專利名稱：：R－nsaid在治療結腸直腸癌的預防性組合物中的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于預防結腸直腸癌以及其他胃腸上皮癌的組合物及方法。
背景技術：
：結腸癌在西方是非常普遍的，而且是導致發(fā)病或死亡的重要原因，在美國的發(fā)生率約為5％。與其他類型的癌癥相比，胃腸道癌，也包括結腸癌，它們的特征是胃腸道內細胞增殖和分化的進展不正常。胃腸道，包括直腸和結腸，襯滿了增殖速率非常高的上皮細胞。特別是結腸的襯里，是由柱形排列的上皮細胞組成的，其特征是具有一系列的凹入或隱窩。在隱窩底部區(qū)域的上皮細胞向隱窩的上端增殖和移動。在正常的結腸中，大腸的增殖區(qū)域在正常情況下占據隱窩的底部和較深部分的3/4。已觀察到細胞向隱窩上部區(qū)域的增殖擴散與結腸癌之間的關系。見M.Lipkin“BiomarkersofIncreasedSusceptibilitytoGastrointestinalCancerNewApplicationtoStudiesofCancerPreventioninHumanSubjects”，CancerResearch，Vol.48，pp.235-245(1988年1月15日)。較常見的腫瘤疾病發(fā)生于以下情況細胞的增殖產生稱為贅生物或腫瘤的團狀組織。贅生物的結構和行為有不同程度的異常。一些贅生物是良性的，而另一些則是惡性的或致癌的。有效治療腫瘤疾病被認為是對癌癥預防或治愈方法研究的重要貢獻。已對有結腸癌和其他胃腸道癌癥危險的個體，特別是45歲以上的個體，進行了深入的化學預防藥物的研究。一類潛在的有效的治療化合物是非甾體抗炎藥(“NSAID”)。NSAID目前常用作抗炎藥和止痛藥，已知它們還具有化學預防腫瘤和其他抗腫瘤的作用。從生理上講，已知NSAID可通過抑制哺乳動物組織中普遍存在的環(huán)氧酶來抑制前列腺素。見Buckley等人，Drugs，39(1)86-109(1990)。Heath等人的“NonsteroidalAntiinflammartoryDrugsandHumanCancer”，Cancer，Vol.74，No.10，pp.2885-2888(1994年11月15日)討論了NSAID在預防結腸直腸癌中的作用。但是，在結腸癌防治中使用NSAID帶有嚴重的副作用，其中包括胃腸道、腎和肝臟的毒性，以及由于血小板功能的損壞(如血小板減少癥)而導致的出血次數增加，和由對子宮的作用導致的妊娠延長。其他與使用某些NSAID有關的副作用是白細胞減少征(血液中白細胞數量減少)和隨之而發(fā)生的粒細胞減少癥。粒細胞減少癥可威脅人類的生命，而且發(fā)展非常快速，即使用定期的白細胞計數也難于檢測到。白細胞減少/粒細胞減少癥已在幾種NSAID中有描述，如吲哚美辛、優(yōu)洛芬和布洛芬。的確，此類NSAID在免疫系統(tǒng)遭受HIV感染、化療、離子化照射、皮質類甾醇、免疫抑制劑損害的病人，或具有肺氣腫、支氣管擴張、糖尿病、白血病等病癥的患者中是禁忌的。NSAID副作用的最近綜述見Borda等人的“NSAIDsAProfileofAdverseEffects””，HanleyandBelfus，Inc.，Philadelphia，PA，1992。最新的流行病調查表明阿司匹林和NSAID具有預防結腸癌的作用，見Peleg等人的“AspirinandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugUseandtheRiskofSubsequentColorectalCancer”，Arch.Intern.Med.，Vol.154，pp.394-400(1994年2月28日)。該文獻證實了使用NSAID如吲哚美辛、蘇靈大和peroxicam與預防大腸和直腸癌之間的令人意外的關系。但是，由于潛在的嚴重的胃腸和腎臟副作用，特別對于老年人，建議進行損益分析。目前，結腸癌的標準治療包括服用與抗菌左咪唑聯(lián)用的已知的抗癌藥物5-氟尿嘧啶。如果只服用5-氟尿嘧啶，結腸癌患者的存活率沒有提高。已知左咪唑可刺激免疫系統(tǒng)并增加T-細胞的數量，加用左咪唑表明可提高這些患者的存活率。