(2，6二氟苯基)-3-吡啶基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?二氫吲哚，1-(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?-5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?-5-硫甲基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-1-(5-甲基-)1，2，4-噁二唑-3-基(苯基氨基甲?；?-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-甲基-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-溴-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-叔丁基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-氟-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-溴-4-甲基-5-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(4-異喹啉基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(4-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔6-(3-吡啶基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-(2-呋喃基)吡啶-3-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2-(吡嗪基)噻唑-4-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(5-嘧啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔5-乙基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-1-〔5-苯基-3-(吡啶-3-基)苯基氨基甲酰基〕-6-三氟甲基二氫吲哚，6-氯-5-甲基-1-〔4-甲基-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕二氫吲哚，1-〔3-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(吡啶-4-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-(吡啶-3-基氨基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-(吡啶-4-基氨基羰基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲硫基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(3-吡啶基羰基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-(吡啶-3-基氨基磺?；?苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲氨基羰基)苯基氨基甲?；扯溥胚?，反-5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-乙烯基-(4-吡啶基)〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-乙基(4-吡啶基)〕苯基氨基甲?；鶀二氫吲哚，1-(1-(4-吡啶基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基硫甲基)苯基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基磺酰甲基)苯基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-4-基甲硫基)苯基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔(6-苯氧基)-3-吡啶基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔2-(吡啶-3-基氧)吡啶-4-基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔6-(6-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氫吲哚，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(吡啶-3-基硫)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-3-基甲基)酰氨基苯基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔3-(吡啶-4-基甲基)酰氨基苯基氨基甲?；扯溥胚幔?-甲硫基-6-三氟甲基-1-〔4-(吡啶-2-基甲基)酰氨基苯基氨基甲?；扯溥胚?，1-(1-(3-吡啶甲基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(1-(4-吡啶甲基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-(1-(3-吡啶基)-5-吲哚基氨基甲?；?-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{3-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-(4-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚，5-甲硫基-6-三氟甲基-1-{4-〔2-(3-吡啶基)噻唑-4-基〕苯基氨基甲酰基}二氫吲哚，1-〔4-氟-3-(3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔4-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，1-〔2，3-二氫-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基氨基甲?；?5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，5-甲氧基-6-三氟甲基-1-〔6-(4-甲基吡啶-3-基氧)吡啶-3-基氨基甲?；扯溥胚?，8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物用于治療。9.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物和一種可藥用的載體或賦形劑。10.一種制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物偶合D-R4′(III)其中A、P1和P2的定義與式(1)中相同，C和D含有偶合時(shí)為形成-NR3’CD部分所必需的合適官能基，變量R1′、R2′、R3′和R4′分別是式(1)中定義的R1、R2、R3和R4，或是可以轉(zhuǎn)化成它們的基團(tuán)，偶合后可以任選地在必要時(shí)以任何適當(dāng)?shù)拇涡?，將不是R1、R2、R3和R4的任何R1′、R2′、R3′和R4′分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和R4，使R1、R2、R3和R4相互轉(zhuǎn)化和形成可藥用的鹽；或(b)使式(IV)化合物與式(V)化合物偶合其中P1、P2、R1′、R2′、R3′和R4′的定義同上，E和G含有偶合時(shí)為形成A部分所必需的合適官能基，偶合后可任選地在必要時(shí)以任何適當(dāng)?shù)拇涡驅(qū)⑷魏尾皇荝1、R2、R3和R4的R1′、R2′、R3′和R4′分別轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3和R4，使R1、R2、R3和R4相互轉(zhuǎn)化和形成可藥用的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及具有藥理活性的雜環(huán)化合物,它們的制備方法,含有它們的組合物以及它們?cè)谥委烠NS疾病諸如焦慮中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P25/30GK1179156SQ96192777公開日1998年4月15日申請(qǐng)日期1996年1月26日優(yōu)先權(quán)日1995年2月2日發(fā)明者L·M·加斯特,P·A·懷曼,K·R·馬爾霍蘭,D·T·戴維斯,D·M·達(dá)克沃曼,I·T·福布斯,G·E·瓊斯申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司