專利名稱：：用作加壓素拮抗劑的雙環(huán)苯并吖庚因衍生物的制作方法1、發(fā)明領域本發(fā)明涉及新雙環(huán)非肽加壓素拮抗劑，該拮抗劑用于治療需要降低加壓素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于過剩的腎水重吸收的疾病，和用于增加血管阻力和冠狀血管收縮的疾病。2、發(fā)明背景在對于由大腦滲壓感受器察覺到的血漿克分子滲透壓濃度的增加或者對于由低壓體積感受器和動脈壓力感受器感覺的血容量減少和血壓降低的應答中，垂體后葉釋放加壓素。該激素通過兩種清楚定義的亞型(血管V1和腎上皮V2感受器)發(fā)揮作用。加壓素誘導的抗多尿作用，它是由腎上皮V2感受器調節(jié)的，可幫助維持正常血漿g分子滲透壓濃度、血容量和血壓。加壓素與外周阻力增加的某些充血性心力衰竭有關，V1拮抗劑可以降低系統血管阻力，增加心臟輸出和防止加壓素誘導的冠狀血管收縮。因此，在加壓素誘導總的外周阻力增加和改變局部血液流通的情況下，V1拮抗劑可以是治療劑，V1拮抗劑可以降低血壓，即誘導的低血壓作用，因此，在治療學中，用于治療某些類型的高血壓。V2受體的阻斷可用于治療以過剩的腎游離水重吸收為特征的疾病。通過下丘腦釋放的加壓素(抗利尿激素)調節(jié)抗多尿，該加壓素是與腎集合小管細胞特異性受體結合的。這種結合刺激腺嘌呤基(adenylyl)環(huán)酶(cyclase)并促使cAMP-調節(jié)的水微粒結合到這些細胞的腔表面，V2拮抗劑可以排除充血性心力衰竭，肝硬變，腎變病綜合癥，中樞神經系統損傷，肺病和低鈉血中的阻滯液。加壓素水平的升高通常發(fā)生在患有慢性心臟病老人的充血性心力衰竭中，在患有充血性心力衰竭和加壓素水平升高的病人中，V2拮抗劑可以通過抗利尿激素的拮抗作用有益于促進游離水的排泄。基于激素的生化和藥理作用，在治療學中，加壓素的拮抗劑有希望用于治療和/或預防高血壓，心肌能不全，冠心血管痙攣，心臟局部缺血，腎血管痙攣，肝硬變，充血性心力衰竭，腎變病綜合癥，腦水腫，大腦缺血，大腦出血性休克，出血性血栓郁血，和水阻滯的異常狀態(tài)。下列現有技術參考文獻描述了肽加壓素拮抗劑M.Manningetal.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manningetal.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，US專利5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.專利5,055,448(1991)；F.E.Ali，US專利4,766,108(1988)；R.R.Ruffoloetal.，DrugNewsandPerspective，4(4)，217，(五月)(1991)。P.D.Williams等報道了強有效的六肽催產素拮抗劑[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，該拮抗劑還顯示與V1和V2受體結合時微弱的加壓素拮抗劑活性。肽加壓素拮抗劑缺乏口服活性，并且，這些肽中許多都不是選擇性拮抗劑，因此，它們還顯示部分激動劑活性。非肽加壓素拮抗劑已于近期公開，Y.Yamamuraetal.，Science252，579(1991)；Y.Yamamuraetal.，Br.J.Pharmacol，105，787(1992)；Ogawaetal.，(OtsukaPharmCo.，LTD)EP0514667-Al；JP04154765-A；EPO382185-A2；WO9105549和U.S.5,258,510；WO9404525YamanouchiPharm.Co.Ltd.，WO9420473；WO9412476；WO9414796；FujisawaCo.LTD.，Ep620216-A1Ogawaetal，(OtsukaPharm.Co.)EP470514A公開了喹諾酮衍生物和含有它的藥物組合物，由Merck和Co.；Bock和P.D.Willams，EP0533242A；M.G.Bocketal.，EP0533244A；J.M.Erb，D.F.Verber，P.D.Williams，EP0533240A；K.Gilbertetal.，EP0533243A.公開了非肽催產素和加壓素拮抗劑。早產導致嬰兒的健康和死亡問題，分娩機制中的關鍵介質是肽激素催產素。根據催產素的藥理作用，該激素拮抗劑用于預防早期(perterm)分娩(B.E.Evansetal.，J.Med.Chem.，35，3919(1992)，J.Med.Chem.，36，3993(1993)和本文的參考文獻)。本發(fā)明化合物是肽激素催產素拮抗劑，并用于控制早產。本發(fā)明涉及新的三環(huán)衍生物，該衍生物對V1和/或V2受體顯示拮抗活性，和顯示體內加壓素拮抗活性，該化合物還顯示催產素受體拮抗劑活性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自通式I的新化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)含2個氮原子的稠合的不飽和6-元雜芳環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；(2)含1個選自O、N或S的雜原子的稠合的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(3)含2個氮原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(4)含1個氮原子及1個氧原子或硫原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；其中，5或6-元雜環(huán)可選擇性地被(C1-C3)低級烷基、鹵原子或(C1-C3)低級烷氧基取代；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級鏈烯基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。發(fā)明詳述由式I定義的化合物組中，更優(yōu)選某些亞組化合物。優(yōu)選的化合物為如下的化合物其中R3為Ar選自基團其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R7定義如前。特別優(yōu)選的化合物為如下的化合物其中R3為Ar選自R6為其中環(huán)烴基定義為C3-C6的環(huán)烷基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基；Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R7定義如前；Ar′選自其中R8、R9和W′定義如前。同樣特別優(yōu)選的化合物為如下的化合物，其中在式I中的Y為CH2，E為-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低級烷基(C1-C3)、-CHN[低級烷基(C1-C3)]2和-CHO-低級烷基(C1-C3)；Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R7定義如前。最優(yōu)選的式I化合物為如下的化合物其中Y為CH2，E為-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低級烷基(C1-C3)、-CHN[低級烷基(C1-C3)]2和-CHO-低級烷基(C1-C3)；R3為基團Ar選自R6為(CH2)n環(huán)烴基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra、Rb、R1、R2、R5、R7定義如前；Ar′為其中R8和R9定義如前。首選的式I化合物為如下的化合物其中Y為CH2，E為-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低級烷基(C1-C3)、-CHN[低級烷基(C1-C3)]2和-CHO-低級烷基(C1-C3)；其中基團為稠合的未取代或取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡唑或吡啶環(huán)；Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、R7、R8和R9定義如前；R3為基團其中Ar選自R6選自其中Ar′選自W′和環(huán)烴基定義如前。特別優(yōu)選的化合物為下式的化合物E選自-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低級烷基(C1-C3)、-CHN[低級烷基(C1-C3)]2和-CHo-低級烷基(C1-C3)；R3為基團其中Ar選自R6為Ar′選自其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R7、R8和R9、W′和環(huán)烷基定義如前。同樣特別優(yōu)選的化合物是如下式的化合物其中，E選自-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低級烷基(C1-C3)、-CHN[低級烷基(C1-C3)]2和-CHO-低級烷基(C1-C3)；R3為基團其中Ar選自R6為Ar′選自其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R8和R9、W′和環(huán)烷基定義如前。最特別優(yōu)選的化合物為如下式的化合物其中，E選自-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低級烷基(C1-C3)、-CHN[低級烷基(C1-C3)]2和-CHo-低級烷基(C1-C3)；R3為基團其中Ar選自R6為其中Ra分別選H或-CH3；Ar′選自其中R1、R2、R5、R7、R8、R9、W′定義如前。同樣特別優(yōu)選的化合物是下式的化合物其中，E選自-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低級烷基(C1-C3)、-CHN[低級烷基(C1-C3)]2和-CHO-低級烷基(C1-C3)；R3為基團其中Ar選自R6為其中Ra獨立選H或-CH3或C2H5；Ar′選自其中R1、R2、R5、R7、R8、R9定義如前。本發(fā)明的化合物可如反應路線I進行制備，使式3的吖庚因衍生物與取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯4a或取代或未取代的6-硝基煙酰氯4b反應得到中間體5a和5b。還原中間體5中的硝基得到4-氨基苯甲酰衍生物6a和6-氨基煙酰衍生物6b。中間體5中硝基的還原過程可以在催化還原條件(氫-Pd/C；Pd/C-肼-乙醇)下進行，或者在化學還原條件(SnCl2-乙醇；乙酸鋅TiCl3)下進行，相關的還原條件是本領域中公知的轉化硝基成氨基的條件。根據與分子中其它官能團的保存的相容性來選擇將硝基轉化為氨基的條件。在溶劑如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、甲苯中在叔堿如三乙胺和二異丙基乙基胺或吡啶存在下，式6化合物與芳酰氯或相應的活性芳基羧酸的反應得到化合物8加壓素拮抗劑。反應路線1反應路線1(續(xù))式6的雙環(huán)衍生物與氨基甲酰基衍生物9或異氰酸酯衍生物10反應得到式11的化合物(反應路線2)，其為式I的加壓素拮抗劑，其中R6為反應路線2式6的雙環(huán)衍生物與活化為酰氯12、酸酐、混合酸酐或用公知活化劑活化的芳基乙酸反應，得到化合物13(反應路線3)。反應路線3如下反應路線4可以制備其中E、Y、R1、R2、R3、R4如前定義及R3的芳基(-COAr)為的式I化合物，即使吲哚-5-甲酸14的活性酯與雙環(huán)衍生物3a和3b反應。該吲哚-5-甲酸14可通過制備酸酐、混合酸酐而活化，或者通過與氰基膦酸二乙酯、N、N-羰基二咪唑或相應的肽偶合劑反應而活化。例如，可以在四氫呋喃中使酸14與N、N-羰基二咪唑反應制備衍生物15；除去溶劑，該衍生物與3在無溶劑下在100-120℃下反應?；蛘撸梢栽诨亓鳒囟认略谌軇┤缂妆交蚨妆街?可與15反應。吲哚酸14的活化劑根據其與R4基團的相容性及其與肽衍生物3的反應性選擇，得到加壓素拮抗劑16。反應路線4按照反應路線5可制備如下的式I化合物，其中E、Y、R1、R2、R3、R5、R7如前定義，R3(-COAr)芳基為其中R6為-M-Rd，M為O、S、NH、N-CH3，Rd如前定義，該路線首先將吖庚因衍生物3轉化成中間體17，然后使這些煙?；虚g體與式HM-Rd在非親核堿如N，N-二異丙基乙基胺存在下進行反應得到產物18。當鹵原子為氟時，替換煙?；虚g體中的鹵可得到最好的結果。采用親核胺(M＝NH，NCH3)，在(1)不存在非親核堿；(2)在非親核溶劑中；或(3)采用過量的胺和不用溶劑，用6-氯、溴或氟衍生物17可進行反應。為將17滿意地轉化成18，對衍生物HO-Rd，需要采用6-氟衍生物17。反應路線5或者，產物18也可這樣制備首先形成式19的衍生物，然后用吖庚因化合物3來偶合這些衍生物(反應路線6)。通過與肽偶合劑反應，通過轉化成酰氯、酸酐或混合酸酐，羧酸中間體被活化而偶合于吖庚因化合物3。反應路線6采用吖庚因衍生物3偶合芳基羧酸20是一種合成本發(fā)明化合物的替換方法(反應路線7)，所說的化合物如式I所示，其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R7、A、E和Y如前定義，R3為。通過轉化為酰氯、溴或酸酐或者通過首先與活化劑如N，N-二環(huán)碳化二亞胺、氰基膦酸二乙酯及相應的“肽型”活化劑反應而將芳基羧酸活化而偶合?；罨?0以偶合吖庚因衍生物3的方法可根據其與分子中其它取代基的相容性選擇。選擇的方法是將芳基羧酸20轉化為相應的芳酰氯。芳酰氯21可通過本領域公知的標準流程進行制備，如與亞硫酰氯、草酰氯等反應。偶合反應在溶劑如鹵代烴、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷中，在吡啶或叔堿如三乙胺等存在下進行(反應路線7)?；蛘?，可在吡啶中在4-(二甲氨基)吡啶存在或不存在下，芳基羧酸20與衍生物3反應得到衍生物22。通常，當芳基羧酸用N，N-羰基二咪唑和其它的“肽型”活化劑活化時，較使用芳酰氯時需要較高的溫度。反應可在高沸點溶劑二甲苯或無溶劑中(100-150℃)下進行。由于更多的活性芳酰氯給出更好的產率，優(yōu)選通過采用亞硫酰氯或草酰氯將芳基羧酸轉化為酰氯而將其活化。在反應路線7中示出了選擇的合成實例。反應路線7按照反應路線8可以合成式I的化合物，該化合物中R3為；Ar基團為R6為且其中Ar′如前定義。在叔堿如三乙胺存在下，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、甲苯等溶劑中使吖庚因化合物與對苯二酰氯一甲酯23(由對苯二甲酸一甲酯和亞硫酰氯制備)反應得到衍生物24。這些酯中間體24用2-10當量的氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鈉在含水甲醇或乙醇中水解，經酸化和處理后得到相應的酸。用亞硫酰氯將游離酸轉化成酰氯，這些酰氯中間體25與下式的氨基芳基衍生物反應Ar1-NHRa26其中Ar′和Ra如前定義，得到化合物27。反應路線8根據反應路線9可以合成一些吖庚因如化合物34和35，它們可用于制備本發(fā)明E為雜原子、氧、硫或氮的化合物。在適宜的堿存在下，使含相鄰硝基的鹵代雜環(huán)如式28與α-取代的丙酸或酯反應得到中間體30。還原硝基和環(huán)閉合得到吖庚因32。還原內酰胺32得到吖庚因33，其包含稠合的雜環(huán)。這些中間體33再用適宜的芳酰氯或活性芳基羧酸進行?；苯拥玫奖景l(fā)明的上述化合物或可轉化為最終產物的中間體。根據反應路線9可以合成的代表性實例如結構式34和35。反應路線10可制備具有稠合雜環(huán)的中間體吖庚因，如式45、46和47，其為代表性實例。反應路線9如反應路線10所示，通過酮衍生物36與羥基胺反應使6元環(huán)擴展為7元環(huán)內酰胺而給出肟衍生物，在大多數情形下其以順和反式的混合物存在(結構式37和38)。肟混合物與4-甲基苯磺酰氯反應得到肟O-甲苯磺酸鹽的混合物，或者在某些情形下形成單一的O-甲苯碳酸鹽39。在醇-水混合物中(如乙醇-水或正丁醇-水)中使肟O-甲苯磺酸鹽與乙酸鉀一起加熱得到7-元內酰胺衍生物41。用二硼烷或氫化鋁鋰(LAH)還原內酰胺得到稠合的雜環(huán)吖庚因42。該吖庚因42可被轉化成中間休43和44，其可用于制備本發(fā)明的新化合物。如前所述，由式45-55所示的結構類型的雜環(huán)吖庚因可用反應路線10例舉的方法制備，或采用對吖庚因環(huán)封閉的現有技術方法制備。反應路線10反應路線10(續(xù))如反應路線11所示，通過在最后步驟或在倒數第二步引入Ra而制備Ra如前定義的本發(fā)明的一些化合物。在最后步驟中，首先通過形成衍生物56酰胺官能團的陰離子，再通過適宜的對氮原子進行烷基化而向衍生物56引入Ra取代基(Ra非H)，得到產物57。對于需要保護-去保護的衍生物，衍生物56被轉化成保護的中間體57a和57b，其經去保護得到化合物57。R21可以是叔丁氧羰基、乙酰基或其它胺保護基。R22可以是叔丁羰基、乙?；蚱渌阎u基保護基。反應路線11如反應路線12所示，由式59表示的化合物可制備由60表示的本發(fā)明的化合物。6-氯、溴或氟中間體17與式RaNH2的氨基衍生物(Ra如前定義)反應，得到式59的化合物。6-氨基煙?；苌?9與R20氯(R20如反應路線12所示)進行反應得到例舉為式60的本發(fā)明的化合物。反應路線12-CO2-低級烷基(C3-C8)-CO低級烷基(C3-C8)-SO2-低級烷基(C3-C8)-CO2-低級鏈烯基(C3-C8)-CO低級鏈烯基(C3-C8)-SO2-低級鏈烯基(C3-C8)參考實施例16，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟將27.4g的羥基胺鹽酸鹽加到4-氧代-4，5，6，7-硫茚的260ml乙醇溶液中，將16.5g乙酸鈉和66ml水加到該溶液中，然后，將該混合物回流3.5小時；在冰浴中冷卻并過濾，用水和乙醇洗滌固體，得到13g固體，在65℃于真空中干燥得到11.7g結晶，m.p124℃-126℃(主要是順或反異構體)。在真空下濃縮濾液，用250ml的二氯甲烷萃取。各用100ml水、鹽水洗滌萃取液，然后干燥(硫酸鈉)。除去溶劑，在65℃于真空下干燥固體，得到32g結晶，m.p.106-109℃(主要是順或反異構體)。參考實施例26，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-0-甲苯磺酸酯將15.3g對甲苯磺酰氯(一次性)加到攪拌著的12.2g6，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟(異構體混合物)的26ml冷卻至0℃的干燥的吡啶溶液中，5分鐘后，固體析出，在0℃攪拌混合物1小時，將195ml2N鹽酸加到冷卻的混合物中，過濾混合物得到固體，用水洗滌并干燥(真空)得到21.5g結晶產物，m.p.117-120℃。參考實施例35，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮使21.45g6，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-O-甲苯磺酸酯，136.1g乙酸鉀，528ml乙醇和904ml水混合物回流22小時，真空下濃縮混合物(至除去乙醇)，冷卻并過濾，得到固體，用水洗滌固體，干燥(在空氣中)，并通過溶解在熱乙酸乙酯中，重結晶，用己烷稀釋溶液，冷卻并過濾，得到7.1g結晶，m.p.128-132℃。參考實施例45，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因(1)將10.0g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的200ml四氫呋喃溶液滴加到4.54g氫化鋰鋁的400ml干燥的四氫呋喃混合物中，加料后，將混合物在45-50℃加熱(放熱反應)，并將其冷卻至室溫，在冰浴(0℃)中冷卻混合物，在1小時以上滴加4.5ml水，繼之，滴加4.5ml2N氫氧化鈉并滴加14ml水，通過硅藻土過濾混合物，用四氫呋喃洗滌濾餅，濃縮濾液得到固體，固體從己烷中結晶出，得到5.5g灰白色結晶，m.p.66-68℃。