見Moertel等人的“LevamisoleandFluorouracilforAdjuvantTherapyofResectedColonCarcinoma”，新英格蘭醫(yī)學雜志1990，322352-258。許多的NSAID具有分子手性，即具有R-和S-對映體。制備出的此類化合物一般是外消旋混合物，然后再將此混合物分離成單個的對映體。Yamaguchi等人在“NippoYakruigakuZesshi”，90295-302(1987)中討論了一些2-芳基丙酸NSAID的對映體。Yamaguchi等人聲稱2-芳基丙酸的S-對映體比其R-對映體對大鼠的前列腺素合成抑制活性高15-300倍。Caldwell等人在Biochem.Pharmacol.37105-114(1988)中稱，如果服用消旋藥物，“最好的情況是，(2-芳基丙酸)的R-異構體的作用是治療活性的S-構型的前體藥物”，因而對兩者講增加了活性S-對映體的治療和毒性作用。Caldwell等人進一步說到，“最壞的情況是，R-對映體在活性藥物中是非希望的雜質”，導致由于非立體選擇性毒性產生的困難。作者指出，只使用S-異構體可提高安全性，而且可更有效地使用這類藥物。類似地，由于、至少是部分由于將R-對映體單一方向地向S-對映體的轉化，2-芳基丙酸對映體的藥代動力學是不同的。但是，發(fā)現這種分子間的轉化取決于特殊的化合物和藥物所給的特殊的種類(Jamali，Eur.J.DrugMetabolismPharmaco.131-9(1988))。因為如上所述的毒性和副作用，許多NSAID不再用作人類的止痛藥。這些NSAID的一些包括苯噻丙酸、噻丙芬、氯咔唑丙酸、吡丙芬和茚酮苯丙酸。因此需要新的NSAID組合物，它們可有效地治療結腸直腸癌以及其他癌癥，但對于胃腸毒性是可耐受的。因而特別希望的是提供預防腫瘤和結腸直腸癌、但沒有上述副作用的組合物和方法。優(yōu)選實施方案簡述根據本發(fā)明的一方面，用于預防結腸直腸癌的組合物包括對映體穩(wěn)定的R-NSAID或其藥物學上可接受的鹽，它們的量可有效地誘導化學預防作用。該組合物基本上不包括R-NSAID的S-對映體。在優(yōu)選實施方案中，R-NSAID是丙酸衍生物，特別優(yōu)選的是R-氟聯(lián)苯丙酸。根據本發(fā)明的另一方面，在哺乳動物中誘導結腸直腸化學預防作用而胃腸毒性低的方法，包括向哺乳動物給藥上述組合物的步驟。根據本發(fā)明的再一方面，治療哺乳動物的腫瘤疾病而胃腸毒性低的方法，包括向哺乳動物給藥上述組合物的步驟。本領域的普通技術人員從以下的詳細描述中可看出本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點。但應理解的是，說明本發(fā)明之優(yōu)選實施方案的具體描述和特別的實施例是用于闡述的，而非用于限制本發(fā)明。在本發(fā)明的范圍之內可進行許多的改變和改進，而不脫離本發(fā)明的實質，并且本發(fā)明包括所有的此類改進。優(yōu)選實施方案的描述令人驚奇地發(fā)現，NSAID之對映體穩(wěn)定的R-異構體在誘導結腸直腸化學預防作用上是非常有效的，而且還可用于治療腫瘤疾病，如腺癌，其包括結腸、直腸和乳腺癌，但不僅限于此。預防性和/或治療性給藥包括基本上為純物質形式的R-NSAID(也就是說，基本上不包括所選NSAID的S-對映體)的組合物，可明顯地降低與服用NSAID的S-對映體或消旋混合物有關的副作用。所述副作用包括但不僅限于血小板減少癥和由此導致的出血次數的增加；白細胞減少癥和粒細胞減少癥；妊娠的延長；胃腸毒性，如胃及腸道潰瘍和糜爛；腎毒性，如乳頭壞死和慢性間質性腎炎；以及肝臟毒性，如黃疸、急性肝炎和肝衰竭。在此所用術語“有效誘導化學預防作用”是指，減少非正常的細胞增殖。測定哺乳動物細胞增殖的方法是標記指數(LabellingIndex)(LI)。用增殖細胞的組織學生物標記物將遠結腸的上皮細胞染色。顯微檢查隱窩中增殖細胞的比例。高比例的增殖細胞或LI，特別是在隱窩的上部，是非正常細胞增殖的一個指標。LI降低至少10-50％，優(yōu)選至少30％與非正常細胞增殖的降低相關。當然，所用的特別的R-NSAID在測試的動物物種中必須是對映體穩(wěn)定的。在人和動物中的化學預防作用也可通過抑制腸息肉，在動物中為息肉病，轉化為腫瘤或癌癥組織來測定。