專利名稱：：胰腺炎治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及胰腺炎治療劑。
背景技術(shù)：
：胰腺炎主要分為以胰腺的外分泌腺產(chǎn)生的消化酶的細(xì)胞內(nèi)活化引起的自體消化為癥狀的急性胰腺炎和通過(guò)纖維化而發(fā)展成不可逆的功能障礙的慢性胰腺炎。對(duì)于胰腺炎的成因，目前尚不十分清楚。作為急性胰腺炎的治療，目前首先采用除去病因、胰腺保護(hù)、阻止胰腺自體消化和消除疼痛等保守療法。關(guān)于其藥物療法，為阻止胰腺自體消化，目前使用甲磺酸加貝酯、甲磺酸卡莫司他、甲磺酸萘莫司他、烏利那司他丁(urinastatin)和抑肽酶等蛋白酶抑制劑。而慢性胰腺炎的治療，在其伴有腹痛的復(fù)發(fā)期，按與急性胰腺炎的治療類(lèi)似的方法進(jìn)行，在其緩解期，則進(jìn)行禁酒和限制脂肪攝取。胰腺炎的藥物治療中使用的蛋白酶抑制劑僅能改善胰腺炎的部分癥狀，且有許多副作用，因此，在治療效果上尚不能令人滿意。另一方面，在目前開(kāi)發(fā)的胰腺炎治療劑中，已有縮膽囊肽拮抗劑的氯谷胺、蛋白酶抑制劑的FK480等幾個(gè)化合物。此外，已有報(bào)告，與本發(fā)明化合物類(lèi)似的抗?jié)兯庱R來(lái)酸伊索格拉丁(irsogladinemaleate，馬來(lái)酸2，4-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪)對(duì)蛙皮素(Cerulein，以下簡(jiǎn)稱Cn)誘發(fā)的急性胰腺炎模型有效(參見(jiàn)第36次日本消化器病學(xué)會(huì)大會(huì)講演摘要集p.266)。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2-氨基-4-取代的氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪衍生物具有抑制肝炎的作用，可用作肝炎治療劑，并已申請(qǐng)專利(國(guó)際公開(kāi)公報(bào)WO96/04914號(hào))。發(fā)明的公開(kāi)鑒于迄今在開(kāi)發(fā)以治療胰腺炎為目的的藥品方面進(jìn)展緩慢的現(xiàn)狀，本發(fā)明者力圖開(kāi)發(fā)具有優(yōu)異的胰腺炎抑制作用的物質(zhì)。因此，本發(fā)明的目的在于提供效果比現(xiàn)有的胰腺炎治療劑優(yōu)異、副作用少的胰腺炎治療劑。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，下述通式(I)表示的化合物可抑制哺乳動(dòng)物的胰腺炎的發(fā)病，且毒性極低，由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明是以下述通式(I)表示的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物為有效成分的胰腺炎治療劑。式中，R1、R2相同或不同，表示氫、可被取代的烷基、芳烷基、芳基鏈烯基或芳基，或R1、R2與鄰接的N一起，即以NR1R2的形式表示4-8元環(huán)的環(huán)狀氨基。所述環(huán)狀氨基除上述氮外，作為成環(huán)原子，還可含有氮、氧或硫，并可被取代。本發(fā)明的特征在于，發(fā)現(xiàn)具有肝炎抑制作用的2-氨基-4-取代的氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪具有與其作用完全沒(méi)有關(guān)聯(lián)性的抑制胰腺炎的作用。本發(fā)明化合物如下面作為試驗(yàn)例所述的，與馬來(lái)酸伊索格拉丁(馬來(lái)酸2，4-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪)比較，對(duì)具有與急性胰腺炎的臨床病理非常相似的組織象的胰腺炎模型顯示遠(yuǎn)為優(yōu)異的效果。即，對(duì)于通過(guò)給大鼠使用引起胰腺炎的蛙皮素(Cn)，同時(shí)將其拘束水浸，使其產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)(stress，以下簡(jiǎn)稱St)而誘發(fā)的急性胰腺炎模型(以下簡(jiǎn)稱Cn+St胰腺炎)，馬來(lái)酸伊索格拉丁僅顯示較弱的效果，而本發(fā)明化合物對(duì)Cn+St胰腺炎具有極強(qiáng)的抑制作用。下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。R1、R2表示的“烷基”是指直鏈或支鏈的1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，其例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、異壬基、正癸基、異癸基。