專利名稱：：用于ct檢查和尿路造影的x線造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及權(quán)利要求書中所表征的主題即新的含碘X線造影劑、其制備和應(yīng)用。這些化合物解決了造影增強(qiáng)CT檢查中的現(xiàn)實問題。此外它們還特別適合于尿路造影檢查。造影劑在醫(yī)學(xué)放射診斷學(xué)中是不可缺少的。如果沒有造影劑許多放射學(xué)檢查便沒有意義。例如尿路造影、血管和心室的造影、腦室造影、淋巴管道的造影、胃腸道造影和CT檢查中許多病變的造影檢查。可靜脈內(nèi)注射的比較通用的首批含碘X線造影劑在50多年以前即已研制出來。這些產(chǎn)物原本為單碘化有機(jī)酸的鹽類，后來在其作用和耐受性上有很大程度的改善?，F(xiàn)今最好的可應(yīng)用的造影劑每分子含有3或6個碘原子，替代了原來的單獨一個碘原子，它們已不再是鹽類而是中性的類似于糖類的物質(zhì)，并且非常有益地是其溶液的滲透克分子濃度不再是十倍于或更多倍于血液的滲透克分子濃度，而是盡管其濃度極高卻與血液等滲。新造影劑的耐受性似乎同時實現(xiàn)了所有的愿望。所以同樣的產(chǎn)物可以應(yīng)用于許多不同的用途如靜脈內(nèi)注射、動脈造影、靜脈造影、心動描記術(shù)、脊髓造影、胃腸道造影和許多其它身體空腔臟器的造影。僅僅調(diào)整溶液中造影劑的濃度和注射或灌注的容量以適應(yīng)特殊的檢查方法。一種已知的產(chǎn)物根據(jù)適于這一綱領(lǐng)的特征取名為歐尼派克(Omnipaque)，即它應(yīng)能適合于所有的病癥。與此相反，各種造影增強(qiáng)放射學(xué)檢查方法尤其是在最近10年獲得了進(jìn)一步發(fā)展，伴隨對所應(yīng)用的造影劑的特殊要求不斷地提高。血管造影不僅只是用于診斷的目的，同時更多地還作為創(chuàng)傷性較小的治療性手術(shù)的入路用于其它情況下只有手術(shù)才可以解決的體內(nèi)病變。例如在血管造影檢查過程中通過導(dǎo)管注射造影劑顯示血管的同時用同樣的導(dǎo)管解除冠狀動脈的狹窄，擴(kuò)張腫瘤供應(yīng)血管，而不需手術(shù)打開胸腔。通過針對目標(biāo)選擇性地注入血栓溶解劑至相關(guān)的血管內(nèi)可以溶解血栓；通過選則性地注射微粒或某種在血液中自行固化的栓塞劑可以閉塞腫瘤供應(yīng)血管；或者用后者方法制止內(nèi)部出血或者治療顱內(nèi)血管畸形。在此，注射造影劑首先用于診斷的目的，然后多次重復(fù)地用于某一血管區(qū)域的治療過程的監(jiān)控(介入性放射治療學(xué))。因為這些方法多用于年老病重的病人，所以對造影劑在血管耐受性方面和(因為總劑量累計相加)對全身耐受性提出了極高的要求。然而以下其它的要求對此不甚關(guān)鍵現(xiàn)代的圖象處理技術(shù)大多可以允許用較低的造影劑濃度來進(jìn)行工作，這樣可以比較容易地獲得所希望的較低溶液粘滯度。此外已知與用針進(jìn)行靜脈內(nèi)注射相比較，通過導(dǎo)管進(jìn)行動脈內(nèi)造影劑注射較少出現(xiàn)噁心、嘔吐以及變態(tài)反應(yīng)。所以對用于導(dǎo)管血管診斷學(xué)的造影劑的要求在這方面不象靜脈內(nèi)注射的產(chǎn)品那樣嚴(yán)格。能最佳適于大多數(shù)動脈性血管造影和直接靜脈血管造影的現(xiàn)在肯定應(yīng)當(dāng)首推所謂的非離子型二聚物(六碘化)造影劑，它們尤其因為有極佳的血管耐受性而更顯優(yōu)異。類似地例如還有對顯示其它身體部位的造影劑的特殊要求。很好的神經(jīng)耐受性對于椎管造影(脊髓造影)是絕對必要的。此外造影劑還應(yīng)有足夠高的粘滯度以保證它較慢地被體液所稀釋。關(guān)節(jié)腔隙造影同樣地要求較慢的稀釋。胃腸道造影的前提條件是造影劑的味道可以被接受、較少因滲透而稀釋以及不會引起腹瀉。當(dāng)然以上所敘述的方法在最近幾年里逐漸失去了意義，因為其間又有了其它的診斷方法可以在許多情況下獲得滿意的結(jié)果。CT檢查具有特殊的和基于新的技術(shù)發(fā)展而不斷增長的意義。與普通的X線技術(shù)不同，射線不是照射透過一個平面(例如胸廓)，而是例如通過頭顱或身體的一個幾微米厚的切面并且該切面作為斷面圖象被計算和顯示。CT檢查當(dāng)初需要約20秒時間以獲得這樣一個切面的數(shù)據(jù)，這樣一個過程用現(xiàn)代化的儀器在1秒鐘或50毫秒鐘內(nèi)即可完成。