也可用min/+mouse模型來測定化學預防作用。在min/+mouse中如果服用R-NSAID延遲了腸腫瘤的自發(fā)形成，就說明在該模型中達到了化學預防作用?；瘜W預防作用的另一種測試方法是，預防致癌物處理過的小鼠或大鼠中誘發(fā)腫瘤的形成。本發(fā)明的組合物至少包括一種對映體穩(wěn)定的R-NSAID，而且基本上不包括相應的S-NSAID。在此所用術語“對映體穩(wěn)定的”意味著R-和S-對映體之間在人中的相互轉化的藥代動力學半衰期比從人體中消除的半衰期要長得多，通常至少為三倍，優(yōu)選為至少10倍。藥物從體內消除的速率可合適地通過以下方法來測定估測通過取樣血漿、血清或尿排泄物而得到的數據。例如假設藥物在血漿中的濃度的變化速率定量地反映藥物濃度在全身的變化。該速率可近似為一級動力學。見Gibaldi等人的“Pharmacokinetics，(1982)Chapter1，pp.1-5”，該文獻在此引入作為參考。藥物濃度降低到一半時所需的時間就是消除半衰期。手性藥物的R-對映體向S-對映體的相互轉化可用文獻中的時間來估測。速率等式為其中，[S]和[R]分別代表S-和R-對映體的濃度，Ki*是相互轉化速率常數，而t是時間。相互轉化半衰期是[R]＝[S]/2時的時間?；谏鲜龅仁?，可估測已知的數據，來確定所選物種的相互轉化半衰期。一些NSAID在特別物種中的相互轉化半衰期和消除半衰期的計算值見表1。</tables>NSAID的藥代動力學數據和對其現有知識的解釋見Jamali，“PharmacokineticsofEnentiomersofChiralNon-steroidalAnti-inflammatroyDrugs”，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokin，(1988)，Vol.13，No.1，pp.1-9。在此引入該文獻作為參考。術語“基本上沒有”是指，S-NSAID如果有的話，在組合物中的量不足以在服用該組合物的患者中誘導副作用，或者最多是，所誘導的副作用對患者也是可以忍受的，而且有益的作用或效果超過該副作用。優(yōu)選的是，以組合物中NSAID的總量計，本發(fā)明的組合物包含至少90重量％的R-NSAID和10重量％或更少的相應的S-NSAID。也就是說，組合物中R-NSAID與S-NSAID的比至少為90∶10。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物包含至少99重量％的R-NSAID和1重量％或更少的相應的S-NSAID。在此所用術語“誘導結腸直腸化學治療作用”是指緩解、改善或預防結腸直腸癌。具體而言，它是指減少在結腸和直腸中的非正常細胞增殖。這些作用的測定在上面已有敘述。而且，LI減少至少10-50％，優(yōu)選至少30％，與細胞的非正常增殖的降低有關。NSAID的化學結構各不相同。某些NSAID如優(yōu)洛芬和氟聯(lián)苯丙酸是芳基丙酸類，而其他是芳基丙酸、芳基乙酸、噻嗪羧基酰胺等的環(huán)化衍生物。根據具體NSAID的結構，化合物可能具有或不具有手性，也即可能沒有R-和S對映體。一些用于本發(fā)明中的NSAID如下優(yōu)洛芬氟聯(lián)苯丙酸甲氧萘丙酸苯噻丙酸噻丙吩etodolac氯咔唑丙酸ketorolac吡丙芬茚酮苯丙酸苯噁丙酸在優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明組合物和方法中的R-NSAID是芳基丙酸，特別是選自R-氟聯(lián)苯丙酸、R-優(yōu)洛芬、R-甲氧萘丙酸、R-苯噻丙酸、R-噻丙吩、R-氯咔唑丙酸、R-吡丙芬、R-茚酮苯丙酸和R-苯噁丙酸的化合物。R-NSAID也可以是芳基丙酸如R-ketorolac，或芳基乙酸如R-etodolac的環(huán)化衍生物。在美國和/或歐洲，所有這些NSAID都是以外消旋體用作人用藥，只有甲氧萘丙酸是以S-異構體銷售，而且它們也是外對映體穩(wěn)定的。對映體不穩(wěn)定的NSAID，例如丙酸衍生物如布洛芬，不包括在本發(fā)明之內。具體NSAID的描述可在各種公開物中找到。例如，優(yōu)洛芬描述與美國專利3,641,127中。氟聯(lián)苯丙酸的描述見于美國專利3,755,427。