(2)將25.2ml、10.0M硼化氫-甲硫醚的四氫呋喃溶液加到氬氣氛下的、冷卻至0℃的21.2g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的100ml四氫呋喃混合物中，在室溫下，攪拌該溶液16小時，并使其回流5小時，使混合物冷卻至室溫，滴加85ml甲醇(放熱)，除去溶劑，加入100ml甲醇(2次)，之后，除去每次加入的溶劑，將126ml2N氫氧化鈉加到殘余的固體(真空干燥)中，并使混合物回流3小時，冷卻混合物(2小時)并用二氯甲烷萃取，干燥萃取液(硫酸鈉)，除去溶劑，得到15.4g棕色固體，m.p.55-57℃，使該樣品升華，得到2.6g結晶，m.p.64-65℃。參考實施例54-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將4-硝基苯甲酰氯按一小部分分配加到氬氣氛下的10.71g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和19.4ml三乙胺在150ml的二氯甲烷溶液中(放熱)，在25℃下，攪拌該溶液3小時，然后用水、碳酸氫鈉、鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)，除去溶劑，真空下，干燥殘余物，通過將其溶解在熱乙酸乙酯并用己烷稀釋進行重結晶，冷卻過夜，過濾，得到得到16g淺棕色結晶，m.p.141-142℃。參考實施例64-(4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將6.74gMgSO4和351ml水加到9.0g4-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的713ml丙酮溶液中，繼之，加入8.2gKMnO4并在70℃加熱18小時，再次加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃繼續(xù)加熱8小時，再加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃繼續(xù)加熱18小時，通過硅藻土過濾反應混合物，用丙酮和500ml二氯甲烷洗滌濾餅，真空下，蒸發(fā)合并的濾液至殘余物，用水洗滌殘余物，空氣干燥，得到5.7g固體，固體從乙酸乙酯中結晶出來，得到5.1g灰白色固體，m.p.184-186℃。參考實施例74-(4-氨基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將20ml6N鹽酸加到2.0g4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮在40ml冰醋酸的混合物中，冷卻該混合物，分批加入3.53g鐵粉，使混合物溫至室溫，在70-80℃，將其加熱1小時，然后，使其冷卻至0℃，用10N氫氧化鈉(pH14)堿化混合物，并用200ml乙酸乙酯萃取，水層再用200ml乙酸乙酯萃取，并合并萃取液，各用100ml水和鹽水洗滌合并的萃取液并干燥，用含水硅酸鎂薄板過濾萃取液，濃縮濾液，得到固體，該固體從乙酸乙酯-己烷中結晶出來，得到1.24g結晶，m.p.216-218℃。參考實施例82-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將6.04g4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的40ml四氫呋喃溶液冷卻至0℃，并分批加入5.34gN-氯代琥珀酰亞氨，加入后，在70℃，將混合物加熱過夜，濃縮混合物，用300ml二氯甲烷稀釋，各用100ml飽和K2CO3溶液，水，1N鹽酸和鹽水洗滌混合物，干燥有機層(硫酸鈉)，并用含水硅酸鎂薄板過濾，濃縮濾液，用Waters-制備-500型儀器，使殘余物通過用含有2％二乙醚的乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)溶劑系統的硅膠(2-柱)HPLC層析色譜，合并中間截取物并將其濃縮，得到0.1352，3-二氯-4-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，m.p.140-142℃，合并最后截取物，并將其濃縮，殘余物從乙酸乙酯-己烷中結晶出來，得到2.8g結晶，m.p.119-120℃。參考實施例92-氯-4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將4.32g的鐵粉分小批加至已冷卻至0℃的2.6g的2-氯-4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因52ml乙酸與26ml6N鹽酸的溶液中。加入后，將混合物在70-80℃下加熱2小時。將混合物在冰浴(0℃)中冷卻，用10N氫氧化鈉調成堿性(pH14)。用250ml乙酸乙酯對混合物萃取，再用150ml的乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液用100ml的水和鹽水洗滌。干燥萃取液(硫酸鈉)，用含水硅酸鎂薄板過濾萃取液，濃縮濾液至干殘余物從乙酸乙酯-己烷中結晶出來，得到1.7g灰白色結晶，m.p.146-149℃。參考實施例102-氯-4-(4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將0.21g無水硫酸鎂和0.275g高錳酸鉀加到攪拌著的0.336g4-(4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的36ml丙酮-水(2∶1)溶液中，在70℃，將混合物加熱過夜，再加入0.275g高錳酸鉀和0.21g無水硫酸鎂，在70℃，將混合物加熱6小時，再加入0.275g高錳酸鉀和0.21g無水硫酸鎂，攪拌混合物，在70℃，將混合物加熱24小時，將熱混合物加熱，蒸發(fā)濾液，在幾ml的乙酸乙酯中，加熱殘余物、冷卻并過濾，得到0.20g固體產物，以10倍規(guī)模重復反應，共得到1.3g灰白色晶體，m.p.165-168℃。參考例114-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因在parr氫化器中于30-50lb.的壓力下，對于110ml冰醋酸中的9.97g4-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因的溶液與0.997g的10％鈀/碳進行氫化處理4.5小時。通過硅藻土墊過濾混合物，真空濃縮濾液至干。將粘殘余物(8.1g)采用HPLC進行硅膠色譜純化(Waters-制備-500型儀器)，溶劑為乙酸乙酯-己烷(1∶1)。合并包含產物的餾分，除去溶劑。殘余物經結晶得到4.0g的結晶，m.p.168-172℃。參考實施例124-[2-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酸甲酯用己烷洗滌在油中的60％氫化鈉的0.876g樣品，繼之，加入60ml無水N，N-二甲基甲酰胺，在加入4.73gα-(2-氯苯基)-4-嗎啉乙腈之后，在室溫下、氬氣氛中將反應混合物攪拌1小時，將4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯加到反應混合物中，并繼續(xù)攪拌3小時，將幾滴乙酸滴加到冰水中，以使反應驟冷，pH是3-4，并加入飽和碳酸氫鈉，將pH調至6-7，過濾冷卻成固體的形成物，用水洗滌，并干燥，得到5.92g黃色固體，使其從二氯甲烷-己烷中結晶出來，得到2.10g所需的結晶固體產物，m.p.116-118℃。參考實施例134-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯將1.0g[4-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酸甲酯、14ml乙酸和6ml水的混合物回流加熱20分鐘，然后，傾入碎冰，攪拌15分鐘以后，收集產生的固體，用水洗滌，空氣干燥，得到0.63g固體，m.p.40-42℃。參考實施例144-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸使18.78g的4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯在288.8ml甲醇，72.2ml水和5.2g氫氧化鈉中的混合物回流3小時，然后，用2N檸檬酸酸化，在真空中蒸發(fā)反應混合物除去甲醇，用二氯甲烷萃取水相并用1N鹽酸酸化，收集產生的固體，真空干燥，得到17.27g所需產物，m.p.168-172℃。參考實施例154，5，6，7-四氫-4-氧代-3-苯并呋喃甲酸甲酯將202mg對-甲苯磺酸水合物加到2.11g4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-3-甲酸在100ml的甲醇溶液中，將混合物回流加熱24小時，將反應混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮甲醇至殘余物，將殘余物溶解在100ml乙酸乙酯中并用30ml飽和碳酸氫鈉和30ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥有機層并過濾，在真空中濃縮濾液至殘余物，該殘余物從乙酸乙酯-己烷中結晶出來，得到1.75g所需的白色結晶固體產物，m.p.100-102℃。參考實施例165，6，7，8-四氫-5-氧代-4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3-甲酸甲酯在32-36℃，于氬氣氛中，將1.4ml硫酸滴加到1.0g的4，5，6，7-四氫-4-氧代-3-苯并呋喃甲酸甲酯和502mg的疊氮鈉在5ml氯仿混合物中，在室溫下，將混合物攪拌24小時，用14ml水稀釋反應混合物，用NH4OH堿化，用氯仿萃取，用水、鹽水洗滌分離的有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到1.0g所需的白色固體產物。參考實施例17(E)-4，5，6，7-四氫-4-[[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基]亞氨基]-3-苯并呋喃甲酸在0℃，于氬氣氛中，將3.01g對甲苯磺酰氯滴加到2.8g的(E)-4，5，6，7-四氫-4-(羥亞氨基)-3-苯并呋喃甲酸在7ml吡啶的不完全溶液中，將混合物攪拌1小時，用40ml冷的1N鹽酸稀釋反應混合物，過濾，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮濾液，得到4.78g所需的灰白色固體產物，m.p.155-165℃。參考實施例185，6，7，8-四氫-5-氧代-4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3-甲酸將1.0g(E)-4，5，6，7-四氫-4-[[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧基]亞氨基]-3-苯并呋喃甲酸、5.9g乙酸鉀、23ml乙醇和39ml水混合物回流加熱48小時，在真空中濃縮反應混合物，加入80ml二氯甲烷，用水、鹽水洗滌分離的有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮有機層至固體，通過用在乙酸乙酯中的0.5％乙酸作洗脫劑，在制備硅膠板上進行層析色譜純化該固體，用在乙酸乙酯中的1％乙酸洗滌洗脫帶，用硫酸鈉干燥有機層，真空干燥，得到200mg所需的灰白色固體，該固體從乙酸乙酯-己烷中結晶出來，得到165mg所需的白色結晶固體產物。參考實施例19(E)-和(Z)-4，5，6，7-四氫-4-(羥亞氨基)-3-苯并呋喃甲酸將22.97g羥基胺鹽酸鹽加到30.0g4，5，6，7-四氫-4-氧代-3-苯并呋喃甲酸在225ml乙醇的溶液中，繼之加入18.10g乙酸鈉和55ml水，將反應混合物回流加熱2.5小時，真空濃縮至殘余物，用600ml乙酸乙酯稀釋該殘余物，用2×200ml水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮有機層至殘余物，真空干燥該殘余物，得到31.0g所需的固體產物。參考實施例20(E)-和(Z)-6，7-二氫-4-(5H)苯并呋喃酮，0-[(4-甲基苯基)磺?；鵠肟在0℃，于氬氣氛中，將38.8g對甲苯磺酰氯滴加到28.0g的(E)-和(Z)-4，5，6，7-四氫-4-(羥亞氨基)苯并呋喃在54ml吡啶的不完全溶液中，將混合物攪拌1小時，然后用600ml乙酸乙酯和400ml冷的2N鹽酸稀釋反應混合物，用200ml水和200ml鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮濾液，得到50g所需的固體產物，用乙醇結晶，在室溫下靜置，得到19.9g所需的灰白色針狀產物，m.p.123-125℃。使濾液靜置，并收集結晶，干燥，得到10.0g所需的灰白色固體，m.p.83-85℃。參考實施例214-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將27.2ml三乙胺加到冷卻至0℃的15.0g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在150ml二氯甲烷溶液中，攪拌5分鐘以后，緩慢加入28.0g2-氯-4-硝基苯甲酰氯在140ml的二氯甲烷溶液中，在室溫下，攪拌該溶液過夜，用450ml二氯甲烷稀釋，并各用200ml水、2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥有機層，通過含水硅酸鎂薄板過濾，真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯結晶殘余物，得到24.3g灰白色結晶，m.p.131-134℃。參考實施例224-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在氬氣氛下，于80℃下，將5.0g的4-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因、16.8g的氯化亞錫二水合物在184ml乙醇的混合物加熱1小時。在冰浴中將溶液冷卻，通過緩慢加入1M的碳酸氫鈉(約380ml)使溶液堿化。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，用400ml乙酸乙酯萃取。水層再用250ml的乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用300ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，通過含水硅酸鎂薄板過濾。真空濃縮濾液，得到白色固體，將其從乙酸乙酯中重結晶，得到4.23g的灰白色結晶，m.p.176-179℃。參考實施例234-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[32-b]吖庚因-8-酮將1.56g硫酸鎂、72ml水和1.89g高錳酸鉀加到2.02g4-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在144ml丙酮的溶液中，攪拌混合物，在70-75℃，將混合物加熱4小時，再加入硫酸鎂(1.56g)和高錳酸鉀(1.89g)，攪拌混合物，在75℃，將混合物加熱16小時，再加入硫酸鎂(1.56g)和高錳酸鉀(1.89g)，攪拌混合物，在75℃，將混合物加熱5小時，通過硅藻土過濾混合物，并用丙酮和二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮濾液，在乙酸乙酯中加熱殘余物(1.4g)，冷卻混合物(具有不溶性固體)并過濾，得到1.0g固體產物，用水洗滌固體并干燥，得到晶體，m.p.180-185℃。參考實施例244-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-8-羥基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將1ml乙醇加至1.0g的4-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的10ml四氫呋喃溶液中，將混合物冷卻至0℃。分批向混合物中加入0.129g的硼氫化鈉，將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下向混合物中緩慢加入4.2ml的飽和氯化銨溶液。在室溫下攪拌10分鐘后，真空除去溶劑，向殘余物中加入80ml的乙酸乙酯?；旌衔锔饔?0ml水、2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌。干燥有機層(硫酸鈉)，通過含水硅酸鎂薄板過濾。真空濃縮濾液，得到白色玻璃態(tài)產物。參考實施例254-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在氬氣氛下，將533μl的三乙胺加至已冷卻至-10℃的0.90g的4-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-8-羥基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的5ml二氯甲烷溶液中，再滴加入296μl的甲磺酰氯。1小時后，除去冷卻浴，使混合物在室溫下放置過夜。用10ml的二氯甲烷和5ml的水稀釋混合物。分離出有機層，干燥(硫酸鈉)，通過含水硅酸鎂薄板過濾。真空濃縮濾液，得到一種油，加入己烷使其結晶。過濾得到淺黃色結晶(0.80g)。參考實施例265-氟-2-甲基苯甲酰氯在蒸汽浴中，將8.0g5-氟-2-甲基苯甲酸和52ml亞硫酰氯混合物加熱1小時，在真空下除去揮發(fā)物，加入50ml甲苯兩次，并在真空下除去溶劑，得到8.5g膠狀產物。參考實施例272-氯-5-(甲基硫基)苯甲酰氯在蒸汽浴中，將2.03g2-氯-5-(甲基硫基)苯甲酸和10ml亞硫酰氯混合物加熱1小時，在真空下除去揮發(fā)物，加入20ml甲苯，并在真空下除去溶劑(2次)，得到2.2g棕色針狀物。參考實施例282-氯-4-硝基苯甲酰氯參考實施例26所述，使25g2-氯-4-硝基苯甲酸與亞硫酰氯(124ml)反應，得到棕色油狀物(27g)。參考實施例292-氯-5-硝基苯甲酰氯參考實施例26所述，使5.0g2-氯-5-硝基苯甲酸與50ml亞硫酰氯反應，得到5.6g灰白色固體產物。參考實施例302，3-二甲基苯甲酰氯參考實施例26所述，使3.0g2，3-二甲基苯甲酸與40ml亞硫酰氯反應，得到3.32g無色油狀物。參考實施例312-氯-苯甲酰氯參考實施例26所述，使3.13g2-氯苯甲酸與40ml亞硫酰氯反應，得到3.32g灰白色半固體產物。參考實施例324-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將0.70g的4-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因加至2.36g的SnCl2.2H2O的13ml乙醇溶液中。將混合物在75℃下加熱1小時，冷卻至室溫，真空濃縮至10ml。將混合物在冰浴中驟冷，緩慢加入1M的碳酸氫鈉。用100ml的乙酸乙酯萃取混合物，再用80ml的乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。使萃取液通過含水硅酸鎂薄板，該板用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液得到一種固體，由乙酸乙酯結晶，得到白色結晶，m.p.192-200℃。參考實施例334-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸在冰浴中，使43.42g(0.26mol)4-氨基苯甲酸乙酯和40.8g(0.26mol)2-甲基苯甲酰氯在150ml二氯甲烷中的混合物冷卻，并滴加26.56g(0.26mol)三乙胺，加料后，在室溫下，攪拌該溶液過夜，將混合物傾入水中，分離有機層，用水、1N鹽酸、1M碳酸氫鈉洗滌有機層并將其干燥(硫酸鈉)，除去溶劑，用乙酸乙酯使固體淤漿化，過濾，得到針狀57g4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯，m.p.110-115℃。