其中優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基。所述烷基可被一個(gè)或者相同或不同的二～三個(gè)選自羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、環(huán)狀氨基、羧基、氨基甲?；⒎佳趸?、酰氧基的取代基取代。所述取代基中的烷基是指直鏈或支鏈的1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，其例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。烷氧基是指直鏈或支鏈的具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，其例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。酰氧基中的酰基的例子包括1-6個(gè)碳原子的烷?；?例如，甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、戊?；?、己?；?、7-10個(gè)碳原子的芳?；?例如，苯甲?；?、雜環(huán)?；?例如，煙酰基)等。尤其優(yōu)選苯甲酰基。作為烷基的取代基的環(huán)狀氨基的例子包括后面作為NR1R2列舉的基團(tuán)，其中優(yōu)選哌啶子基、哌嗪-1-基和嗎啉代。所述環(huán)狀氨基可被7-14個(gè)碳原子的下述芳烷基取代。芳基的例子包括下述的基團(tuán)。R1、R2表示的“芳烷基”是指7-14個(gè)碳原子的基團(tuán)，其例子包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基。其中優(yōu)選芐基。R1、R2表示的“芳基鏈烯基”是指8-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，其例子包括肉桂基、3-苯基烯丙基。R1、R2表示的“芳基”是指6-13個(gè)碳原子的苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯等。其中優(yōu)選苯基。R1、R2最好是被一個(gè)取代基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，其中優(yōu)選被羥基取代的烷基，尤其優(yōu)選羥乙基。NR1R2表示的“環(huán)狀氨基”的例子包括飽和或不飽和的環(huán)狀氨基。例如，氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、八氫吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代。所述環(huán)狀氨基可被1-4個(gè)選自羥基、氧代基、羧基、烷基、羥烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、烷基磺?；被榛?、烷基磺酰基氨基、烷基磺?；纪榛?、烷基磺?；?、芳基、芳烷基和2-嘧啶基的取代基取代。所述取代基中的烷基是指直鏈或支鏈的1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，其例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。所述取代基中的芳基和芳烷基的例子包括上述基團(tuán)。NR1R2最好是無(wú)取代的或被一個(gè)或者相同的或者不同的二個(gè)取代基取代的5-6元環(huán)的環(huán)狀氨基，其中優(yōu)選吡咯烷-1-基、哌啶子基或嗎啉代。尤其優(yōu)選吡咯烷-1-基或嗎啉代。所述環(huán)狀氨基的取代基最好是羥基或羥烷基。所述羥烷基最好是羥甲基。上述R1、R2表示的烷基或NR1R2表示的環(huán)狀氨基的取代基中包含芳基的基團(tuán)，其芳基部分可被1-3個(gè)相同的或不同的1-4個(gè)碳原子的上述烷基或烷氧基取代。本發(fā)明化合物〔I〕可以以游離的形式或以其藥理學(xué)上可接受的鹽的形式使用，例如，可以以無(wú)機(jī)酸的鹽(例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽)或有機(jī)酸的鹽(例如，乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽)之類(lèi)的酸加合鹽的形式使用。此外，也可以其溶劑化物的形式使用。本發(fā)明化合物的溶劑化物的例子包括水合物、乙醇化物和其他藥理學(xué)上可接受的溶劑化物。本發(fā)明化合物〔I〕可通過(guò)例如下述方法進(jìn)行制備(國(guó)際公開(kāi)公報(bào)WO96/04914號(hào))。式中，R1、R2的定義同上。X表示氯、溴等鹵素。即，將鹵代三嗪衍生物〔II〕與胺〔III〕在堿的存在下，于惰性溶劑中在0-200℃，最好在25-100℃反應(yīng)，可制備〔I〕。