另外一個手性NSAID，ketorolac，描述于美國專利4,089,969?？捎糜诒景l(fā)明的大量NSAID都可從市場購得，有的是外消旋混合物，有的是光學純的對映體。在所有情況下，外消旋混合物都包含等量的R-和S-NSAID異構體。例如，以下外消旋體可從SigmaChemicalCo.得到優(yōu)洛芬、氟聯(lián)苯丙酸、etodolac、噻丙吩、氯咔唑丙酸、茚酮苯丙酸和苯噁丙酸。甲氧萘丙酸只以S-異構體有售，也可購自該公司。另外，有許多供應商提供多種NSAID的立體特異性R-異構體。例如，R-優(yōu)洛芬、R-氟聯(lián)苯丙酸和R-ketorolac可從Sepracor，Inc購得；R-甲氧萘丙酸可從SigmaChemicalCo.購得其鈉鹽；R-etodolac可購自Wyeth-Ayerst；R-苯噻丙酸可購自Roussel(法國、加拿大、瑞士、西班牙、丹麥、意大利)；R-噻丙吩是由McNielPharmaceuticals制造的；R-氯咔唑丙酸可購自Roche；R-吡丙芬可從Ciba(法國、比立時、丹麥)購得；R-茚酮苯丙酸可從CarloElba(意大利、英國)購得；R-苯噁丙酸是EliLillyCo.制造的。除可市購得到，可用于本發(fā)明的NSAID的外消旋體混合物可用諸多文獻和美國專利中描述的方法來制備。例如，優(yōu)洛芬的合成描述于美國專利3,641,127，該文獻在此引入作為參考。而外消旋ketorolac的合成公開在Muchowski等人，J.Med.Chem.，28(8)1037-1049(1985)。這些被選中的NSAID的光學純的R-異構體可通過已知方法拆分外消旋體來獲得。例如見美國專利5,331,00(R-優(yōu)洛芬)和美國專利5,382591(R-ketorolac)，在此引入上述文獻的內容作為參考。R-NSAID在快速或長期治療癌癥或腫瘤疾病時，其預防或治療劑量的大小可根據具體的NSAID、待治療病癥的嚴重情況以及給藥途徑而發(fā)生變化。劑量和/或給藥頻率還根據年齡、體重、以及每個病人的反應而變化。通常情況下，對于本文中所描述的病情，R-NSAID的每日總劑量為約0.1mg-2000mg，可一次給藥也可分次給藥。優(yōu)選的是，預防癌癥的每日劑量為約0.1mg-約500mg，可一次給藥也可分次給藥。治療腫瘤疾病的每日劑量優(yōu)選為約0.1mg-2000mg，可一次給藥也可分次給藥。在治療患者時，治療應以較低劑量開始，約0.1mg-100mg，然后根據患者的總體反應增加至約1000mg或更高。進一步推薦的是，嬰兒、幼兒、年齡超過65歲的患者、以及腎或肝功能受損的患者，開始時用低劑量，還建議根據個體反應和血藥濃度來增加上述人員的用量。在某些情況下可以使用上述范圍之外的劑量，這對于本領域普通技術人員是顯而易見的。另外應注意的是，普通住院醫(yī)生或治療醫(yī)師知曉如何以及何時根據個體患者的反應來中斷、調整或終止治療。在向患者提供有效劑量的R-NSAID時，可使用任何合適的給藥途徑。例如，可使用口服、直腸、透皮、非胃腸道(皮下、肌肉內、靜脈內)、椎管內等給藥形式。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、膠囊劑、塊劑等。為有助于患者遵從每日劑量的需要，可將R-NSAID配制在牙膏中來給藥。將藥物溶解在乙醇溶液中，然后加至牙膏中，這樣，以本發(fā)明組合物的重量計，R-NSAID的最終濃度為約0.01-1％。使用R-NSAID作為已知化學治療藥物如5-氟尿嘧啶的佐劑，可增強本發(fā)明之治療結腸直腸癌的方法的作用。本發(fā)明的藥物組合物包括R-NSAID或其藥物學上可接受的鹽作為活性組份，還可包含藥物學上可接受的載體以及其他任選的治療成分。術語“藥物學上可接受的鹽”或“其藥物學上可接受的鹽”是指由藥物學上可接受的非毒性的酸或堿制得的鹽。合適的藥物學上可接受的鹽包括金屬鹽如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或鋅的鹽，或者是有機鹽如賴氨酸、N，N′-二芐基亞甲基二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、亞甲基二胺、麥格魯明(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因和Tris的鹽。