使50.7g(0.20mol)制備產物、280ml乙醇和55ml10N氫氧化鈉回流5分鐘，將混合物冷卻至室溫，用200ml水稀釋，并用濃鹽酸(pH1-2)將其酸化，過濾混合物，用水洗滌固體，得到白色結晶產物，m.p.270-275℃。參考實施例344-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯使10.3g4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸和32ml亞硫酰氯混合物回流1.5小時，在真空下濃縮該溶液，加入甲苯，并在真空下除去溶劑，加入甲苯，冷卻并過濾混合物，得到黃色固體，m.p.135-141℃。參考實施例354-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸使2g(10mmol)4-2，6-二甲氧基苯甲酰氯、1.65g(10mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、1.11g三乙胺和61mg4-二甲基氨基吡啶混合物回流20小時，用水稀釋混合物，分離有機層，用水、1N鹽酸、1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機層并將其干燥(硫酸鈉)，除去溶劑，得到從乙酸乙酯中結晶的固體，即1.22g4-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯結晶，m.p.183-185℃。室溫下，將3.88g(11.79mmol)制備產物、17.3ml2N氫氧化鈉和20ml甲醇混合物攪拌過夜，加入甲醇(30ml)和水(10ml)，并使溶液回流1/2小時，真空下除去溶劑，用醚研制殘余物固體，并傾析醚，將固體溶解在30ml水中，并用2N鹽酸(pH3)將其酸化，過濾混合物，用水洗滌固體，于60℃真空干燥，得到3.0固體，m.p.236-240℃。參考實施例364-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸將2.52g(0.025mol)三乙胺加到1.78g(0.01mol)異煙酰氯鹽酸鹽在5ml二氯甲烷的冷混合物中，將1.65g4-氨基苯甲酰乙酯在5ml二氯甲烷中的溶液加到該溶液中，室溫下攪拌過夜后，加入50mg4-二甲基氨基吡啶，使該混合物回流24小時，將混合物傾入水中，并過濾，得到3.4g棕色固體，用乙酸乙酯研制0.50g樣品，得到0.37g4-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸乙酯黃色結晶，m.p.143-145℃。參考實施例372-甲基呋喃-3-碳酰氯使4.0g2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯、30ml2N氫氧化鈉和15ml甲醇混合物回流1.5小時，真空下除去溶劑，得到固體，固體用二氯甲烷提取(棄去)，將固體溶解在水中，用2N檸檬酸酸化溶液，得到固體，用水洗滌該固體，干燥，得到1.05g2-甲基呋喃-3-甲酸結晶，使制備的產物(0.95g)和3ml亞硫酰氯回流1小時，除去溶劑，加入甲苯(20ml，三次)并除去溶劑，得到油狀產物。參考實施例384-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸在氬氣氛下，用己烷洗滌1.51g氫化鈉(60％于油中)樣品以除去油，將5mlN，N-二甲基甲酰胺加到洗滌過的氫化鈉中，將8.69g4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯的20ml二甲基甲酰胺溶液滴加到該混合物中，室溫下攪拌該混合物0.5小時，然后，加入5.23g碘甲烷，室溫下攪拌該混合物16小時，用水稀釋該混合物并用二氯甲烷萃取干燥萃取液(硫酸鈉)，濃縮以減少體積，通過含水硅酸鎂薄板過濾該溶液，真空下濃縮濾液，得到11g油狀物(1∶1的產物與N，N-二甲基甲酰胺的混合物)。將制備的產物、4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯(11g)溶解在30ml甲醇中，并加入25ml2N氫氧化鈉，使混合物回流2小時，以除去溶劑，殘余物用乙醚萃取(棄去)，將剩余的殘余物溶解在50ml水中，用2N檸檬酸酸化該堿溶液，濾去固體，并用水洗滌，于空氣中干燥產物，得到6.72g結晶，m.p.187-190℃。參考實施例394-[N-甲基-N-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯將6.72g4-[N-甲基-N-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸的20ml亞硫酰氯溶液回流1小時，在真空下除去揮發(fā)物(重復幾次)，將甲苯加到殘余物中，得到7.3g棕色油狀物。如參考實施例32所述制備下列化合物，但是，代替了相應的4-[(N-芳?；?氨基]苯甲酸乙酯。參考實施例404-[N-甲基-N-(2-氯苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例41N-[N-甲基-N-(2，5-二氯苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例42N-[N-甲基-N-(2，4-二氯苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例434-[N-甲基-N-(2-氯-4-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例444-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例454-[N-甲基-N-(2，4-二甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例464-[N-甲基-N-(2，3-二甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例474-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例484-[N-甲基-N-(2-三氟甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例494-[N-甲基-N-(2，4-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例504-[N-甲基-N-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸參考實施例514-[N-甲基-N-(2-甲基硫基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例524-[N-甲基-N-(2-甲基噻吩-3-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例534-[N-甲基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例544-[N-甲基-N-(2-甲基呋喃-3-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例554-[N-甲基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例564-[N-甲基-N-(苯基乙酰基)氨基]苯甲酸參考實施例574-[N-甲基-N-(2-氯苯基乙?；?氨基]苯甲酸參考實施例584-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯基乙?；?氨基]苯甲酸參考實施例594-[N-甲基-N-(2-甲基苯基乙酰基)氨基]苯甲酸參考實施例604-[N-甲基-N-(環(huán)己基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例614-[N-甲基-N-(3-環(huán)己烯基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例624-[N-甲基-N-(環(huán)己基乙?；?氨基]苯甲酸參考實施例634，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟將0.681g的羥基胺鹽酸鹽、0.400g的乙酸鈉和2ml的水加至2.0g的4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲?；?-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮的7ml乙醇懸浮液中?；旌衔锘亓?小時，驟冷，過濾，固體用水洗滌。固體在室溫下真空干燥，得到2.0g的黃色固體。參考實施例644，5，6，7-四氫-4-(4-氨基苯甲?；?-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟將1.0g的4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲?；?-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟、6.8gSnCl2.2H2O和14ml的乙醇的混合物回流2小時。將混合物驟冷(冰浴)，加入1M的碳酸氫鈉直至pH約為8。將混合物攪拌1小時，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空除去溶劑。殘余物在制備硅膠板上色譜純化(溶劑∶乙酸乙酯-己烷＝2∶1)，得到一種固體。由乙酸乙酯結晶得到0.37g的灰白色結晶，m.p.156-160℃。參考實施例658-氨基-4-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因過程如下，來自SyntheticCommunications18(8)777-782(1988)。邊攪拌邊將2.54ml的三氯化鈦(20％水溶液)滴加至0.50g的4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲?；?-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟、0.50g的乙酸銨和0.283g的氰硼氫化鈉在25ml乙醇中的混合物中。將混合物處理，過程重復數次，得到固體產物。參考實施例66N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-[[(2-甲基苯甲酰基)氧基]亞氨基]-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺將204μl的2-甲基苯甲酰氯加至已冷卻至0℃的0.18g的4，5，6，7-四氫-4-(4-氨基苯甲?；?-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟和261μl的三乙胺的4ml二氯甲烷溶液中。在氬氣氛下將混合物攪拌16小時，用40ml二氯甲烷稀釋。各用20ml的水、2N檸檬酸、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶液，殘余用經硅膠色譜純化(乙酸乙酯-己烷作溶劑)，得到0.22g的白色無定形固體。參考實施例67N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，8-肟將0.93ml的1N氫氧化鈉加至攪拌中的參考實施例66中化合物(0.20g)的4ml甲醇溶液中。將混合物攪拌過夜，真空濃縮。殘余物用水和乙酸乙酯分層。有機層用鹽水洗滌，真空濃縮。驟冷，得到結晶產物(0.10g)。參考實施例685-(2-吡啶基)噻吩-2-碳酰氯將1.0g的5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酸和5ml的亞硫酰氯回流2.5小時。真空將混合物濃縮至干。加入甲苯(2次)，真空除去溶劑，得到灰白色固體產物。參考實施例696-[(環(huán)己烷羰基)氨基]吡啶-3-甲酸在氬氣氛下，將9.7ml的環(huán)己烷碳酰氯的10ml二氯甲烷溶液加至已冷卻至0℃的5.0g的6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和12.6ml的二異丙基乙基胺的50ml二氯甲烷溶液中。室溫下過夜攪拌混合物，用200ml二氯甲烷和60ml的水稀釋。分離有機層，用60ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。通過含水硅酸鎂薄板過濾溶液，真空濃縮溶液，得到12.8g的固體。將在150ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)的混合物中的上述固體(12.0g)驟冷(0℃)，加入62ml的2N氫氧化鈉。在室溫下攪拌混合物3小時，用10ml的冰醋酸中和，真空濃縮。用1N的鹽酸酸化混合物(含固體)至pH1，用250ml的乙酸乙酯萃取，用100ml的乙酸乙酯再次萃取。合并后的萃取液用100ml的鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至白色固體。用己烷研制，得到6.5g的白色固體產物。參考實施例706-氨基吡啶-3-甲酸甲酯在冰浴中，冷卻無水甲醇(400ml)，將鹽酸氣導入混合物中25分鐘，將30g6-氨基吡啶-3-甲酸加到甲醇-鹽酸中，然后攪拌混合物，在90℃，將其加熱2小時(所有的固體均溶解)，真空下除去溶劑，將殘余固體溶解在100ml水中，用飽和碳酸氫鈉中和酸性溶液(分離固體)，冷卻混合物并過濾，得到30g白色晶體，m.p.150-154℃。參考實施例716-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸將6.38g5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷加到4.5g6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和5.53ml三乙胺的40ml二氯甲烷(在冰浴中冷卻的)混合物中，在氬氣氛中，室溫下，攪拌混合物18小時，再次加入3.4g5-氟-2-甲基苯甲酰氯，室溫下，攪拌混合物3小時后，過濾混合物，得到3.0g6-[雙(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯，將其濃縮過濾至干，用己烷和乙酸乙酯研制殘余物，進一步得到雙9.0?；衔铩Ｔ谑覝叵?，攪拌12.0g6-[[雙(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸甲酯、60ml甲醇-四氫呋喃(1∶1)和23ml5N氫氧化鈉混合物16小時，真空下濃縮混合物，將其用25ml水稀釋、冷卻和用1N鹽酸酸化，過濾混合物，用水洗滌固體，得到6.3g白色固體產物。如參考實施例71所述制備6-[(芳酰氨基]吡啶-3-甲酸、6-[(雜芳?；?氨基]吡啶-3-甲酸和有關6-[(?；?氨基]吡啶-3-甲酸，但是代替了相應的芳酰氯、雜芳酰氯、環(huán)烷酰氯、苯基乙酰氯、和有關相應的酸氯。參考實施例726-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例736-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例746-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例756-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例766-[(3-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例776-[(2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例786-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例796-[(2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例806-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例816-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例826-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例836-[(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例846-[(2，4-二氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例856-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例866-[(2-氯-4-硝基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例876-[(四氫呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例886-[(四氫噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例896-[(環(huán)己基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例906-[(環(huán)己-3-烯羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例916-[(5-氟-2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例926-[(2-氯苯乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例936-[(環(huán)戊基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例946-[(環(huán)己基乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例956-[(3-甲基-2-噻吩乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例966-[(2-甲基-3-噻吩乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例976-[(3-甲基-2-呋喃乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例986-[(2-甲基-3-呋喃乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例996-[(3-甲基-2-四氫噻吩乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1006-[(2-甲基-3-四氫噻吩乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1016-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1026-[(3，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1036-[(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1046-[(2，3-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1056-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1066-[(2-三氟甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1076-[(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1086-[[(2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1096-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1106-[(2，6-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1116-[(2-甲基硫基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1126-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1136-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1146-[(4-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1156-[(2，3，5-三氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1166-[(5-氟-2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1176-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酸參考實施例1186-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯使6.2g6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸和23ml亞硫酰氯混合物回流1小時，再次加入12ml亞硫酰氯并使混合物回流0.5小時，真空下濃縮混合物至干，將30ml甲苯加到殘余物中，真空下除去甲苯，重復該過程(加入和除去甲苯)，得到7.7g固體粗產品。