專利名稱：：一月針劑作為長效避孕藥和用于絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前婦女的激素替代治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種一月針劑(每月一次的可注射劑組合物)的應(yīng)用，它含有雌激素和孕激素成份作為活性物質(zhì)，用于制備一種用于避孕和同時用于絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前婦女的激素替代治療的藥物。本發(fā)明一月針劑定義為一種激素制劑，育齡期婦女每月注射一次用以避孕。該激素制劑中含有孕激素以及雌激素成份作為活性物質(zhì)，分別具有足夠長的藥效，以獲得順一個月周期內(nèi)的避孕效果。還有所謂的單獨孕激素類注射劑可供使用，它們可以保證持續(xù)較長時間的避孕作用，但其月經(jīng)周期監(jiān)控較差。這種一月針劑最知名的代表是Cyclofem(HRP112；環(huán)戊丙酸雌二醇)和Mesigyna(HRP102)。前者于微晶懸浮液中含有25mg6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮作為孕激素和5mg雌二醇環(huán)丙酸鹽(Estradiolcypionat)作為雌激素成份，后者于油性溶液中含有50mg諾塞甾酮庚酸鹽作為孕激素和5mg雌二醇戊酸鹽作為雌激素成份。盡管選擇該避孕方法的婦女必須每月去一次計劃生育中心或醫(yī)生那里注射施藥，但這種一月針劑仍被認(rèn)為能較好地避孕。陰道出血像月經(jīng)血一樣相當(dāng)有規(guī)律地出現(xiàn)而且可以預(yù)估，這對于在許多不同的文化區(qū)域廣泛接受這種安全的方法具有特別的意義(雙年年報，1988-1989年，人類生殖研究(ReserchinHumanReproduction)，世界衛(wèi)生組織(WHO))。由US-專利4,826831已知一種用激素治療絕經(jīng)期包括絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后的障礙(混亂)的方法，尤其是連續(xù)應(yīng)用孕激素結(jié)合雌激素的治療方法。其中雌激素的應(yīng)用可以是同樣連續(xù)的也可以是周期性的，當(dāng)作用即間隔以暫停服藥?？梢粤信e出許多適合于本發(fā)明目的的雌激素和孕激素，此外還有諾塞甾酮乙酸鹽和6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮作為孕激素以及雌二醇戊酸鹽。原則上應(yīng)當(dāng)可以應(yīng)用所有的雌激素和孕激素，可以制成口服避孕藥。所描述的治療方法未能有足夠的避孕作用。此外還公開了諾塞甾酮乙酸鹽/雌二醇戊酸鹽可以合并應(yīng)用。雌激素和孕激素的應(yīng)用劑量較低。孕激素的日劑量相當(dāng)于0.025mg至0.075mg劑量的左18-乙基炔諾酮，雌激素的日劑量相當(dāng)于0.5至2.0mg劑量的雌二醇。當(dāng)活性物質(zhì)口服應(yīng)用時，雌二醇戊酸鹽的每日用藥劑量為0.5至2.0mg；諾塞甾酮乙酸鹽的每日用藥劑量為0.1至1.0mg；6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮的每日用藥劑量為1.0至15.0mg。美國專利US-PS4,826,831還包括了所說明的活性物質(zhì)借助于植入體或者肌肉注射的非口服應(yīng)用。所需要的“日”劑量因為活性物質(zhì)直接進入血液循環(huán)而稍低于口服用藥方式。按照說明，一個雌激素植入體含20mg至100mg雌二醇戊酸鹽。三個月的孕激素長效劑應(yīng)含有50至500mg6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮或20至400mg諾塞甾酮庚酸鹽。該專利還涉及實施該方法的藥物組合物。應(yīng)用這種方法，與雌激素的自然消失有關(guān)的、早在絕經(jīng)期前即已開始出現(xiàn)的癥狀，例如熱紅、陰道干燥、骨質(zhì)疏松危害、60歲以上婦女患心肌梗塞(心血管并發(fā)癥)的危險性增加，能予以有效對治，但其中由于孕激素成份抑制出血的發(fā)生，所以形成內(nèi)膜癌癥的危險性并未增加。專利書US-PS4,826,831中直接提到口服用藥時它不是一種避免受孕的方法。本發(fā)明中，絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前是指其傳統(tǒng)的含義，正如”有爭議性的絕經(jīng)期(TheControversialClimacteric)”，P.A.vanKeep等，MTP出版(1981年)的第9頁上所說明的那樣。本發(fā)明的目的是提供一種供長效應(yīng)用的藥劑，它適合于絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前尚屬必要避孕的婦女避孕以及用于在此年齡階段有利的激素替代治療(激素替代治療＝HRT)?，F(xiàn)已發(fā)明，這種適合于絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前婦女的藥劑可以令人驚異地基于一月針劑的方式制備。US-PS4,826,831中所說明的方法尚能避免治療中婦女的出血，而給絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前婦女施用本發(fā)明的一月針劑后，在治療時期的末期即出現(xiàn)月經(jīng)血；因此也不會導(dǎo)致閉經(jīng)。