作為反應(yīng)溶劑，可使用乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非質(zhì)子極性溶劑、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚類(lèi)、甲基溶纖劑、乙二醇二甲醚等甘醇二甲醚類(lèi)，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯等烴類(lèi)，或它們的混合溶劑。作為堿，可使用堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鉀、碳酸鈉)、堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鉀、碳酸氫鈉)和堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉)之類(lèi)的無(wú)機(jī)堿或三乙胺、吡啶之類(lèi)的有機(jī)堿。也可用過(guò)量的胺(HNR1R2)來(lái)代替這些堿。反應(yīng)時(shí)間視原料、使用的堿、溶劑的種類(lèi)而異，通常以數(shù)分鐘至24小時(shí)為宜。相對(duì)于〔II〕1摩爾，胺〔III〕的使用量通常為等摩爾以上，最好為1-1.2摩爾。相對(duì)于〔II〕1摩爾，堿的使用量通常為等摩爾以上，較好為1-2摩爾。R1和/或R2是在任意的位置上被氨基或羥基取代的烷基、或NR1R2表示的環(huán)狀氨基在任意的位置上被氨基烷基、羥烷基或羥基取代的本發(fā)明化合物〔Ia〕可通過(guò)下述方法進(jìn)行制備。式中，X的定義同上。R11、R21表示被氨基甲?；?、氰基、酯基或氧代基取代的烷基，或NR11R21表示被氨基甲?；⑶杌?、酯基或氧代基取代的環(huán)狀氨基。在與上述相同的條件下使在任意的位置上具有氨基甲?；?、氰基、酯基或氧代基等的對(duì)應(yīng)的胺〔IIIa〕與鹵代三嗪衍生物〔II〕反應(yīng)，可得到化合物〔IV〕，將其還原，可制備化合物〔Ia〕。該還原反應(yīng)可通過(guò)其自身公知的方法進(jìn)行。例如，可用氫化鋁鋰、硼氫化鈉等金屬氫配合物還原化合物〔IV〕。例如，用氫化鋁鋰還原化合物〔IV〕時(shí)，使用0.25-1.0摩爾的氫化鋁鋰，將化合物〔IV〕溶解在2-100倍量的乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類(lèi)溶劑中，在-50℃至30℃反應(yīng)0.5-10小時(shí)，可制備本發(fā)明化合物〔Ia〕。使用硼氫化鈉時(shí)，可用甲醇、乙醇、異丙醇等質(zhì)子溶劑代替上述醚類(lèi)溶劑，按與上述同樣的方法進(jìn)行。起始原料〔II〕可按公知的方法(日本專利公開(kāi)公報(bào)1976年第70781號(hào))制備。化合物〔III〕和〔IIIa〕可從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)或可按常規(guī)方法由市售的原料合成。在本發(fā)明化合物中，有些具有不對(duì)稱碳原子，因而存在光學(xué)活性物質(zhì)，各光學(xué)活性物質(zhì)和它們的混合物也包含在本發(fā)明中。所述光學(xué)活性物質(zhì)可由其混合物，按自身公知的方法，例如使用手性色譜柱，或利用其堿性，與酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟腦磺酸等)形成鹽，進(jìn)行光學(xué)拆解來(lái)得到。此外，也可以預(yù)先制備的光學(xué)活性化合物〔III〕或〔IIIIa〕為原料進(jìn)行合成來(lái)得到。本發(fā)明化合物〔I〕可按公知的方法形成上述鹽。例如，本發(fā)明化合物〔I〕的鹽酸鹽可通過(guò)將本發(fā)明化合物〔I〕溶解在氯化氫的醇溶液中而得到。在本發(fā)明化合物〔I〕中，具有羧基的化合物可按公知的方法形成鹽。鹽的例子包括鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽和鈣鹽等堿土金屬鹽等。例如，最好在醇類(lèi)溶劑中，往具有羧基的本發(fā)明化合物〔I〕中加入1當(dāng)量的氫氧化鈉或氫氧化鉀等，可得到本發(fā)明化合物〔I〕的堿金屬鹽。本發(fā)明化合物〔I〕的堿土金屬鹽可通過(guò)將按前述方法制得的堿金屬鹽溶解在水、甲醇、乙醇或它們的混合溶劑中，加入1當(dāng)量的氯化鈣等而得到。本發(fā)明化合物〔I〕或其鹽的溶劑化物(例如，水合物、乙醇化物)也包含在本發(fā)明中。溶劑化物有時(shí)可根據(jù)化合物，用對(duì)應(yīng)的溶劑或含對(duì)應(yīng)的溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌先軇⒈蝗軇┗镏亟Y(jié)晶而得到。