如參考實施例118所述制備下列6-[(?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯。參考實施例1196-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1206-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1216-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1226-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1236-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1246-[(2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1256-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯，白色結晶參考實施例1266-[(2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1276-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1286-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1296-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1306-[(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1316-[(2，4-二氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1326-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1336-[(2-氯-4-硝基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1346-[(四氫呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1356-[(四氫噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1366-[(環(huán)己基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1376-[(環(huán)己-3-烯基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1386-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1396-[(2-氯苯乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1406-[(環(huán)戊基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1416-[(環(huán)己基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1426-[(3-甲基-2-噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1436-[(2-甲基-3-噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1446-[(3-甲基-2-呋喃基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1456-[(2-甲基-3-呋喃基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1466-[(2-甲基-5-氟苯乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1476-[(3-甲基-2-四氫噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1486-[(2-甲基-3-四氫噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1496-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1506-[(3，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1516-[(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1526-[(2，3-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1536-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1546-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1556-[(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1566-[(2-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1576-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1586-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1596-[(2-甲基硫基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1606-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1616-[(2，3-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1626-[(4-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1636-[(2，3，5-三氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1646-[(5-氟-2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1656-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯如參考實施例71所述制備下列雙?；a物(表A)，并通過硅膠層析純化它們，然后如實施例71(表B)所述將這些化合物水解。表A</tables>M+是從FAB質譜中實測的分子離子。表B</tables>M+是從FAB質譜中實測的分子離子。參考實施例1906-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸將溶在乙酸(20ml)中的溴(16g，5ml，0.1mole)緩慢加到攪拌著的6-氨基煙酸(13.8g，0.1mole)的冰醋酸(100ml)中，室溫下攪拌混合物8小時，減壓下除去乙酸，將黃色固體殘余物溶解在水中，用30％NH4OH小心中和，過濾分離的固體，用水洗滌，得到18g固體，質譜218(M+)。參考實施例1916-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯將6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸(10g，50mmol)溶解在飽和甲醇鹽酸(100ml)中，將其回流24小時，減壓下，反復除去溶劑、甲醇，將殘余物溶解在冰冷水中，用0.1N氫氧化鈉中和該溶液，過濾固體分離物，用水洗滌并在空氣中干燥，得到10g固體產物，質譜231(M+)。參考實施例1926-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸將12.2g2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液加到冷的(0℃)5.0g6-氨基-吡啶-3-甲酸甲酯、12.6mlN，N-二異丙基-乙胺的40ml二氯甲烷混合物中，氬氣氛中、室溫下攪拌混合物過夜，用200ml二氯甲烷和50ml水稀釋混合物，分離有機層，各用500ml1M碳酸氫鈉，鹽水洗滌有機層并將其干燥(硫酸鈉)，通過含水硅酸鎂薄板餅過濾溶液，濃縮濾液至干，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)為洗脫劑，對殘余物進行硅膠柱層析，得到8.6g固體，將該固體-主要是6-[[雙(2-甲基苯乙?；?]氨基]吡啶-3-甲酸甲酯溶解在60ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)中，將23ml5N氫氧化鈉加到該溶液中，室溫下攪拌混合物過夜，真空下濃縮混合物，加入水(25ml)，攪拌混合物，用1N鹽酸進行酸化，冷卻混合物，過濾并用水洗滌固體，得到5.9g灰白色固體。參考實施例1936-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯使4.5g6-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-甲酸和25ml亞硫酰氯混合物回流1小時，在真空下濃縮至干，將20ml甲苯加到殘余物中，真空下除去溶劑，重復加入和除去甲苯的過程，真空中、室溫下干燥殘余固體，得到5.3g黑棕色固體。參考實施例1942-(2-吡啶基)苯甲酸使2-碘苯甲酸甲酯(12g，47mmol)、2-吡啶基-三-正丁基錫烷(20g，55mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(2g)在甲苯中回流48小時，真空下濃縮反應混合物，用50％乙酸乙酯己烷為洗脫劑，對殘余物進行硅膠柱層析，棄去最初部分(2L)，洗脫下最后的產物-2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯，并分離出油狀物(產率5.5g)，質譜213(M+)。使制備的化合物(3.0g，14mmol)和氫氧化鈉(600mg，15mmol)混合物在甲醇∶水(9∶1)(50ml)中回流4小時，當反應完成時，將其在真空下濃縮，將殘余物溶解在50ml的冷水中，將其用冰醋酸中和，過濾得到固體并用水洗滌，得到2.5g棕色固體，微溶于水，質譜(CI)200(M+1)。實施例1N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺在氬氣氛下，向于10ml二氯甲烷中的0.30g4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和0.208ml的三乙胺中加入0.251g的3，4-二氯苯甲酰氯。將混合物過夜攪拌，真空下濃縮至干。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，溶液用水、2N檸檬酸、碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶劑，經乙酸乙酯-己烷對殘余的黃色固體結晶處理，得到0.254g的結晶，m.p.154-160℃。實施例2N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺在室溫下，將0.307g的2-氯苯乙酸于3ml亞硫酰氯中的溶液攪拌2小時。真空除去過量的亞硫酰氯，加入5ml甲苯，分三次去除(真空)。殘余物溶解于5ml的二氯甲烷和0.3ml的三乙胺中。向該溶液中加入(氬氣氛下)0.49g的4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，混合物攪拌過夜。真空除去揮發(fā)性成分，將殘余物溶解于乙酸乙酯中。溶液用1N鹽酸、碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶劑，經乙酸乙酯-己烷對殘余的固體結晶處理，得到0.36g的結晶，m.p.178-180℃。實施例3N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺如實施例1，4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因(0.001ml)和2-甲基苯甲酰氯在二氯甲烷中反應得到產物。經乙酸乙酯-己烷結晶處理，得到結晶，m.p.181-182℃。下述化合物如實施例1所述進行制備。實施例號4N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-呋喃甲酰胺，beige固體5N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-叔丁基苯甲酰胺，m.p.182-184℃6N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-正丁基苯甲酰胺，m.p.152-154℃7N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺，m.p.185-187℃8N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，m.p.170-172℃9N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺，m.p.166-168℃10N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺，m.p.216-220℃11N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺，m.p.202-204℃12N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]苯乙酰胺，m.p.148-150℃13N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺，m.p.60-63℃(白色泡沫)14N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.198-200℃15N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-環(huán)己烯甲酰胺，m.p.194-196℃16N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺17N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺18N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺19N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟苯甲酰胺20N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟苯甲酰胺21N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺22N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺23N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺24N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺25N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺26N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺27N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺28N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺29N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺30N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺31N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺32N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺33N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺34N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺35N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺36N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二甲基苯甲酰胺37N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺38N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，4-二甲基苯甲酰胺39N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4，6-三氯苯甲酰胺40N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氟苯甲酰胺41N