在此所用術語“降低胃腸道毒性”是指，與相應的外消旋體或S-NSAID相比，給藥具體的R-NSAID對人或其他哺乳動物的胃腸道的致潰瘍性是更低的。致潰瘍性的一個指標是小腸潰瘍傷痕。通過每日口服給藥R-NSAID，處理大鼠30天。在第30天結束時，將大鼠處死，取出腸道，并測量粘膜上可見損傷的大小。累積傷痕等于測定的潰瘍直徑之和，將此作為潰瘍傷痕。潰瘍傷痕基本上等于對照大鼠的傷痕，或者是潰瘍傷痕與相應的S-NSAID或外消旋體相比減少至少50-80％，優(yōu)選至少80％時，可以認為是胃腸道毒性降低。本發(fā)明的組合物制成任何所希望的劑型，如片劑、粉劑、膠囊、懸浮劑、溶液劑、甘香酒劑和煙霧劑。如果是口服固體制劑，可使用如下載體淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等?？诜腆w制劑(如粉劑、膠囊和片劑)優(yōu)選于口服液體制劑。最優(yōu)選的口服固體制劑是片劑。如果需要，片劑可用標準的含水或非水技術進行包衣。除上述的普通劑型外，本發(fā)明的化合物還可通過控釋手段和/或釋放裝置給藥，如美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123和4,008,719中所描述的。以上文獻的內容在此引入作為參考。適于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可存在于單個的裝置中，如膠囊、微囊(cachet)、或片劑或煙霧劑噴瓶，各包含確定量的活性組份，藥物的形式有粉末或顆粒、或在含水液體、非水溶液中的溶液或懸浮液、水包油型乳液或油包水型乳液。該組合物可根據藥學中任何常規(guī)的方法來制備，但是所有的方法包括將活性組份與構成一種或多種必須成分的載體相締合。一般情況下，組合物的制備方法如下均勻且劇烈地混合活性組份和液體載體或細的固體載體或兩者，然后，如果需要的話，將產物成型為所希望的形狀。例如，片劑可通過壓縮或模制一種或多種必須成分來制備。在合適的機器中，將自由流動形式如粉末或顆粒的活性組份選擇性地與粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，然后壓制成片劑。在合適的機器中，模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物，由此制得模制片劑。希望的是，每一片中都包含約0.1mg-1000mg的活性組份，而各微囊或膠囊包含約0.1mg-600mg的活性組份。最優(yōu)選的是，片劑、微囊或膠囊包含以下四種劑量之一約0.1mg、50mg、100mg和200mg的活性組份。將參考以下實施例來進一步說明本發(fā)明及其實用性，在所述實施例中描述了一些本發(fā)明組合物的制備。對于本領域技術人員來說，在不偏離本發(fā)明目的和范圍的情況下，對本發(fā)明中的材料或方法都可作其他的改動。實施例1R-氟聯(lián)苯丙酸的化學預防作用和毒性所進行的研究是比較氟聯(lián)苯丙酸的R-和S-異構體在標記指數(LI)和十二指腸潰瘍上的作用。將雌性Sprague-Dewley大鼠隨機分成4組(N＝10)，接受6.3mg/Kg/天的R-氟聯(lián)苯丙酸、6.3mg/Kg/天的S-氟聯(lián)苯丙酸、12.5mg/Kg/天的外消旋氟聯(lián)苯丙酸、或作為對照的載體。在30天后將節(jié)食的大鼠處死。記錄每組中的小腸潰瘍傷痕。使用增殖細胞的組織學生物標記物--對溴-脫氧尿苷(BrD-U)，計算LI。沿縱向截面用顯微鏡檢查腸道隱窩，以便鑒別增殖的細胞并計算在總隱窩細胞中的比例。使用BrD-U染色，鑒別在Leiberkuhn隱窩中的有絲分裂細胞的比例，由此確定每個大鼠的LI。在各大鼠中檢查十二孔向(Twelvewell-oriented)隱窩(遠結腸)。在對照組、R-氟聯(lián)苯丙酸、S-氟聯(lián)苯丙酸和外消旋氟聯(lián)苯丙酸組中，小腸潰瘍傷痕分別為0.05、0.62、4.54和3.22。在對照動物中，LI是12.62。在R-和S-氟聯(lián)苯丙酸治療動物中，LI降至8.71和9.09(P＜0.05)，而且在接受兩種對映體之等摩爾劑量的動物中，LI進一步降低。