同時病人可以被測量儀器所移動，使例如在30秒鐘內(nèi)完成30層5mm層厚的即為15cm長的身體截斷層的掃描。常用的造影劑在靜脈內(nèi)注射后可以顯示血管，血管、器官和組織的血流灌注，以及由血管腔進(jìn)入較大組織細(xì)胞間隙的毛細(xì)血管的通透性。許多病理改變在快速靜脈內(nèi)注射后造影劑首次通過時顯示特別清楚，因為與正常組織的造影劑分布差別在這時最明顯。當(dāng)然快速CT檢查能在幾秒鐘內(nèi)掃描完成整個身體截斷層或者能通過快速重復(fù)地攝像顯示某一區(qū)域造影劑通過的時間曲線，所以能最好地顯示這一造影劑分布差別。因此快速CT掃描成為越來越具有意義的和越來越常用于醫(yī)學(xué)診斷學(xué)的手段?，F(xiàn)今所應(yīng)用的X線造影劑中有一半應(yīng)用于CT檢查。在CT檢查中對造影劑的要求和應(yīng)用方式與導(dǎo)管動脈造影和靜脈造影的要求有明顯的區(qū)別。為了獲得足夠的對比度，必須將大劑量的造影劑通過相對較窄的導(dǎo)管迅速靜脈注射。要求造影劑劑量為每單個注射劑量含15-45g碘。必要時可以(甚至是經(jīng)常性的)在幾分鐘的時間間隔內(nèi)重復(fù)單個注射劑量。注射速度在效果好的快速CT掃描中一般為1-5ml/秒或者更快(SmallW.C.，NelsonR.C.，BernadinoM.E.，BrummerL.T.肝臟的造影增強(qiáng)螺旋CT檢查在早期造影增強(qiáng)中造影劑的注射速率和不同量的效應(yīng)。AJR163期，87-92頁，1994年)為了這樣快速地注射這些劑量，必須使造影劑在有較高碘濃度的同時又足夠稀釋。注射造影劑后最常見的而又影響最大的副作用(DawsonP.，ClaussW.著造影劑實踐(ContrastMediainPractice)，斯普林格出版社，柏林.海得堡，1993年，107-109頁)如噁心、嘔吐和變態(tài)反應(yīng)應(yīng)盡可能少地出現(xiàn)。極高的劑量必須被所有器官所耐受，盡管許多病人有相應(yīng)的既往損傷。造影劑應(yīng)在合理的費用下制備，以使自身相對優(yōu)價的CT檢查的可使用性不會不必要地受到限制。因靜脈內(nèi)注射只會極少導(dǎo)致局部靜脈的刺激或者在心臟內(nèi)稀釋后完全不會導(dǎo)致動脈的刺激，所以對CT檢查造影劑的局部血管耐受性沒有嚴(yán)格的要求。與神經(jīng)系統(tǒng)的接觸只是在通過全身血液循環(huán)至少稀釋10倍后才有可能，所以幾乎所有靜脈內(nèi)注射的造影劑都應(yīng)具有足夠滿意的神經(jīng)耐受性。排泄性的尿路造影的造影劑有與CT檢查類似的要求。該造影劑也是迅速靜脈內(nèi)給藥。預(yù)備行尿路造影病人的特殊疾病以及要求對比度良好地完整地放射學(xué)尿路造影顯影時，對于耐受性、排泄和利尿效應(yīng)還應(yīng)有附加的要求。許多現(xiàn)今可以使用的水溶性X線造影劑和最近幾年的新發(fā)展都力圖能同時適合于所有的不同應(yīng)用目的，其它的則是專門為血管造影的應(yīng)用所設(shè)置的。有一些具有大大不同的缺陷，不能最佳地適宜于以上所列舉的應(yīng)用。這些物質(zhì)(Iopentol，Iohexol，Ioversol)例如有相對較小的碘含量，因而致使其溶液的粘滯度增加。同時其滲透克分子濃度增加至所不希望的程度。非離子型的二聚物造影劑(Iotrolan，Iodixanol)正如所希望的為血液等滲性，但同時又更具有粘滯性。具有很高碘含量的新造影劑(例如在美國專利5047228和美國專利5019371中所列舉的化合物)似乎以最理想的方式具有較低的滲透克分子濃度和粘滯度。但不足的水溶性和耐受性問題阻礙了其富有成果的發(fā)展。迄今為止最適合于CT檢查要求的造影劑組為化學(xué)上非常相近的化合物Iopromid，Iopamidol和Iomeprol。其特征為具有較低滲透克分子濃度(為了較小的心血管循環(huán)負(fù)荷)、同時有較低的粘滯度(為了快速注射)以及可以接受的全身和器官的耐受性。因此它們最接近以高劑量快速靜脈內(nèi)注射造影劑的要求。CT檢查的不斷發(fā)展和病情嚴(yán)重病人的反復(fù)檢查卻仍然要求進(jìn)一步改善尤其是適于該應(yīng)用目的的造影劑的耐受性，而同時又不減低例如以上所敘物質(zhì)的碘含量和因此增加粘滯度而影響注射性。