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氟苯甲酰胺42N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二氟苯甲酰胺43N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺44N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺45N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺46N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺47N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺48N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺49N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺50N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺51N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺52N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺53N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基-3-氟苯甲酰胺54N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基-5-氟苯甲酰胺55N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺56N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]苯甲酰胺57N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺58N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺59N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺60N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-2-甲基苯甲酰胺61N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺62N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲基苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺63N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺64N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺65N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺66N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺67N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺68N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.256-260℃69N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺70N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，m.p.188-191℃71N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺72N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺73N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺74N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺75N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺76N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-噻吩甲酰胺77N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-呋喃甲酰胺78N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3，5-二氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺79N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3，5-二氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺80N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3，5-二氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺81N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺82N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯乙酰胺83N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)-苯甲酰胺84N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺85N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺86N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺87N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺88N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3，5-二甲基苯甲酰胺89N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯-2，3，5-三氯苯甲酰胺90N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺91N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺92N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實施例932，4-二氯-N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]苯甲酰胺向于5ml二氯甲烷中的0.245g(0.8mmol)的2-氯-4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和167μl(1.2mmol)的冷(冰浴)溶液中加入140μl(1mmol)的2，4-二氯苯甲酰氯。在氬氣氛及室溫下過夜攪拌該混合物，用60ml二氯甲烷稀釋。混合物各用20ml2N檸檬酸、水、1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶劑，經乙酸乙酯-己烷對殘余物結晶處理，得到0.315g的結晶，m.p.187-189℃。下述化合物如實施例93所述進行制備。實施例號94N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺，m.p.186-188℃95N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺，m.p.245-248℃96N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，m.p.169-170℃97N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺98N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺99N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺100N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟苯甲酰胺101N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺102N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺103N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺104N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺105N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺106N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺107N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺108N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺109N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺110N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺111N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺112N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺113N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺114N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺115N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩甲酰胺116N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺117N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-呋喃甲酰胺118N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-呋喃甲酰胺119N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺120N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺121N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺122N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺123N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺124N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺125N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二甲基苯甲酰胺126N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺127N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，4-二甲基苯甲酰胺128N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4，6-三氯苯甲酰胺129N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氟苯甲酰胺130N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氟苯甲酰胺131N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二氟苯甲酰胺132N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺133N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺134N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺135N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺136N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺137N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺138N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺139N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺140N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺141N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺142N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺143N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺144N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺145N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-二甲基苯甲酰胺146N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺147N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺148N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺149N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-氯苯甲酰胺150N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺151N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺152N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺153N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺154N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺實施例155N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺向于3ml二氯甲烷中的287mg的4，5，6，7-四氫-4-(4-氨基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的混合物中加入209μl的三乙胺。將其冷卻至0℃，加入207.1mg的2-甲基-3-氟苯甲酰氯。去除冷卻浴，在氬氣氛及室溫下攪拌該混合物18小時。再加入50ml的二氯甲烷和20ml的水，分離出的有機相用2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌。有機層經干燥(硫酸鈉)，通過含水硅酸鎂薄板，濾液經真空蒸發(fā)得到一種白色泡沫，經乙酸乙酯-己烷結晶處理，得到305mg的白色固體目的產物，m.p.200-202℃。下述化合物如實施例155所述進行制備。實施例號156N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.233-235℃157N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺158N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)-4-氟苯甲酰胺159N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺160N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺161N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺162N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺163N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-氯苯甲酰胺164N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺165N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺166N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺167N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺168N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-呋喃甲酰胺169N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-氯苯甲酰胺170N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺171N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺172N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺173N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺174N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺175N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺176N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺177N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基-4-氟苯甲酰胺實施例1784-[(2-(3-吡啶基)噻唑-4-基羰基]5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因向于8ml二氯甲烷中的2mmol的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因及6mmol的N，N-二異丙基乙基胺的冷溶液(0℃)中加入2.2mmol的2-(3-吡啶基)噻唑-4-碳酰氯。