例如，水合物有時(shí)可通過(guò)用含水的醇將本發(fā)明化合物〔I〕重結(jié)晶而得到。本發(fā)明化合物〔I〕有時(shí)呈多晶型。該多晶型也包含在本發(fā)明中。如此制得的本發(fā)明化合物〔I〕可通過(guò)自身公知的手段如濃縮、pH調(diào)節(jié)、再分配、溶劑提取、結(jié)晶、分餾、色譜法，以游離堿的形式或酸加合鹽的形式分離、純化。本發(fā)明化合物作為胰腺炎治療劑的用量宜在考慮年齡、體重等患者的狀態(tài)、投藥途徑、疾病的性質(zhì)和程度等的基礎(chǔ)上加以調(diào)整。通常，以本發(fā)明有效成分量計(jì)，口服用藥時(shí)，成人每人每日在0.1mg-50mg的范圍內(nèi)，最好在1-20mg的范圍內(nèi)。視情況，也可小于或大于上述用量。此外，可每目分2-3次用藥。本發(fā)明化合物可直接或以0.1％～99.5％，最好為0.5％～90％的比例與藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性且惰性的載體組成藥學(xué)組合物，用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。載體可以是固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的一種或多種。藥學(xué)組合物最好以單位劑型形式用藥。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以口服用藥、胃腸外用藥、局部用藥(經(jīng)皮用藥等)或經(jīng)直腸用藥。當(dāng)然，宜采用適合這些用藥方式的劑型。例如，尤其優(yōu)選口服用藥?？诜o藥可通過(guò)使用固體或液體的單位劑型如粉劑、散劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、液劑、糖漿、滴劑、舌下片劑或其它劑型來(lái)進(jìn)行。散劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物制成適當(dāng)?shù)募?xì)度而制得。散劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物制成適當(dāng)大小的粒徑后，再與同樣粉末化了的藥用載體如淀粉、甘露醇之類(lèi)的可食性碳水化合物等混合而制得。視需要，也可添加調(diào)味劑、防腐劑、分散劑、著色劑、香料等。膠囊可通過(guò)將上述成粉末狀的散劑、粉劑或在片劑一項(xiàng)中敘述的顆?；说奈镔|(zhì)充填在例如明膠膠囊之類(lèi)的膠囊外殼中而制得。也可將潤(rùn)滑劑、流化劑如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇之類(lèi)的物質(zhì)添加在上述粉末狀物質(zhì)中后，再進(jìn)行充填。若添加崩解劑、增溶劑如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低度取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉，則可改善膠囊劑被吸收時(shí)的藥物利用度。另外，將本發(fā)明化合物的微粉末懸浮、分散在植物油、聚乙二醇、甘油或表面活性劑中，并用明膠膜包裹，可制成軟膠囊劑。片劑可通過(guò)加入賦形劑，制成粉末混合物，再將其顆?；蚱?slugging)，然后加入崩解劑或潤(rùn)滑劑并壓片而制成。粉末混合物可通過(guò)將適當(dāng)粉末化了的物質(zhì)與上述稀釋劑、基料混合而制成，視需要，還可添加粘合劑(例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇)、阻溶劑(例如，石蠟)、重吸收促進(jìn)劑(例如，季鹽)、吸附劑(例如，皂土、高嶺土、磷酸二鈣)。將粉末混合物先用粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質(zhì)溶液濕潤(rùn)，攪拌、混合，再將其干燥、粉碎，可制成顆粒。除按上述方法將粉末制成顆粒外，也可先將粉末壓片，再將所得的非完整形狀的片渣破碎，從而制成顆粒。在如此制得的顆粒中加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石、礦物油等，可防止顆?；ハ嗾掣?。接著將該潤(rùn)滑化了的混合物壓片?？稍谟纱酥频玫乃仄习∧せ蛱且?。此外，本發(fā)明化合物可不經(jīng)過(guò)上述顆粒化或片渣化工序而直接與流動(dòng)性的惰性載體混合后壓片。也可使用由蟲(chóng)膠制成的透明或半透明保護(hù)膜、糖或高分子材料的膜以及由蠟制成的拋光膜之類(lèi)。其他口服劑型如溶液、糖漿、酏劑等也可制成含一定量的本發(fā)明化合物的單位劑型。糖漿可通過(guò)將本發(fā)明化合物溶解在香味水溶液中而制得。酏劑可通過(guò)使用非毒性醇性載體而制得。懸浮劑可通過(guò)將化合物分散在非毒性載體中而進(jìn)行配制。