本發(fā)明的任務(wù)是獲得這樣的化合物和藥劑以供使用，以及提供其制備的方法。通過在權(quán)利要求書中所表征的主題完成了這一任務(wù)?，F(xiàn)已發(fā)明二種新的化合物具有驚異優(yōu)良的特性，尤其是在應(yīng)用于CT檢查時。在此涉及到通式I的化合物其中R1為甲基殘基和R2為2，3-二羥基丙基殘基或者R1和R2分別為2-羥基乙基殘基。當(dāng)滲透克分子濃度、粘滯度和碘含量與結(jié)構(gòu)異構(gòu)體化合物Iopamidol和Iomeprol很相似時，按照本發(fā)明的化合物具有極高的親水性(表1)。表1丁醇/水(緩沖劑pH7)——不同造影劑的分配系數(shù)，n＝4，平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差和分子的碘含量<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="584">分配系數(shù)碘含量(％)實施例10.069±0.01149Iopromid0.149±0.01148Iopamidol0.089±0.01449Iomeprol0.105±0.00649Iohexol0.082±0.00546</table></tables>實施例1的物質(zhì)具有結(jié)構(gòu)相似的化合物的最小分配系數(shù)，即它們有最強(qiáng)的親水性。其親水性并非象稱為Iohexol的化合物那樣通過導(dǎo)入一個附加的羥基烷基功能團(tuán)(它降低含碘量并提高粘滯度和滲透克分子濃度)而得到，而是含碘芳香族化合物上的取代基團(tuán)的新的空間排列的驚喜結(jié)果。親水性被認(rèn)為是減少在靜脈內(nèi)注射時所觀察到的并非滲透克分子濃度所引起的副作用的一個重要的前提條件(DawsonP.，ClaussW.造影劑實踐(ContrastMediainPractice)，斯普林格出版社，柏林.海得堡，1993年，11-12頁)。這些副作用首先包括噁心和嘔吐、以及變態(tài)反應(yīng)甚至于嚴(yán)重的過敏性休克。顯示其特別良好的普遍耐受性的其它的試驗結(jié)果由生物化學(xué)、微生物學(xué)和毒理學(xué)的試驗中所獲得(表2)。表2在大鼠(90-110g)靜脈內(nèi)注射致死劑量的試驗，造影劑溶液的濃度對應(yīng)于300mg碘/ml，注射速度2ml/分鐘，劑量對應(yīng)于g碘/kg體重；死亡動物的數(shù)目/動物總數(shù)的數(shù)據(jù)器官中毒的檢測表明本發(fā)明化合物具有較好的耐受性，正如其在CT檢查中的意義更加重大一樣。其排出非常迅速和完全。最后本發(fā)明化合物還具有在不同貯存條件下的高度穩(wěn)定性。由此確保了在操作條件下和應(yīng)用時的高度純凈。本發(fā)明因此涉及在權(quán)利要求書中所表征的新的化合物。用快速儀器進(jìn)行CT檢查是一種影像學(xué)診斷方法，它能異常清晰地顯示細(xì)微結(jié)構(gòu)并能在最短的時間內(nèi)采集詳細(xì)的信息。當(dāng)單位時間的病人來源較高時盡管該技術(shù)昂貴卻仍不失為經(jīng)濟(jì)的方法。本發(fā)明造影劑對改善這一方法能作出重要的貢獻(xiàn)，盡管它注射快和劑量高，卻基本上可不受副作用的影響而進(jìn)行操作。同時造影劑的特性也有利于經(jīng)常性病變嚴(yán)重的病人的保護(hù)。本發(fā)明因此還涉及在權(quán)利要求書中所表征的化合物的應(yīng)用，用于制備一種藥劑用于CT診斷學(xué)。因為本發(fā)明的化合物能良好地經(jīng)腎排泄并且即使在病重的病人也具有良好的耐受性，所以該化合物特別適合于尿路造影。本發(fā)明的化合物因為具有良好的耐受性而同樣地適合于血管造影、脊髓造影和介入性放射學(xué)。因此本發(fā)明還涉及在權(quán)利要求書中所表征的化合物的應(yīng)用，用于制備一種藥劑用于尿路造影、血管造影、脊髓造影和介入性放射學(xué)。針對應(yīng)用目的將造影劑物質(zhì)以不同的濃度溶于無菌的無致熱原的水中。濃度約為20mg至1g造影劑物質(zhì)/ml，相當(dāng)于約10至500mg碘/ml。優(yōu)選濃度100-400mg碘/ml尤其適于經(jīng)胃腸外的應(yīng)用。在造影劑溶液中可以按照通常的方法添加生理耐受的緩沖液例如碳酸鈉、三(三羥甲基氨基甲烷)/HCl、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽等等。