室溫下攪拌該混合物16小時，用50ml二氯甲烷和25ml水稀釋。分離出的有機層用水、1N碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。真空除去溶液，殘余物用硅膠色譜(乙酸乙酯作溶劑)處理，得到固體產物。實施例179N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]-4-基)羰基]苯基]-4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-3-甲酰胺將于3ml二氯甲烷中的240mg4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-3-碳酰氯的溶液冷卻至0℃，在攪拌下，加入209μl的三乙胺。再加入273mg的4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因。在氬氣氛及室溫下攪拌該混合物18小時。再加入于1ml的二氯甲烷中的240mg的酰氯和209μl的三乙胺。繼續(xù)攪拌2小時，加熱回流3小時，室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，用30ml乙酸乙酯稀釋，各用2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。有機層真空濃縮成泡沫，殘余物用硅膠制備柱色譜處理(1∶1的乙酸乙酯-己烷作溶劑)，得到60mg的白色固體目的產物，m.p.188-192℃。實施例180N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]-4-基)羰基]苯基]-吲哚-5-甲酰胺將于0℃5ml四氫呋喃中的250mg的吲哚-5-甲酸的溶液中加入327mg的N，N-羰基二咪唑，將其攪拌2小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)性成分得到殘余物。向殘余物中加入352mg的4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，在100℃下攪拌該混合物18小時。將溫度升至120℃，繼續(xù)加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用40ml乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠制備柱色譜處理(1∶1的乙酸乙酯-己烷作溶劑)，得到175mg的白色固體目的產物(來自乙酸乙酯)。實施例181N-[5-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶基]-2-甲基呋喃-3-甲酰胺向于10ml二氯甲烷中的2mmol的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因及5mmol的N，N-二異丙基乙基胺和2.2mmol的6-[(3-甲基-2-呋喃基乙?；?-氨基]吡啶-3-碳酰氯的溶液在室溫下攪拌16小時。用50ml二氯甲烷和25ml水稀釋。分離出的有機層用水、1N碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶液，殘余物用硅膠色譜(乙酸乙酯-己烷作溶劑)處理，得到固體產物。實施例182N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(二甲基氨基)-吡啶-3-甲酰胺在100℃下，將于25ml二甲亞砜中的1.0g的N-[4-(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺、1g的碳酸鉀、10ml的二甲胺(40wt％水溶液)的混合物加熱8小時。將混合物倒入冰水中，過濾。固體用水洗滌，干燥，經硅膠色譜處理(乙酸乙酯-甲醇為溶劑)，得到固體產物。實施例183N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺將冷卻至0℃于3.5ml二氯甲烷中的0.5g的4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和342μl的三乙胺的溶液中加入于1.5ml二氯甲烷中的0.394g的2-氯-4-氟苯甲酰氯的溶液。在氬氣氛及室溫下過夜攪拌該混合物。再加入于50ml的二氯甲烷和20ml的水。分離出二氯甲烷后，各用20ml的2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌。除去二氯甲烷，得到0.59g的白色結晶，m.p.219-221℃。實施例184N-[4-[(5，6-二氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺向冷卻的于3ml二氯甲烷中的0.20g的4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和137μl的三乙胺的溶液中加入于1ml二氯甲烷中的0.142g的5-氟-2-甲基苯甲酰氯的溶液。在氬氣氛攪拌該混合物2天。再加入于30ml的二氯甲烷和15ml的水稀釋。分離出有機層后，各用15ml的2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。通過含水硅酸鎂薄板過濾溶液，濾墊用二氯甲烷洗滌，將濾液蒸發(fā)。殘余物由乙酸乙酯結晶處理，得到0.215g的白色結晶，m.p.125-132℃。下述化合物如實施例184所述進行制備。實施例號185N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺186N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺187N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺188N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺189N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺190N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺191N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺192N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺193N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺194N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺195N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺196N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺197N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺198N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺199N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-噻吩甲酰胺200N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺201N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯乙酰胺202N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯乙酰胺203N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺204N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺205N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺206N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺207N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺208N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺209N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺210N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺211N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺212N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺213N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺214N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺215N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺216N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺217N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺218N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氟苯甲酰胺219N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺220N-[4-[(2-氯-5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺下述化合物如實施例183所述進行制備。實施例號221N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺222N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺223N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺224N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺225N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺226N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺227N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺228N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-氯苯甲酰胺229N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺230N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺231N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯乙酰胺232N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺實施例2334-[4-(正丁氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因向冷卻(0℃)的0.306g的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和417μl的三乙胺的溶液中加入474μl的4-(正丁氧基)苯甲酰氯。在室溫下攪拌該混合物3天。再加入于50ml的二氯甲烷和20ml的水稀釋。分離出有機層后，各用20ml的2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。通過含水硅酸鎂薄板過濾溶液，濾墊用二氯甲烷洗滌，將濾液蒸發(fā)。殘余物由含少量乙酸乙酯的己烷結晶處理，晶體通過硅膠板進行色譜純化(2∶1的己烷-乙酸乙酯作溶劑)，得到0.40g的結晶(來自乙酸乙酯-己烷)，m.D.87-90℃。下述化合物如實施例233所述進行制備。實施例號2344-[4-(2-甲基丁氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2354-[4-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2364-[4-(芐氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2374-[4-(2-氯芐氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2384-[4-(2-(環(huán)戊基)乙氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2394-[4-(2-(環(huán)己基)乙氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2404-[4-(環(huán)戊基)甲氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2414-[4-(環(huán)己基)甲氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因2424-[4-(3-二甲基丁氧基)苯甲?；鵠-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因實施例243N-[5-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺向冷卻(0℃)的于5ml二氯甲烷中的0.306g的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和1.11μl的三乙胺的混合物中加入1.17g的6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯。在氬氣氛及室溫下過夜攪拌該混合物。再加入50ml的二氯甲烷和20ml的水稀釋。分離出有機層后，各用20ml的1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。通過含水硅酸鎂薄板過濾溶液，濾墊用二氯甲烷洗滌，將濾液蒸發(fā)，真空濃縮至干得到一種玻璃狀物。經乙酸乙酯-己烷結晶處理，得到0.35g的白色結晶，m.p.178-180℃。如實施例243，制備下述化合物(表A)。表AA實施例288N-[5-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶基]-2-甲基苯乙酰胺向冷卻(0℃)的于5ml二氯甲烷中的0.306g的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和1.11μl的三乙胺的混合物中加入1.2g的6-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯。在室溫下過拌該混合物16小時。再加入50ml的二氯甲烷稀釋?；旌衔锔饔盟?、1M碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。真空濃縮至干。殘余物經硅膠色譜處理固體產物。如實施例288，制備下述化合物(表B)。表B</tables>實施例3255，6，7，8-四氫-4-[4-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將于2ml四氫呋喃中的0.409g的4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和0.60g的異氰酸2-甲基苯基酯的混合物在油浴中于110℃下加熱16小時。將混合物真空濃縮，殘余物經制備硅膠板色譜處理(1∶1乙酸乙酯-己烷作溶劑)得到一種固體。由乙酸乙酯-己烷結晶處理，得到0.33g的白色結晶，m.p.179-182℃。如實施例325，制備下述化合物(表C)。表C</tables></tables>實施例3595，6，7，8-四氫-4-[4-[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]苯甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在氬氣氛下將于5ml二氯甲烷中的0.409g的4-(4-氨基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和432μl的N，N-二異丙基乙基胺的冷卻溶液(0℃)中加入0.336g的N-苯基-N-甲基氨基甲?；?。將混合物過夜攪拌，再加入0.672g的N-苯基-N-甲基氨基甲?；群?64μl的N，N-二異丙基乙基胺及10ml甲苯?；旌衔锘亓?6小時，真空除去溶劑。殘余物經硅膠色譜處理(1∶1乙酸乙酯-己烷作溶劑)得到一種固體。由乙酸乙酯-己烷結晶處理，得到0.34g的淺白色結晶，m.p.160-162℃。實施例360N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基][1，1′-聯苯基]-2-甲酰胺如實施例1所述，在氬氣氛及室溫下使于10ml二氯甲烷中的2mmol的4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和5mmol三乙胺與[1，1′-聯苯基]-2-碳酰氯反應16小時，得到固體產物。實施例3614-[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基羰基]-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因將于5ml二氯甲烷中的0.23g的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因、523μl的N，N-二異丙基乙基胺的冷卻溶液(0℃)中加入0.436g的5-(2-吡啶基)噻吩-2-基碳酰氯。在氬氣氛下將混合物在室溫下攪拌16小時，用40ml二氯甲烷和20ml水?；旌衔锔饔?0ml1M碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。通過含水硅酸鎂薄板過濾溶液，將濾液濃縮至干。殘余物由乙酸乙酯及少量的己烷結晶處理，得到0.485g的褐色結晶，m.p.150-154℃。實施例3624-[(1，1′-聯苯基)-4-基羰基]-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因如實施例1所述，在室溫下攪拌于10ml二氯甲烷中的2mmol的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和5mmol三乙胺與2.1mmol的[1，1′-聯苯基]-4-碳酰氯的溶液16小時，得到固體產物。以下對本發(fā)明的主要化合物進行生物活性實驗。對大鼠肝V1受體的結合試驗根據Lesko等(1973)所述的方法通過蔗糖密度梯度，將表達了加壓素V1受體亞型的大鼠肝細胞質膜分離。將此膜快速懸浮于含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)和0.1mM苯基甲基磺?