視需要，也可添加增溶劑、乳化劑(如乙氧基化異硬脂醇類(lèi)、聚氧乙烯山梨糖醇酯類(lèi))、防腐劑、調(diào)味劑(如薄荷油、糖精)等。若需要，也可將用于口服的劑型單位微囊化。將該藥劑用高分子基質(zhì)或蠟等包衣或包埋，可延長(zhǎng)其作用時(shí)間或使其緩釋。胃腸外用藥可使用皮下注射、肌注或靜脈注射用的液體劑型如溶液、懸浮劑形式而進(jìn)行。這些藥劑可通過(guò)將一定量的本發(fā)明化合物懸浮或溶解在適合注射目的的非毒性液體載體如水性或油性介質(zhì)中，將該懸浮液或溶液滅菌而制得。為使注射液等滲化，也可添加非毒性的鹽或鹽溶液。還可添加穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑等。直腸用藥可使用將化合物溶解或懸浮在低熔點(diǎn)的水溶性或水不溶性固體如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(例如Witepsol，注冊(cè)商標(biāo))、高級(jí)酯類(lèi)(如棕櫚酸肉豆蔻酯)和它們的混合物中而制得的栓劑等。此外，本發(fā)明化合物的毒性如下面所述，非常小。本發(fā)明化合物的抑制胰腺炎的作用可通過(guò)下面所述的使用大鼠的試驗(yàn)加以確認(rèn)。該試驗(yàn)方法在胰腺炎治療劑的動(dòng)物評(píng)價(jià)法中被最廣泛地使用。據(jù)說(shuō)，在該法中的胰腺炎作用與胰腺炎治療劑在人體的臨床效果具有很高的相關(guān)性(山口等，Associationofstressesintheonsetofpancreatitis，消化器科18(2)，186-196，1994)。使用下述化合物作為試驗(yàn)化合物。2-氨基-4-〔N，N-二(2-羥乙基)氨基〕-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪(化合物1)、鹽酸(S)-2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪(化合物2)、2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羥甲基-4-羥基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)、2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)。試驗(yàn)例1抑制胰腺炎的作用使用12周齡的雌性SD系大鼠1組10只作為試驗(yàn)動(dòng)物，將蛙皮素40μg/kg(Cn)注射至腹腔內(nèi)后，放入應(yīng)激(stress)籠中，在23℃的恒溫槽中浸沒(méi)至其劍突。1小時(shí)后，再往腹腔內(nèi)注射Cn40μg/kg，繼續(xù)施加應(yīng)激負(fù)荷，施加5小時(shí)應(yīng)激負(fù)荷后，讓動(dòng)物安樂(lè)死，剖腹，按Yamaguchi等的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)(Gastroenterology981682-1688，1990)評(píng)價(jià)胰腺炎的嚴(yán)重程度，然后摘出胰臟，測(cè)定濕重。用化合物1、2、3、和4作為試驗(yàn)化合物，在初次注射Cn的18小時(shí)前和2小時(shí)前讓大鼠口服。用馬來(lái)酸伊索格拉丁作為對(duì)照化合物。用Wilcoson氏的秩和檢驗(yàn)法(Wilcoxonranksumtest)鑒定胰腺炎嚴(yán)重程度。用Dunnett氏法測(cè)定濕重。結(jié)果見(jiàn)表1。表1對(duì)Cn+St胰腺炎的作用</tables>各值表示10例的平均值±S.E.。*P＜0.05**P＜0.01本發(fā)明化合物在1-100mg/kg的范圍內(nèi)可劑量依賴性地減輕胰腺炎的嚴(yán)重程度，若用30mg/kg以上的劑量，則可抑制胰臟濕重的增加。另一方面，對(duì)照化合物的馬來(lái)酸伊索格拉丁雖對(duì)胰臟濕重的增加顯示與本發(fā)明化合物基本同等的效果，但需用100mg/kg的劑量才對(duì)胰腺炎嚴(yán)重程度顯示有意義的減輕效果，且其效果遠(yuǎn)弱于本發(fā)明化合物。上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)于胰腺炎的腫脹，顯示與對(duì)照化合物同等的抑制作用，且對(duì)于胰腺炎的重癥化，顯示比對(duì)照化合物優(yōu)異約3-100倍的抑制胰腺炎的作用。但其抑制胰腺炎的機(jī)理尚不清楚。試驗(yàn)例2對(duì)體重增加的作用給6周齡的雄性SD系大鼠(1組5只)連日口服化合物1，研究其對(duì)體重增加也無(wú)任何用。即使以1000mg/kg的劑量連續(xù)2周服用化合物1，對(duì)體重增加也無(wú)任何影響。