本發(fā)明的一月針劑不僅指前面所提及的產(chǎn)品，而且還指所有其它可以考慮的一種天然雌激素和一種孕激素的組合。這二種活性成份必須以長效制劑的形式存在，其長效效果可通過特殊類型的蓋倫氏制劑形式(例如微晶懸浮液)或者更佳的是通過孕激素和/或雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)(例如通過自由羥基的酯化)而達到。原則上，所有天然的雌激素和所有的孕激素被認(rèn)為能適合于應(yīng)用于口服避孕藥，且能夠按照以上所提及的方式轉(zhuǎn)變成蓋倫氏藥劑形式或衍生成一種具有長效效果的化學(xué)形式，且可以制備成肌肉內(nèi)用藥的藥劑劑量形式。作為雌激素，在此可以首先考慮17β-雌二醇、雌二醇-3-苯甲酸鹽、雌二醇-17-戊酸鹽、-環(huán)丙酸鹽、-十一烷酸鹽、-庚酸鹽和/或其它的雌二醇酯(US-PS2,611,733，US-PS2,990,414，US-PS2,054,271，US-PS2,225,419H和US-PS2,156,599)。孕激素成份優(yōu)選選自以下化合物諾塞甾酮乙酸鹽、諾塞甾酮庚酸鹽、6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮和環(huán)甲烯氯地孕酮乙酸鹽。在下列表1A和表2A中列出了選出的按照本發(fā)明所應(yīng)用的雌激素和孕激素，并說明了其優(yōu)選的劑量范圍。表1B和2B說明了按照本發(fā)明在一月針劑中所應(yīng)含有的雌激素和孕激素的特別優(yōu)選的劑量。1A</tables>表1B</tables>表2A</tables>表2B<p>按照本發(fā)明，6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮/雌二醇環(huán)丙酸鹽的組合優(yōu)選用于制備適于絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前避孕的一月針劑；尤其優(yōu)選諾塞甾酮庚酸鹽/雌二醇戊酸鹽的組合。本發(fā)明的一月針劑令人驚異地對絕經(jīng)期前婦女既可以用于避孕又可以用于激素替代治療，其特殊優(yōu)點主要在于·更安全的避孕效果，用“天然”雌激素而不用乙炔基雌二醇；·對起始期雌激素缺乏癥狀的伴隨有效治療(消除絕經(jīng)期癥狀)；·同時能最佳地預(yù)防骨質(zhì)疏松；·極佳的耐受性和周期監(jiān)控；·實際上不改變血壓；·很低的、幾乎不出現(xiàn)違人心愿的副作用和對代謝和止血指標(biāo)的影響；·基于胃腸外的應(yīng)用途徑而避免了對肝臟的負(fù)荷以及胃腸道障礙；·保留了口服避孕藥的有益的副作用(避免卵巢癌癥和內(nèi)膜癌癥以及盆腔炎癥性疾病[PID])。所有這些特性均已通過一個用Mesigyna進行的3年的臨床研究記錄得以證明，參與病人組的有17-35歲的婦女。尤其優(yōu)選的、以孕激素/雌激素組合為基礎(chǔ)的諾塞甾酮庚酸鹽/雌二醇戊酸鹽的應(yīng)用形式不僅具有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用，而且應(yīng)用該組合物時，還觀察到因為雌激素的抑制骨質(zhì)溶解的作用而由諾塞甾酮庚酸鹽所引起的骨質(zhì)發(fā)育生長。藥劑配制實施例Mysigyna一個安瓿含有50mg諾塞甾酮庚酸鹽+5mg雌二醇戊酸鹽于1ml蓖麻油/苯甲酸芐酯6/4(V/V)中。用環(huán)甲烯氯地孕酮乙酸鹽的藥劑配制一個安瓿含有50mg環(huán)甲烯氯地孕酮乙酸鹽+5mg雌二醇戊酸鹽于1ml蓖麻油/苯甲酸芐酯6/4(V/V)中。權(quán)利要求1.一種一月針劑(每月一次的可注射劑組合物)的應(yīng)用，它含有雌激素和孕激素成份作為活性物質(zhì)，用于制備一種用于絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前婦女的避孕和同步激素替代治療的藥物。2.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征為雌激素成份選自下列化合物17β-雌二醇、雌二醇-3-苯甲酸鹽、雌二醇-17-戊酸鹽、-環(huán)丙酸鹽、-十一烷酸鹽、-庚酸鹽和/或其它的雌二醇酯。3.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征為孕激素成份選自化合物組諾塞甾酮乙酸鹽、諾塞甾酮庚酸鹽、6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮和環(huán)甲烯氯地孕酮乙酸鹽。4.按照權(quán)利要求2和3的、諾塞甾酮庚酸鹽/雌二醇戊酸鹽，6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮/雌二醇環(huán)丙酸鹽的組合物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明說明了一種一月針劑(每月一次的可注射劑組合物)的應(yīng)用,它含有雌激素和孕激素成分作為活性物質(zhì),用于制備一種用于絕經(jīng)期間和絕經(jīng)期前婦女的避孕和同步激素替代治療的藥物。應(yīng)用這種藥劑,可以應(yīng)用“天然的”雌激素所獲得的安全的避孕效果,同時又能有效地治療起始期雌激素缺乏癥狀例如預(yù)防骨質(zhì)疏松。文檔編號A61K31/57GK1178465SQ96192615公開日1998年4月8日申請日期1996年3月15日優(yōu)先權(quán)日1996年3月15日發(fā)明者U·拉克尼特－菲克斯遜,S·艾迪恩林克申請人:舍林股份公司