；?PMSF)的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中并在-70℃下冷凍直到用于下面的結合試驗。在結合試驗中，將下述物質加到96-孔甲酸酯微量滴定平板的各孔中含有10.0mMMgCl2的100μl100.0mMTris.HCl緩沖液，0.2％加熱不活化的BSA和蛋白酶抑制劑的混合物leupeptin，1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mMPMSF，0.8nM的20.0μl[苯丙氨?；?3，4，5-3H]加壓素(S.A.45.1Ci/mmol)，通過加入含有20μg組織蛋白的80μl組織膜使反應開始。室溫下將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡。非特異性樣品在0.1μM未標記拮抗劑苯基丙?；訅核氐拇嬖谙逻M行實驗，以20.0μl體積加入直到最后的孵育體積為200.0μl。結合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內容物。通過配體-受體復合物使放射活性留存在過濾盤中，在PackardLS計數器上通過液體閃爍計數進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析IC50數據(LUNDONSOFTWARE，OH)。對大鼠腎髓V2受體的結合試驗分離大鼠腎髓組織，切成小片并在含有1.0mMEDTA的0.154mM氯化鈉溶液中浸潤，這時液相發(fā)生了許多變化，直到溶液中不含有血液。采用Potter-Elvehjem勻漿器用特氟隆研棒在含有1.0mMEDTA和0.1mMPMSF的0.25M蔗糖溶液中均化組織。通過幾層(4層)奶酪布過濾勻漿。采用緊壓研棒，通過dounce勻漿器再均化濾液。在1500×g離心最后達到的勻漿15分鐘。棄去核心的小丸并在40,000×g離心上清液30分鐘，所形成的小丸含有黑的核心，和淺粉色外殼。將粉紅色外殼部分懸浮于少量50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中。通過Lowry方法(Lowryetal.，J.Biol.Chem.，1953)測定蛋白質含量。將膜懸浮液在-70℃貯存在含有0.2％不活化BSA的50.0mMTris.HCl緩沖液和含有每ml懸浮液10.0mg蛋白質的1.0ml水溶液中，直到用于后面的結合試驗。對于結合試驗，將下列物質以μl體積加到96孔微量滴定板的小孔中含有0.2％熱不活化BSA，10.0mMMgCl2的1000μl的1000mMTris.HCl緩沖液和蛋白酶抑制劑的混合物抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mMPMSF，和0.8nM的20.0μl[3H]精氨酸8，加壓素(S.A.75.0Ci/mmol)，通過加入80.0μl組織膜(200.0μg組織蛋白質)啟動反應。將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，在1.0μM未標記的配體存在下進行非特異性結合，加入體積為20.0μl。將試驗化合物溶于50％二甲亞砜(DMSO)中，并加入20.0μl體積達到最后的孵育體積200μl。結合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內容物。通過配體-受體復合物使放射活性留存在過濾盤中，在PackardLS計數器上通過液體閃爍計數進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析IC50數據(LUNDONSOFTWARE，OH)。人血小板膜的放射配體結合試驗血小板來源HudsonValleyBloodServicesWestchesterMedicalCenter，Valhalla，NY。血小板膜的制備使來自于HudonVaelleyBloodServices的富含血小板的冰凍血漿(PRP)在室溫下解凍。在4℃下，于16,000×g將含有PRP的試管離心10分鐘，棄去上清液。將血小板懸浮在等體積的含有120mMNaCl和20.0mMEDTA的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.5)中。將懸浮液再次于16,000×g離心10分鐘。將洗滌步驟進行一次以上，棄去洗液，使溶化的血小板在低離子強度含有5.0mMEDTA的5.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.5)中均漿化，于39,000×g將均漿物離心10分鐘，將得到的小丸再懸浮在70.0mMTris.HCl緩沖液(pH7.5)并在39,000×g再次離心10分鐘。將最后的小丸再懸浮于含有120mMNaCl和5.0mMKCl的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中，得到1.0-2.0mg蛋白質/ml懸浮液。與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合將含有0.2％BSA和蛋白酶抑制劑(抑蛋白酶肽，抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)等等)的100μl50.0mMTris.HCl緩沖液加到96孔微量滴定板的小孔中，然后，加入20μl[3H]配體(Manning或Arg8加壓素)，得到最終濃度范圍0.01-10.0nM。通過加入80.0μl血小板懸浮液(大約100.0μg蛋白質)啟動結合反應。通過吸取混合物，將所有試劑反復混合幾次，在1.0μM未標記的配體(Manning或Arg8加壓素)存在下測定非特異性結合，使混合物在室溫下靜止90分鐘。這時采用Brandel_Harvester，通過GF/B真空抽吸濾器迅速過濾孵育物。通過加入液體閃爍物在液體閃爍器對過濾盤上得到的放射活性進行計數。對用cDNA(表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合通過抽吸清除175ml燒瓶中的培養(yǎng)介質，該燒瓶含有生長至會合的貼壁細胞，用2×5ml的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗含有連接細胞的燒瓶，并每次抽吸液體，最后，加入5ml無酶的解離Hank′s基礎液(SpecialtyMedia，Inc.，Lafayette，NJ)，并靜置燒瓶2分鐘。將燒瓶中所有內容物傾入離心管中，在300×g下，使細胞成丸15分鐘，抽吸Hank′s基礎液，用Polytron，#6檔均化細胞10秒鐘，上述均化是在含有0.25M蔗糖和1.0mMEDTA的10.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中進行的，在1500×g下離心均化物10分鐘，以除去空胞膜。在100,000×g下，離心上清液60分鐘，使受體蛋白質成丸。完成后，將該丸再懸浮于小體積的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)，通過Lowly方法測定蛋白質含量，并將受體膜懸浮于含有0.1mM苯基甲基磺酰基氟化物(PMSF)和0.2％牛血清白蛋白(BSA)的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)，得到2.5mg受體蛋白質/ml懸浮液。受體結合試驗對于結合試驗，將下列物以μl體積加到96孔微量滴定板的小孔中含有0.2％熱不活化BSA的100.0μl的100.0mMTris.HCl緩沖液，10.0mMMgCl2和蛋白酶抑制劑的混合物抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mMPMSF，和在0.8nM中的20.0μl[3H]精氨酸8，加壓素(S.A.75.0Ci/mmol)，通過加入80.0μl組織膜(200.0μg組織蛋白質)啟動反應。將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，在1.0μM未標記的配體存在下進行非特異性結合，加入體積為20.0μl。將試驗化合物溶于50％二甲亞砜(DMSO)中，并加入20.0μl體積達到最后的孵育體積200μl。結合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內容物。通過配體-受體復合物使放射活性留存在過濾盤中，在PackardLS計數器上通過液體閃爍計數進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析IC50數據(LUNDONSOFTWARE，OH)并且數據列于表1中。有知覺的Hydrated大鼠內的加壓素V2拮抗劑活性用所研究的化合物或賦型劑處理有知覺的Hydrated大鼠，口服0.1mg-100mg/kg。用每種化合物處理2-4只大鼠，1小時后，用溶于花生油中的精氨酸加壓素(AVP，antidiuretichormone，ADH)以0.4μg/kg的量腹膜內施用。在每個試驗中，有兩只鼠不給予精氨酸加壓素，而只給予載體(花生油)作為加水對照。20分鐘后，通過管飼法給每只大鼠口服施用30ml/kg的去離子水，并單獨放置在裝備有管道和刻度玻璃量筒的新陳代謝籠中，以收集尿液4小時。測量尿液體積并采用Fiske1-10滲壓計(FiskeAsscc.，Norwood，MA，USA)分析滲透壓度。用離子-特異電極在BeckmanE3(電極)分析儀分析尿液中的鈉，鉀和氯。在下列結果中，AVP-控制的尿液體積的減少和滲透壓度的降低標志著具有活性。有知覺的大鼠內的加壓素V1拮抗劑活性用彈性夾將有知覺的大鼠限制在仰臥的姿勢，通過2％的普魯卡因(0.2ml)皮下滲透，使尾部下面局部麻醉，采用無菌技術分離腹尾動脈，將PE10和20管構成的套管(熱-融)插進下腹主動脈。將套管固定，肝素化(1000i.u./cc)，密封并用1或2針Dexon4-0縫合，對靜脈施藥，也按同樣的方式將尾靜脈制成套管。手術的時間大約是5分鐘，如果需要可提供另外的局部麻醉(2％普魯卡因或利度卡因)。將動物以直立的姿勢置于塑料限制籠中，將套管接到StatcamP23Db壓力轉換器，記錄搏動血壓。在施用任何藥物(化合物)之前，記錄對注射精氨酸加壓素0.01和0.2國際單位(I.U.)(350I.U.＝1mg)產生的收縮壓的增加，之后，給每只大鼠口服所研究化合物0.1-100mg/kg(10cc/kg)或靜脈施用0.1-30mg/kg(1cc/kg)。在30，60，90，120。180，240和300分鐘時，重復注射加壓素。之后，采用前藥加壓素加壓劑反應作為100％計算化合物的拮抗作用的百分比。表4示出了本發(fā)明的代表性化合物的實驗結果。表1對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDNA(表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合IC50(μM)實施例號RArV1V23H0.0770.0234H0.401.85H19％(50μM)21.46H503.47H0.0590.138表1(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDNA(表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合IC50(μM)實施例號RArV1V21H1.650.449H0.210.03410H0.230.052表1(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDNA(表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合IC50(μM)實施例號RArV1V211H0.280.06096Cl0.0880.010180H8.00.3712H0.260.036179H1.305.5表1(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDNA(表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合IC50(μM)實施例號RArV1V299Cl0.0200.003313H0.0140.01014H0.120.0315H0.0650.05593Cl0.230.019表1(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDNA(表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合lC50(μM)實施例號RArV1V294Cl0.160.01095Cl0.19*0.004**表2對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDNA表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合對大鼠肝V1受體的結合試驗實施例號結構V1V2IC50(μM)IC50(μM)157156表2(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠，腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDN表達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合對大鼠肝V1受體的結合試驗實施例號結構V1V2IC50(μM)IC50(μM)15518470表2(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDN臁達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合對大鼠肝V1受體的結合試驗實施例號結構V1V2IC50(μM)IC50(μM)18368表2(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓紊V1受體亞型的結合和**對用cDN婊達人V2加壓素受體)轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合對大鼠肝V1受體的結合試驗實施例號結構V1V2IC50(μM)IC50(μM)233243表2(續(xù))對大鼠肝V1受體的結合試驗和對大鼠腎髓V2受體的結合試驗或*與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結合和**對用cDNA表達人V2加壓素受體轉染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結合對大鼠肝V1受體的結合試驗實施例號結構V1V2IC50(μM)IC50(μM)252表3有知覺的Hydrated大鼠內的加壓素V2拮抗劑活性</tables>表4加壓素(VAS)拮抗劑應答</tables>催產素受體結合(a)膜的制備給體重約200-250g的雌性Sprague-Dawley肌內注射(i.m.)0.3mg/kg體重的二乙基己烯雌酚(DES)。用戊巴比妥麻醉18個小時后，殺死大鼠。分離子宮，清除脂肪和結締組織，并用50ml生理鹽水漂洗。在含有0.5mM二硫蘇糖醇和1.0mMEDTA的50ml0.01mMTris.HCl(PH7.4)中，采用具有3個通道各10秒鐘第6檔的Polytron，均化6只大鼠中得到的集合組織。使均化物通過二(2)層奶酪布，并在1000×g下，離心濾液10分鐘。除去澄清的上清液，并在165，000×g下再離心30分鐘。將所得的含有催產素受體的小丸再次懸浮于含有5.0mM氯化鎂的50.0mMMThis.HCl(PH7.4)中，得到蛋白質濃度為2.5mg/ml的組織懸浮液。該制備液可用于下面的[3H]催產素的結合試驗。(b)放射配體結合3，5-[3H]催產素([3H]OT)與其受體的結合是在微量滴定盤中采用[3H]OT，在各種濃度下，在每100ml緩沖液中含有50.0mMMgCl2的和蛋白酶抑制劑的混合物BSA0.1mg；抑蛋白酶肽1.0mg；1，10-phenanthreline，2.0mg；胰蛋白酶10.0mg和PMSF0.3mg的50mMTris.HCl緩沖液(PH7，4)中進行的。在1.0μM未標記的OT存在下測定非特異性結合。采用Brandel_細胞收集器(BiomediclResearchandDevelopmentlaboratories，Inc.，Gaithersburg，MD)通過快速過濾于22℃60分鐘后終止結合反應。采用1.0nM[3H]OT和改變取代試劑的濃度，在平衡條件下進行比較試驗。在其位點取代50％[3H]OT的取代試劑濃度(IC50)通過計算機輔助的LUNDON-2程序(LUNDONSOFTWAREINC.，ohio，USA)計算的。代表性實施例在該試驗中的結果列于表5中。表5催產素結合試驗</tables>本發(fā)明化合物可以其藥學上或生理上可接受的酸或堿的鹽的形式使用，這些鹽包括但不限于與無機酸如鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸形成的鹽，與有機酸如乙酸，草酸，琥珀酸，和馬來酸形成的鹽。其他的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣或鎂形成的鹽，或與有機堿形成的鹽。本發(fā)明化合物還可以酯，氨基甲酸酯的形式和其他方便的“前藥”形式使用，當以前藥的形式使用時，它可在體內轉化成活性形式。在上述應用中本發(fā)明化合物可與一種或多種藥學上可接受的載體如溶劑，稀釋劑，結合使用，以及可以以片劑，膠囊，可分散的粉劑，粒劑或含有大約0.05％-5％懸浮劑的懸浮液形式口服，或用含有例如大約10-50％蔗糖的糖漿口服，或用含有例如大約20-50％乙醇的酏劑等等；或以無菌注射溶液或在等滲介質中含有大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液的形式腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有例如，從約25-約90％活性成分與載體，更通常的含有約5％和60％重量的活性成分。所采用的活性成分的有效劑量取決于使用的具體化合物，施用的方式以及所治療情況的嚴重程度。但是總的來說，當以日劑量約0.5-約500mg/kg動物體重施用本發(fā)明化合物時可獲得滿意的結果，優(yōu)選以分割的劑量每天2-4次，或以緩釋的形式。對絕大多數哺乳動物來說，總的日劑量是約1-100mg，優(yōu)選約2-80mg范圍內。適合腸道適用的劑型中含有與固體或液體可藥用載體緊密混合的約0.5-500mg的活性化合物。可調整該劑量處方以達到理想的治療效果。例如每天可按幾個分割劑量施用或根據治療情況的迫切需要按比例消減劑量。這些活性化合物可口服施用或通過靜脈，肌內或皮下的途徑施用。固體載體包括淀粉，乳糖，磷酸氫二鈣，微晶纖維素，蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水，聚乙二醇，非離子表面活性劑和食用油如玉米油，花生油和芝麻油，這些適于活性成分的性質和所需的具體施用形式，在藥物組合物的制備中，常用的輔劑優(yōu)選包括，例如，增味劑，著色劑，防腐劑，和抗氧化劑，如維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。從制備和施用的容易程度來看，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，優(yōu)選是片劑和硬-填充或液體-填充的膠囊。口服化合物是優(yōu)選的。這些化合物也可腸胃外或腹膜內使用。以游離堿或可藥用鹽形式存在的活性化合物的溶液或懸浮液的制備可在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素適當混合進行。分散劑也在甘油，液體，聚乙二醇和其油中的混合物中制備。在通常情況下貯存和使用時，這些制劑中含有防腐劑以抑制微生物的生長。適合注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液以及用于無菌注射溶液或分散液的臨時制劑的無菌粉末。在所有的情況下，所有的劑型都必須是無菌的，并且，流動性達到具有易注射性。