該研究的結果表明，R-氟聯(lián)苯丙酸比其S-對映體的致潰瘍性低，抑制了遠結腸的細胞增殖，而且具有化學預防作用。實施例2R-Etodolac的毒件如下測定etodolac的異構體對豚鼠的作用。每組6-10只豚鼠，分別給藥載體、外消旋etodolac(2、10、5、1和0.2mg/kg)、S-etodolac(20、10、5、1和0.1mg/kg)或R-etodolac(2、10、5、1和0.1mg/kg)。在給藥24小時內，使動物安靜下來，并記錄胃腸道中的總的非正常情況，特別注意胃粘膜。注意微糜爛和發(fā)紅(刺激)，然后如Abert和Larsson(ActaPharmacol.Toxicol.28249-257，1970)所述，比較治療組之間的作用。基于如上觀察，R-異構體沒有導致胃腸道刺激。實施例3對環(huán)氧酶的抑制作用已知環(huán)氧酶抑制劑(例如阿司匹林和吲哚美辛)可導致胃粘膜的損傷和刺激。使用RBL-1細胞(鼠嗜堿白血病細胞系)進行確定R-、S-和外消旋優(yōu)洛芬、參考藥物和載體對環(huán)氧酶的活性的測試。用環(huán)氧酶參與的PGF2α的產生來評價測試化合物、參考藥物或載體的作用。RBL-l細胞于27℃下在培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基包括Eagle’s最低必須培養(yǎng)基以及12％胎牛血清和1∶100抗菌素/抗霉素混合物。離心收集細胞，用冰磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌，然后懸浮與添加有0.88μMCaCl2的PBS中。細胞在測試化合物或參考藥物的屏遮(screening)濃度下溫育。細胞或者在載體存在下溫育。在溫育期后，通過在溫育培養(yǎng)基中添加5μM鈣離子載體刺激環(huán)氧酶的活性。用冰冷卻試管，使反應終止。用離心分離細胞，移走上清液。用上清液的等分試樣以放射免疫法測定鈣離子載體刺激的PGF2α的產生。在每個試驗中，估算一個載體對照。還在每個測試中估算在單個濃度下的參考標準。上述研究的結果表明，R-NSAID是結腸癌的安全替代化學預防劑。R-NSAID抑制遠結腸中的細胞增殖，并具有抗腫瘤活性。權利要求1.一種藥物組合物，包含對映體穩(wěn)定的R-NSAID或其藥物學上可接受的鹽，其量為有效誘導化學預防作用，所述組合物基本上沒有所述R-NSAID的S-對映體。2.如權利要求1的組合物，其中，所述R-NSAID與所述S-NSAID的比至少為90∶10(重量)。3.如權利要求2的組合物，其中，所述R-NSAID與所述S-NSAID的比至少為99∶1(重量)。4.如權利要求1的組合物，其中，所述R-NSAID選自R-氟聯(lián)苯丙酸、R-優(yōu)洛芬、R-甲氧萘丙酸、R-etodolac、R-ketorolac、R-苯噻丙酸、R-噻丙吩、R-氯咔唑丙酸、R-吡丙芬、R-茚酮苯丙酸和R-苯噁丙酸。5.如權利要求4的組合物，其中，所述R-NSAID是R-氟聯(lián)苯丙酸。6.如權利要求1的組合物，其中，所述R-NSAID是金屬鹽或有機鹽。7.如權利要求6的組合物，其中，所述R-NSAID金屬鹽選自鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁和鋅鹽。8.如權利要求6的組合物，其中，所述R-NSAID有機鹽選自賴氨酸、N，N′-二芐基亞甲基二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、亞甲基二胺、麥格魯明、普魯卡因和Tris的鹽。9.如權利要求1的組合物，其包含0.1mg-2000mg的所述R-NSAID或其鹽。10.如權利要求9的組合物，其包含0.1mg-500mg的所述R-NSAID或其鹽。11.如權利要求1的組合物，其進一步包含至少一種化學治療藥物。12.如權利要求11的組合物，其中，所述化學治療藥物是5-氟尿嘧啶。13.如權利要求1的組合物，其進一步包含藥物學上可接受的載體。14.一種藥物組合物，其包含(a)對映體穩(wěn)定的R-NSAID或其藥物學上可接受的鹽，其量為有效誘導化學預防作用，(b)藥物學上可接受的載體，其中，在所述組合物中，所述R-NSAID與其相應的S-對映體的比為至少90∶10(重量)。