緩沖劑濃度可以為1-100mmol/升。優(yōu)選將緩沖劑調(diào)節(jié)為約在5至8之間的接近生理性的pH值。也可以在造影劑溶液中添加絡(luò)合劑例如EDTA、DTPA和/或其具有生理耐受離子例如鈉、鉀、鎂、鈣和細(xì)胞溶素的鹽類，以及藥理學(xué)活性物質(zhì)(血管擴(kuò)張劑、凝血抑制劑等)，它們能夠改善耐受性或者以所希望的方式改變藥物動力學(xué)。所涉及的造影劑的另一應(yīng)用是口服用于胃腸道造影。針對這一目的，造影劑可以制成粉劑便于使用前配制成溶液，或者制成濃縮品，或者制成現(xiàn)成的溶液。在每種情況下造影劑都可以含有生理耐受的緩沖劑、穩(wěn)定劑、適配滲透克分子濃度的物質(zhì)、藥理學(xué)活性物質(zhì)、貯存劑、增味劑和/或膨脹劑。一般來說，本發(fā)明的藥劑劑量定量為2至1500，優(yōu)選20至1000ml/檢查。造影劑溶液應(yīng)按照放射檢查常用的容量即每單位幾個毫升直至約1升裝罐于玻璃容器或惰性塑料容器中?；蛘邔⑷芤簾o菌過濾后在無菌條件下裝罐于無菌容器并無菌封口，或者將溶劑在容器中加熱消毒。病人的劑量定量同樣地為幾個毫升至最多約1升，造影劑劑量相當(dāng)于每個病人約1-150g碘，優(yōu)選20-100g碘。因此本發(fā)明還涉及在權(quán)利要求書中所表征的制藥學(xué)制劑。本發(fā)明還涉及制備通式I化合物的方法，其特征為將通式II的化合物其中X1、X2和X3為羥基保護(hù)基團(tuán)和Z為一個反應(yīng)的酸-或酯殘基，在極性的溶劑或含有至少一種極性溶劑的溶劑混合物中，在0℃至120℃的溫度下，必要時有輔助堿的存在下與二乙醇胺或N-甲基氨基-丙二醇反應(yīng)，接著將羥基保護(hù)基按照已知的方法裂解。作為反應(yīng)性酸-或酯殘基Z，尤其考慮鹵素原子例如氯-、溴-、或碘原子。然而，當(dāng)Z為疊氮基、烷氧基羰基氧基或一個反應(yīng)性酯基團(tuán)(例如一個烷基-O-、芳基-O-或N≡C-CH2-殘基)時，該方法也是可以實施的。優(yōu)選的殘基Z為鹵素原子，尤其優(yōu)選氯原子。作為羥基保護(hù)基團(tuán)應(yīng)考慮已知適合于中間的羥基保護(hù)的基團(tuán)，即它們易于被導(dǎo)入并且之后在希望重新形成游離羥基時又易于裂解。優(yōu)選通過酯化來保護(hù)，例如通過導(dǎo)入苯甲?；㈡溚轷；蛘啧；绕涫且阴；蛘咭宜峄阴；Ｒ部梢詫⑧徚u基共同通過導(dǎo)入環(huán)亞硫酸酯或碳酸酯進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基也可以是醚基例如芐基、二-或三苯基甲基醚基以及乙縮醛和酮縮醇基例如乙醛或丙酮。通式II的化合物與所列舉的胺類在輕度極性的至極性的溶劑中在輔助堿的存在下進(jìn)行化合。如果Z為一個鹵素原子，則反應(yīng)總是在輔助堿存在的情況下進(jìn)行。作為輔助堿有叔胺類例如三烷基胺或吡啶、或無機(jī)堿例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、-碳酸鹽、或-碳酸氫鹽、例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈣或氫氧化鎂。優(yōu)選應(yīng)用碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺和三丁基胺。輔助堿結(jié)合在反應(yīng)中所形成的鹵化氫，其選則方法是輔助堿鹽在相應(yīng)選出的溶劑中在數(shù)量上盡可能多地析出結(jié)晶物并可通過簡單的過濾而分離。反應(yīng)時的溫度可以在0℃和120℃之間，優(yōu)選30℃和90℃之間。優(yōu)選的溶劑為丙酮、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺和其混合物以及其與水的混合物。羥基保護(hù)基的裂解按照專業(yè)人員常用的方法進(jìn)行。它也可以無需分離中間產(chǎn)物而伴隨反應(yīng)產(chǎn)物的處理和分離進(jìn)行。它們也可以在一個單獨的反應(yīng)階段內(nèi)進(jìn)行。酰基保護(hù)基例如可以通過堿性水解和乙縮醛、酮縮醇或醚保護(hù)基通過酸性水解作用被裂解。堿性或酸性的水解作用、尤其是堿性水解作用優(yōu)選在水中進(jìn)行。