它在制備和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，必須能夠防止微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或含有例如水、醇(如甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)、上述物質的合適的混合物、以及植物油的分散介質。本發(fā)明新的三環(huán)非肽加壓素拮抗劑可用于治療需要降低加壓素水平的情況，如，充血性心力衰竭、過量的腎水重吸收的疾病癥狀、和血管阻塞增加的癥狀和冠狀血管收縮。本發(fā)明加壓素拮抗劑特別用于治療和/預防高血壓、心肌能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、腎血管痙攣、肝應變、充血性心力衰竭、腎綜合癥、腦水腫、大腦局部缺血、大腦出血性休克、血栓形成性出血和異常水潴留。具體的，本發(fā)明催產素拮抗劑可用于防止preterm分娩和早產，這些是造成嬰兒的健康問題和死亡率最重要的原因。權利要求1.一種選自通式I的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；代表(1)含2個氮原子的稠合的不飽和6-元雜芳環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；(2)含1個選自O、N或S的雜原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(3)含2個相鄰氮原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(4)含1個氮原子及1個氧原子或硫原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；其中，5或6-元雜環(huán)可選擇性地被(C1-C3)低級烷基、鹵原子或(C1-C3)低級烷氧基取代；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基取代，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，O-低級烷基(C1-C3)，OH，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9分別選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CH3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。2.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的6-元芳族嘧啶雜環(huán)。3.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的6-元芳族噠嗪雜環(huán)。4.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的5-元芳族吡咯雜環(huán)。5.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的5-元芳族呋喃雜環(huán)。6.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的5-元芳族噻吩雜環(huán)。7.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的5-元芳族吡唑雜環(huán)。8.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的5-元芳族噁唑雜環(huán)。9.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的5-元芳族異噁唑雜環(huán)。10.根據權利要求1的化合物，其中基團為不飽和的5-元芳族噻唑雜環(huán)。11.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)不飽和6-元芳族嘧啶雜環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基取代，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。12.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)不飽和6-元芳族噠嗪雜環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈，低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自下式基團其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。13.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；和基團代表(1)不飽和5-元芳族吡咯雜環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)鏈烯基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。14.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；和基團代表(1)不飽和5-元芳族呋喃雜環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級鏈烯基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。15.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；和基團代表(1)不飽和5-元芳族噻吩雜環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級鏈烯基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。16.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)不飽和5-元芳族噁唑雜環(huán)，其可選擇性地被取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基取代，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。17.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)不飽和5-元芳族異噁唑雜環(huán)，其可選擇性地被取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基取代，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。18.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)不飽和5-元芳族異噁唑雜環(huán)，其可選擇性地被取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級鏈烯基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。19.一種選自下式的化合物和其可成藥鹽其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)不飽和5-元芳族噻唑雜環(huán)，其可選擇性地被取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級鏈烯基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基取代、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基取代，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)、NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)。20.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]庚因-4-基)羰基]苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺。21.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺。22.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺。23.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-呋喃甲酰胺。24.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-叔丁基苯甲酰胺。25.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺。26.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-正丁基苯甲酰胺。27.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺。28.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺。29.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺。30.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺。31.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺。32.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]苯乙酰胺。33.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺。34.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺。35.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-環(huán)己烯甲酰胺。36.根據權利要求1的化合物，2，4-二氯-N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]苯甲酰胺。37.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。38.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺。39.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺。40.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺。41.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。42.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。43.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。44.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。45.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺。46.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-甲基-苯甲酰胺。47.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。48.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。49.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(3，4-二氫吡啶并[2，3-b][1，4]硫雜吖庚因(thiazepin)-1(2H)-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺。50.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]-4-基)羰基]苯基]-4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-3-甲酰胺。51.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(3，4-二氫吡啶并[2，3-b][1，4]硫雜吖庚因-1(2H)-基)羰基]苯基]-2-噻吩甲酰胺。52.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(3，4-二氫吡啶并[2，3-b][1，4]硫雜吖庚因-1(2H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺。53.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺。54.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6-二氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。55.根據權利要求1的化合物，N-[4-[(5，6-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。56.根據權利要求1的化合物，N-[5-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。57.根據權利要求1的化合物，N-[5-[(5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶基][1，1′-聯苯]-2-甲酰胺。58.一種通式I的化合物的制備方法，其中，E-Y選自-CH＝CH-、、-CH2-CH2-，當Y為-CH2-時，E選自-CHOH、-CHO-低級烷基(C1-C6)、-CH-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低級烷基(C1-C6)、-C[N-低級烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低級烷基(C1-C6)、-NCO-低級烷基(C1-C6)，m為整數2-6；基團代表(1)含2個氮原子的不飽和6-元雜芳環(huán)，其可選擇性地被1個或2個取代基取代，取代基選自(C1-C3)低級烷基、鹵原子、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基；(2)含1個選自O、N或S的雜原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(3)含2個相鄰氮原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(4)含1個氮原子及1個氧原子或硫原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；其中，5或6-元雜環(huán)可選擇性地被(C1-C3)低級烷基、鹵原子或(C1-C3)低級烷氧基取代；R3為-COAr，其中Ar選自其中，X選自O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4選自H、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)、-SO2-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R5選自H、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵原子；R6選自(a)如下式的基團直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級烷基，直鏈或支鏈(C3-C8)低級鏈烯基，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨立選自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1、2或3；Rb獨立選自H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基團其中J為Ra，支鏈或直鏈的低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級烷基(C3-C8)、支鏈或直鏈的O-低級鏈烯基(C3-C8)、四氫呋喃、四氫噻吩，和基團或-CH2-K′，其中K′為(C1-C3)低級烷氧基、鹵原子、四氫呋喃、四氫噻吩或雜環(huán)基其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以選擇性地被鹵原子、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO(C1-C3)低級烷基、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、CO2-(C1-C3)低級烷基取代，Ra和Rb定義如前；(c)如下式的基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定義如前；(d)如下式的基團-M-Rd其中Rd為低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)或-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，其中M為O、S，NH、NCH3，及基團-M-Rd，其中Rd選自基團其中p為0-4，M為鍵或M選自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定義如前；其中Ar′選自其中，W′選自O、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自H、低級烷基(C1-C3)、鹵原子、O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立選自H、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵原子、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)、NHCO低級烷基(C1-C3)、-O-CO-低級烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10選自H、鹵原子和低級烷基(C1-C3)；該方法包括使下式的化合物與下式的化合物反應，其中Q為鹵原子或活性基團，其是通過將芳基羧酸轉化為酰氯、混合酸酐而形成的，或者用肽偶合劑活化而形成式I的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)雙環(huán)非肽加壓素拮抗劑,該拮抗劑用于治療需要降低加壓素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于過剩的腎水重吸收的疾病,和用于增加血管阻力和冠狀血管收縮的疾病。文檔編號A61P13/02GK1177356SQ96192356公開日1998年3月25日申請日期1996年1月16日優(yōu)先權日1995年1月17日發(fā)明者J·D·阿爾布賴特,E·G·德羅斯桑托斯申請人:美國氰胺公司