15.一種藥物組合物，其包含(a)25mg-2000mg的對映體穩(wěn)定的R-NSAID或其藥物學上可接受的鹽，所述R-NSAID選自R-優(yōu)洛芬、R-氟聯(lián)苯丙酸、R-甲氧萘丙酸、R-etodolac、R-ketorolac、R-苯噻丙酸、R-噻丙吩、R-氯咔唑丙酸、R-吡丙芬、R-茚酮苯丙酸和R-苯噁丙酸，(b)藥物學上可接受的載體，其中，在所述組合物中，所述R-NSAID與其相應的S-對映體的比為至少90∶10(重量)。16.在哺乳動物中誘導結腸直腸化學預防作用而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求1所述的組合物。17.在哺乳動物中誘導結腸直腸化學預防作用而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求4所述的組合物。18.在哺乳動物中誘導結腸直腸化學預防作用而胃腸道毒性低的方法，包括所抽述哺乳動物給藥權利要求5所述的組合物。19.在哺乳動物中誘導結腸直腸化學預防作用而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求11所述的組合物。20.在哺乳動物中誘導結腸直腸化學預防作用而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求14所述的組合物。21.在哺乳動物中誘導結腸直腸化學預防作用而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求15所述的組合物。22.如權利要求16所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。23.如權利要求16所述的方法，其中，所述R-NSAID是口服、透皮、靜脈內或錐管內給藥的。24.如權利要求16所述的方法，其中，所述R-NSAID或其藥物學上可接受的鹽的給藥量為每日0.1mg-2000mg。25.如權利要求24所述的方法，其中，給藥量為每日0.1mg-500mg。26.在哺乳動物中治療腫瘤疾病而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求1所述的組合物。27.在哺乳動物中治療腫瘤疾病而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求4所述的組合物。28.在哺乳動物中治療腫瘤疾病而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求5所述的組合物。29.在哺乳動物中治療腫瘤疾病而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求11所述的組合物。30.在哺乳動物中治療腫瘤疾病而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求14所述的組合物。31.在哺乳動物中治療腫瘤疾病而胃腸道毒性低的方法，包括向所述哺乳動物給藥權利要求15所述的組合物。32.如權利要求26所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。33.如權利要求26所述的方法，其中，所述R-NSAID是口服、透皮、靜脈內或錐管內給藥的。34.如權利要求26所述的方法，其中，所述R-NSAID或其藥物學上可接受的鹽的給藥量為每日0.1mg-2000mg。35.如權利要求34所述的方法，其中，給藥量為每日0.1mg-500mg。全文摘要一種用于預防結腸直腸癌和其他腫瘤疾病的藥物組合物,包含對映體穩(wěn)定的R－NSAID或其藥物學上可接受的鹽,其量為有效誘導化學預防作用。所述組合物基本上沒有所述R－NSAID的S－對映體。使用該組合物進行治療時的副作用低。文檔編號A61P1/00GK1183717SQ96192538公開日1998年6月3日申請日期1996年3月13日優(yōu)先權日1995年3月13日發(fā)明者威廉·J·韋克特,約翰·D·麥克拉肯申請人:洛瑪·琳達大學醫(yī)學中心