作為堿有堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉。通過用離子交換劑或吸收劑(例如Diaion或者AmberliteXAD-2或-4)處理反應(yīng)溶液將在反應(yīng)過程中形成的無機(jī)和/或有機(jī)鹽類分離，并且將無鹽的產(chǎn)物通過由有機(jī)溶劑尤其是乙醇結(jié)晶而進(jìn)一步提純。通式II的化合物可以由EP308364中所說明的化合物5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酸-(2，3-二羥基-丙基)-單酰胺或者5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-單酰胺按照專業(yè)人員所熟知的方式(例如有機(jī)化學(xué)方法(MethodenderorganischenChemie)(Houben-Weyl)，E5卷，羧酸和羧酸衍生物，Thieme出版社，斯圖加特，紐約，1985年)來制備。為了制備其中Z含義為一個氯原子的特別優(yōu)選的化合物，例如在非極性至極性的，優(yōu)選適中極性的非質(zhì)子傳遞的溶劑中與有機(jī)和/或無機(jī)的酰鹵，優(yōu)選酰氯進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃和120℃之間，優(yōu)選50℃和90℃之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可以在有或無堿性催化劑例如吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行。優(yōu)選在堿性催化劑的存在下在輕微極性的非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，由該溶劑結(jié)晶析出通式I的酰氯并且可較容易以較好的收率和純度離析。優(yōu)選的溶劑為醋酸乙酯、乙酸異丙酯、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。如果將5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二羥基-丙基)-單酰胺作為起始物應(yīng)用，則可以或者首先與乙酸基乙酰基氯反應(yīng)，接著與例如無機(jī)的酰鹵亞硫酰氯反應(yīng)生成中間物5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單(2，3-二乙酸基乙酸基-丙基)-酰胺-酰氯；或者首先與亞硫酰氯反應(yīng)，接著與乙酸基乙?；确磻?yīng)生成中間物5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊環(huán)(dioxathiolan)-4-基甲基)-酰胺-酰氯。以下實施例用以闡述本發(fā)明的主題，但并非將發(fā)明主題僅限于此。實施例15-羥基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-[(2，3-二羥基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羥基丙基)-二酰胺1.1)酰氯的制備1.1.1)5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯將200g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-單酰胺懸浮于200ml二噁烷中，添加114.4g乙酸基乙?；炔腋∫杭訜嶂?0℃。形成一種溶液。2小時后TLC在例如二氯甲烷/甲醇中為10∶3，這表明起始化合物的氨基已被定量?；?。添加49，84g亞硫酰氯并在90℃下繼續(xù)攪拌2小時。在以上系統(tǒng)中的TLC顯示定量反應(yīng)生成的酰氯。將反應(yīng)溶液通過在真空中蒸餾減少至其容量的三分之一，添加350ml醋酸乙酯并在室溫下攪拌2小時。形成大量的晶體物。將其過濾、用醋酸乙酯洗滌并在真空中50℃下干燥。收率為212g＝理論值的91％。1.1.2)5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯將71.6g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-單酰胺懸浮于71.6ml醋酸乙酯中，添加34.71g乙酸基乙?