試驗(yàn)例3急性毒性給禁食的6周齡的雄性小鼠(BALB/c)口服試驗(yàn)化合物1g/kg或500mg/kg，觀察以后一周的死亡率。將試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％的甲基纖維素水溶液中，以500、1000mg/20ml/kg的劑量用藥。結(jié)果，化合物1、3、4以1g/kg的劑量和化合物2以500mg/kg的劑量用藥時(shí)，均未出現(xiàn)死亡例。本發(fā)明化合物的毒性非常低。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式下面結(jié)合制造例和實(shí)施例(處方例)對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)例。制造例12-氨基-4-〔N，N-二(2-羥乙基)氨基〕-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪(化合物1)在室溫?cái)嚢柘?，往二乙醇?.2g、N，N-二甲基甲酰胺200ml和無(wú)水碳酸鉀15g的混合溶液中加入2-氨基-4-氯-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪20g，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌下，往反應(yīng)液中加入水2L，攪拌1小時(shí)，濾取析出的結(jié)晶，水洗、干燥，得到白色結(jié)晶24g。用甲醇重結(jié)晶，濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到白色結(jié)晶的目的化合物21g。熔點(diǎn)199-200℃元素分析值(C13H15Cl2N5O2)計(jì)算值(％)C45.36H4.39N20.35實(shí)測(cè)值(％)C45.58H4.33N20.46制造例2(S)-2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(化合物2)除用(S)-2-羥甲基吡咯烷代替二乙醇胺外，其余按與實(shí)施例1同樣的方法反應(yīng)，將所得化合物5.1g溶解在甲醇50ml中，冷卻下加入20％HCl/甲醇6ml，將溶液濃縮至約1/10，濾取析出的結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的目的化合物2.6g。熔點(diǎn)143-145℃元素分析值(C14H15Cl2N5O·HCl·H2O)·計(jì)算值(％)C42.60H4.60N17.74實(shí)測(cè)值(％)C42.34H4.61N17.79制造例32-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羥甲基-4-羥基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)除用(2S，4R)-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷代替二乙醇胺外，其余按與實(shí)施例1同樣的方法反應(yīng)，得到白色粉末的目的化合物。元素分析值(C14H15C12N5O2·1/2EtOH·1/2H2O)計(jì)算值(％)C46.40H4.93N18.04實(shí)測(cè)值(％)C46.36H4.80N18.241H-NMR(CDCl3)δ1.7～2.0(1H，m)，2.1～2.25(1H，m)，2.67(1H，bs)，3.4～3.85(3H，m)，3.95～4.25(1H，m)，4.35～4.55(2H，m)，5.53(2H，d，J＝11Hz)，7.25～7.4(2H，m)，7.65(1H，d，J＝19Hz).制造例42-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)除用嗎啉代替二乙醇胺外，其余按與實(shí)施例1同樣的方法反應(yīng)，得到目的化合物。熔點(diǎn)189-191℃元素分析值(C13H13C12N5O)計(jì)算值(％)C47.87H4.02N21.47實(shí)測(cè)值(％)C47.85H3.92N21.52制造例52-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羥甲基-4-羥基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)(步驟1)除用反-4-羥基-L-脯氨酸的甲酯代替二乙醇胺外，其余按與實(shí)施例1同樣的方法反應(yīng)，得到白色粉末的2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-甲氧基羰基-4-羥基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)。