；炔腋∫涸诖蠹s82℃的內(nèi)部溫度下攪拌4小時。然后添加23.8g亞硫酰氯并在約85℃下繼續(xù)攪拌5小時。然后將懸浮液用200ml醋酸乙酯稀釋，冷卻至室溫，過濾出晶體物，用醋酸乙酯洗滌并在真空中50℃下干燥。收率為75.5g＝理論值的90.5％。1.1.3)5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯將71.6g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二乙酸基丙基)-單酰胺懸浮于71.6ml醋酸乙酯中，添加34.71g乙酸基乙?；群?.54g4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并將懸浮液在大約82℃的內(nèi)部溫度下攪拌2小時。然后添加23.8g亞硫酰氯并在85℃的內(nèi)部溫度下繼續(xù)攪拌5小時。然后將懸浮液用200ml醋酸乙酯稀釋，冷卻至室溫，過濾出晶體物，用醋酸乙酯洗滌并在真空中50℃下干燥。收率為71.8g＝理論值的86％。1.1.4)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯將71.6g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-單酰胺懸浮于71.6ml二甘醇二甲醚中，添加27.31g乙酸基乙?；炔腋∫涸诖蠹s95℃的內(nèi)部溫度下攪拌8小時。形成一種溶液。然后添加29.74g亞硫酰氯并在約83℃的內(nèi)部溫度下繼續(xù)攪拌2.5小時。然后將溶液用200ml醋酸乙酯稀釋，冷卻至室溫，過濾出晶體物，用醋酸乙酯洗滌并在真空中50℃下干燥。收率為67.2g＝理論值的80.5％。1.1.5)5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯將357g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二乙酸基丙基)-單酰胺在1.61二氯乙烷中與178ml亞硫酰氯回流1.5小時。由該懸浮液形成一種溶液。將其冷卻至室溫并用飽和的碳酸氫鈉溶液充分?jǐn)嚢瑁敝了嗥鹑鯄A反應(yīng)。分離各相，將有機(jī)相蒸發(fā)成油，將該油溶于11醋酸乙酯中，與204g乙酸基乙?；然旌喜⒒亓?小時。從溶液中逐漸分離出5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯晶體。冷卻至室溫、吸干、用醋酸乙酯洗滌和在真空中50℃下干燥。收率為308g＝理論值的72.3％。1.1.6)5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-4-基甲基)-單酰胺-酰氯將119.08g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二羥基-丙基)-單酰胺懸浮于1070ml醋酸乙酯中，添加85.44g亞硫酰氯，并將懸浮液加熱至沸騰，20分鐘后形成清亮的溶液。在大約10分鐘的時間內(nèi)添加90g乙酸基乙?；戎疗渲胁⒃诜悬c溫度下繼續(xù)攪拌。大約4小時后產(chǎn)物由沸騰的反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來。大約8小時后反應(yīng)完成。冷卻至室溫，過濾出晶體物，用醋酸乙酯洗滌和在真空中50℃下干燥。收率為97.86g＝理論值的67.24％。1.1.7)5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-4-基甲基)-單酰胺-酰氯將63.1g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二羥基丙基)-單酰胺懸浮于120ml醋酸乙酯中，在大約5-10℃的溫度下逐漸添加12.5g亞硫酰氯并在室溫下攪拌3小時。然后將懸浮液加熱至沸騰，在1小時的時間內(nèi)滴加41g乙酸基乙?；龋砑?.6g4-二甲基氨基吡啶并回流3小時。該懸浮液轉(zhuǎn)化成為溶液。在這個時間過程以后將23.8g亞硫酰氯在30分鐘的時間內(nèi)滴加入該溶液中，然后回流2小時。在這段時間內(nèi)產(chǎn)物逐漸由溶液中作為晶體物析出。添加200ml醋酸乙酯，回流下繼續(xù)煮30分鐘，然后冷卻至室溫，將晶體物吸濾出，用醋酸乙酯洗滌和在真空中50℃下干燥24小時。收率為58.5g＝理論值的73.5％。1.1.8)5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基乙酸基丙基)-酰胺-酰氯將63.1g5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二羥基-丙基)-單酰胺懸浮于100ml醋酸乙酯中，添加60.4g乙酸基乙?；群?g4-二甲基氨基吡啶，并將懸浮液回流。懸浮液逐漸轉(zhuǎn)變成溶液。4小時后?；耆?。添加14.7ml亞硫酰氯并在回流下繼續(xù)攪拌5小時。產(chǎn)物開始離析結(jié)晶。為了增加晶體物再添加200ml醋酸乙酯，冷卻至室溫并然后再攪拌2小時。將晶體物吸濾出，用醋酸乙酯洗滌和在真空中50℃下干燥。收率為64.8g＝理論值的68.2％。1.2)5-羥基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-[(2，3-二羥基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羥基丙基)]-二酰胺的制備1.2.1)將500g5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯(實施例1.1.1)懸浮于1300ml丙酮中，添加69.2gN-甲基氨基丙二醇和188.55gNa2CO3x10H2O，并將懸浮液回流1小時。濾去無機(jī)鹽，將濾液在50℃下大約1小時的時間內(nèi)與總共100ml50重量％的氫氧化鈉溶液混合。然后將溶液用27ml11.5當(dāng)量的鹽酸調(diào)節(jié)至pH7，用離子交換劑去鹽，將含水洗脫液在真空中蒸發(fā)濃縮成油并由21乙醇在沸點高溫下結(jié)晶。收率295.6g＝理論值的63.5％。1.2.2)將90g5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯(實施例1.1.2)懸浮于260ml二噁烷中，添加47.3gNa2CO3x10H2O和13.86gN-甲基氨基丙二醇并在室溫下攪拌3小時。吸濾去無機(jī)鹽，將濾液在真空中濃縮成油，將油溶于200ml水并在40℃下逐漸與總共35ml50重量％的氫氧化鈉溶液混合。然后將含水溶液用大約6ml11.5當(dāng)量的鹽酸調(diào)節(jié)至pH7，用離子交換劑去鹽，將含水洗脫液在真空中蒸發(fā)成油并由350ml乙醇在沸點高溫下結(jié)晶。收率58.1g＝理論值的68％。1.2.3)將100g5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-4-基甲基)-單酰胺-酰氯(實施例1.1.7)懸浮于500ml丙酮中，添加39.5g蘇打十水化物和14.5g甲基氨基丙二醇，并回流1小時。然后冷卻至室溫，濾去無機(jī)鹽，將濾液在減壓下大量蒸發(fā)并將剩余物溶于300ml水。將含水溶液在40℃下逐漸與約20ml50重量％的氫氧化鈉溶液混合，同時將pH值保持在10和12之間。接著將堿性溶液用陽離子交換劑和陰離子交換劑去鹽，將含水洗脫液蒸發(fā)濃縮成油并由約300ml乙醇結(jié)晶。收率61.5g＝理論值的63％。實施例25-羥基乙酰基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2，3-二羥基丙基)-[N-雙(2-羥基乙基)]-二酰胺2.1)將100g5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-4-基甲基)-單酰胺-酰氯(實施例1.1.7)懸浮于500ml丙酮中，添加39.5g蘇打十水化物和14.5g二乙醇胺，并在回流下煮1小時。然后冷卻至室溫，濾去無機(jī)鹽，將濾液在減壓下大量蒸發(fā)并將剩余物溶于300ml水。將含水溶液在40℃下逐漸與約20ml50重量％的氫氧化鈉溶液混合，同時將pH值保持在10和12之間。接著將堿性溶液用陽離子交換劑和陰離子交換劑去鹽，將含水洗脫液蒸發(fā)濃縮成油并由約300ml乙醇結(jié)晶。收率68.6g＝理論值的70.3％。2.2)將95g5-乙酸基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二甲酸-單-(2，3-二乙酸基乙酸基丙基)-酰胺-酰氯(實施例1.1.8)懸浮于500ml丙酮中，添加31.5g蘇打十水化物和11.6g二乙醇胺，并在回流下煮1小時。