(步驟2)邊在冰冷卻下攪拌氫化鋁鋰20.9g和四氫呋喃1000ml，邊在0-5℃緩慢滴加由步驟1制得的化合物100g在四氫呋喃300ml中的溶液，在該溫度反應(yīng)3小時(shí)。將過(guò)剩的氫化鋁鋰分解，濾去不溶解物，濃縮濾液。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，水洗、干燥、濃縮，得到白色固體物。用乙酸乙酯將其重結(jié)晶，濾取、干燥，得到白色結(jié)晶的目的化合物74.7g。熔點(diǎn)171-173℃元素分析值(C14H15Cl2N5O2)計(jì)算值(％)C47.21H4.24N19.66實(shí)測(cè)值(％)C47.19H4.32N19.55〔α〕20D＝-67.80°(MeOH，c＝1.053)制劑例1將2g化合物1與乳糖70g、玉米淀粉30g均勻混合，再加入16％的羥丙基纖維素溶液25ml，攪拌造粒。將其干燥后，整粒，再加入硬脂酸鎂2g和滑石粉2g，混合，用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制備片劑。處方在110mg的片劑中化合物12mg乳糖70mg玉米淀粉30mg羥丙基纖維素4mg硬脂酸鎂2mg滑石粉2mg制劑例2將4mg化合物1與乳糖996mg均勻混合，制備散劑。工業(yè)上應(yīng)用的可能性如上所述，本發(fā)明化合物具有很強(qiáng)的抑制胰腺炎的作用，毒性低，使用安全，因此，可用于治療和預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的胰腺炎。權(quán)利要求1.以下述通式(I)表示的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物為有效成分的胰腺炎治療劑，式中，R1、R2相同或不同，表示氫、可被取代的烷基、芳烷基、芳基鏈烯基或芳基，或R1、R2與鄰接的N一起，即以NR1R2的形式表示4-8元環(huán)的環(huán)狀氨基，所述環(huán)狀氨基除上述氮外，作為成環(huán)原子，還可含有氮、氧或硫，并可被取代。2.如權(quán)利要求1所述的胰腺炎治療劑，其特征在于，R1、R2相同或不同，表示①氫、②可被選自羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、4-8元環(huán)的環(huán)狀氨基、羧基、氨基甲酰基、芳氧基、酰氧基的取代基取代的烷基、③芳烷基、④芳基鏈烯基或⑤芳基。3.如權(quán)利要求1所述的胰腺炎治療劑，其特征在于，NR1R2表示可被選自羥基、氧代基、羧基、烷基、羥烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、烷基磺?；被榛?、烷基磺?；被?、烷基磺?；纪榛⑼榛酋；?、芳基、芳烷基和2-嘧啶基的取代基取代的4-8元環(huán)的環(huán)狀氨基。4.如權(quán)利要求1所述的胰腺炎治療劑，其特征在于，R1、R2相同或不同，各表示羥烷基，或NR1R2表示可被取代的吡咯烷-1-基、哌啶子基或嗎啉代。5.如權(quán)利要求1所述的胰腺炎治療劑，其特征在于，NR1R2表示可被羥基、羥烷基、氧代基、烷基、氨基或氨基烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶子基或嗎啉代。6.如權(quán)利要求1所述的胰腺炎治療劑，其特征在于，以選自2-氨基-4-〔N，N-二(2-羥乙基)氨基〕-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪、鹽酸(S)-2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪、2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羥甲基-4-羥基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪和2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪的化合物為有效成分。7.胰腺炎的治療方法，其特征在于，給人或動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1-6所述的化合物。8.權(quán)利要求1-6所述的化合物在制備用于治療胰腺炎的藥學(xué)組合物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及以下述通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物為有效成分的胰腺炎治療劑。式中,R文檔編號(hào)A61K31/53GK1177298SQ96192350公開(kāi)日1998年3月25日申請(qǐng)日期1996年3月8日優(yōu)先權(quán)日1995年3月9日發(fā)明者上田房雄申請(qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社