然后冷卻至室溫，濾去無機(jī)鹽，將濾液在減壓下大量蒸發(fā)濃縮并將剩余物溶于300ml水。將含水溶液在40℃下逐漸與約16ml50重量％的氫氧化鈉溶液混合，同時將pH值保持在10和12之間。接著將堿性溶液用陽離子交換劑和陰離子交換劑去鹽，將含水洗脫液蒸發(fā)濃縮成油并由約300ml乙醇結(jié)晶。收率51g＝理論值的65.7％。實施例3用于CT檢查的注射溶液將683.7g按照實施例1的無水無致熱原的物質(zhì)加進(jìn)含有10mmol三(三羥甲基氨基甲烷)和100mgNa2CaEDTA的500ml無致熱原水中，在熱溫中溶解，冷卻，用1當(dāng)量HCl調(diào)節(jié)pH為6.8并用無致熱原水充盈至1000ml。將溶液按照200ml的等份分盛于250ml容量的玻璃瓶中，用橡皮塞封嚴(yán)，卷緊并在121℃下加熱消毒20分鐘。實施例4在CT檢查中的應(yīng)用將實施例3的產(chǎn)物以2ml/kg的劑量和4ml/秒的注射速度給病人靜脈內(nèi)注射。注射開始后25秒用螺旋CT機(jī)以0.5cm的層厚和0.7cm/秒的進(jìn)床速度在呼吸停止相對肝臟進(jìn)行從上到下掃描30秒鐘。形成30層肝臟區(qū)域的腹部影像。用這種方式使肝臟某些病變與沒有造影劑相比較更易分辨。實施例5在CT檢查中的應(yīng)用將30ml實施例3的產(chǎn)物用970ml的飲用水稀釋。在用CT機(jī)作腹部檢查前在1小時內(nèi)慢慢喝完。胃腸道因為造影劑在CT中分界更清楚。權(quán)利要求1.通式I的化合物其中R1為甲基殘基和R2為2，3-二羥基丙基殘基或者R1和R2分別為2-羥基乙基殘基。2.通式I化合物的制備方法，其特征為通式II的化合物其中X1、X2和X3為羥基保護(hù)基團(tuán)和Z為一個反應(yīng)性酸-或酯殘基，在極性的溶劑中或含有至少一種極性溶劑的溶劑混合物中，在0℃至120℃的溫度和有或無輔助堿的存在下，與二乙醇胺或N-甲基氨基丙二醇反應(yīng)，接著將羥基保護(hù)基按照已知的方法裂解。3.通式I化合物的制備方法，其特征為通式III的化合物其中X1、X2和X3為羥基保護(hù)基團(tuán)在極性的溶劑中或含有至少一種極性溶劑的溶劑混合物中，在0℃至120℃的溫度和有輔助堿的存在下與二乙醇胺或N-甲基氨基丙二醇反應(yīng)，接著將羥基保護(hù)基按照已知的方法裂解。4.按照權(quán)利要求2或3的方法，其特征是X1，X2或X3基團(tuán)中至少一個為乙?；蛘咭宜峄阴；?。5.按照權(quán)利要求2或3的方法，其特征是X2或X3共同為式或的一個殘基。6.按照權(quán)利要求2或3的方法，其特征是輔助堿為三乙基胺、三丁基胺、碳酸鈉或碳酸鉀。7.按照權(quán)利要求2或3的方法，其特征是作為溶劑應(yīng)用丙酮、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。8.按照權(quán)利要求2或3的方法，其特征是在有水存在下進(jìn)行反應(yīng)。9.一種藥物制劑，它含有至少一種通式I的化合物。10.按照權(quán)利要求9的藥物制劑，含有至少一種通式I的化合物與一種乙二胺五乙酸的鈣配合物。11.按照權(quán)利要求9的藥物制劑，含有至少一種通式I的化合物與血管擴(kuò)張劑或/和血凝抑制劑。12.通式I的化合物的應(yīng)用，用于X線造影劑的制備。13.按照權(quán)利要求12的通式I的化合物的應(yīng)用，用于CT檢查X線造影劑的制備。14.按照權(quán)利要求12的通式I的化合物的應(yīng)用，用于尿路造影、脊髓造影和/或介入性放射學(xué)的X線造影劑的制備。15.按照權(quán)利要求12和13的通式I的化合物的應(yīng)用，用于借助于CT進(jìn)行的介入性放射學(xué)的X線造影劑的制備。16.按照權(quán)利要求12的通式I的化合物的應(yīng)用，用于胃腸道和/或肝診斷性造影的X線造影劑的制備。全文摘要本發(fā)明涉及式Ⅰ的基于三碘間苯二甲酸酰胺的新的X線造影劑,其應(yīng)用及其制備方法。其中R文檔編號A61K49/04GK1178522SQ96192595公開日1998年4月8日申請日期1996年2月21日優(yōu)先權(quán)日1996年2月21日發(fā)明者P·布拉斯基維茨,U·斯皮克,W·克勞斯申請人:舍林股份公司