專利名稱：作為內(nèi)皮素拮抗劑的取代苯基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯基化合物、其制備方法、含有這類化合物的藥物組合物以及其在治療與內(nèi)皮素肽有關(guān)的病癥方面的應(yīng)用。
內(nèi)皮素是一族肽類，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放?！皟?nèi)皮素”(ET)一詞指的是一族同系的21-氨基酸肽，它們以三不不同的異構(gòu)形式存在，即ET-1、ET-2和ET-3，而在本專利說(shuō)明書(shū)內(nèi)，“內(nèi)皮素”一詞意圖指的是任何一種或所有的異構(gòu)形式的內(nèi)皮素。每一種內(nèi)皮素異構(gòu)肽都有不同的基因編碼，對(duì)每種人類基因有不同的染色位點(diǎn)。
現(xiàn)已鑒別出對(duì)內(nèi)皮素具有特異性的受體亞型ETA和ETB，見(jiàn)H.Arai等人在《自然)》(Nature)，348，730(1990)和T.Sakurai等人在《自然》，348，732(1990)的文章，ET-1和ET-2能比ET-3更有效地與ETA結(jié)合，因此刺激此受體亞型會(huì)促進(jìn)血管收縮。ET-1、ET-2和ET-3對(duì)ETB受體具有相同的親合力，刺激這種受體亞型會(huì)引起血管舒張或促進(jìn)血管收縮。
因此，內(nèi)皮素是一種重要的能在動(dòng)脈和靜脈中產(chǎn)生長(zhǎng)久持續(xù)作用的有效血管收縮劑。結(jié)果，內(nèi)皮素對(duì)心血管系統(tǒng)特別是對(duì)冠狀動(dòng)脈循環(huán)、腎循環(huán)、腸系膜循環(huán)和腦循環(huán)會(huì)產(chǎn)生深刻的作用。也觀察到了由內(nèi)皮素引起的其它生理活動(dòng)。
對(duì)鼠進(jìn)行ET-1的靜脈內(nèi)灌注會(huì)引起短暫的降低血壓效果，隨后是持續(xù)的血壓增高。即使是本身并無(wú)增壓作用的小劑量?jī)?nèi)皮素也會(huì)增強(qiáng)其它血管收縮劑的效果。有報(bào)道，對(duì)于患有某些疾病如心肌梗塞(包括急性心肌梗塞、冠心病)、不穩(wěn)定性心絞痛(包括血管痙攣性心絞痛)、子癇前期、特法性及肺動(dòng)脈高血壓以及充血性心臟病的病人，血漿中的免疫反應(yīng)性ET-1水平有明顯升高。
腎血管對(duì)ET的血管收縮效果特別敏感。伴隨著腎小球過(guò)濾速度、尿量和尿鈉鉀排泄量的減少，在腎血流方面有明顯的下降。內(nèi)皮素也是腎小球細(xì)胞的促細(xì)胞分裂劑。因此，內(nèi)皮素對(duì)許多腎病如急性腎功能不全和慢性腎功能不全以及由環(huán)胞菌素誘發(fā)的腎中毒都有作用。另外，紅細(xì)胞生成素會(huì)引起內(nèi)皮素釋放，這種釋放在作為透析病人的副作用的腎并發(fā)癥及高血壓方面起有作用。
內(nèi)皮素在血管平滑肌細(xì)胞中會(huì)誘發(fā)增生反應(yīng)，而這一點(diǎn)結(jié)合著在動(dòng)脈粥樣硬化癥中觀察到的循環(huán)EF-1水平升高表明，內(nèi)皮素在這種疾病及有關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理中是有作用的。在血管成形術(shù)后內(nèi)皮素的水平也會(huì)升高，這和在經(jīng)皮穿過(guò)管壁的血管成形術(shù)后的高水平再度狹窄有關(guān)。
腦脈管系統(tǒng)對(duì)內(nèi)皮素的加壓作用是很敏感的。給狗單獨(dú)進(jìn)行ET-1的鞘內(nèi)注射會(huì)導(dǎo)致基底動(dòng)脈的長(zhǎng)時(shí)間收縮。缺氧和局部缺血對(duì)于增加內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素釋放量是有效的刺激，同時(shí)內(nèi)皮血管舒張劑如PGI2和內(nèi)皮源的松弛因子的分泌減少。因此，在腦局部缺血如中風(fēng)和蛛網(wǎng)膜下出血中內(nèi)皮素起著重要的作用內(nèi)皮素是分離的氣道組織，包括人的支氣管的有效收縮劑。此外，還表明內(nèi)皮素會(huì)誘發(fā)類二十烷酸的釋放，對(duì)于氣道平滑肌具有促有絲分裂的性質(zhì)，宣稱有炎性作用 所有這些活性確認(rèn)了內(nèi)皮素在肺病理生理學(xué)和在哮喘及有關(guān)疾病中有重要作用在敗血性休克和其它內(nèi)毒素誘發(fā)癥狀如散布性血管內(nèi)凝固、偏頭痛、胃腸疾病如潰瘍和過(guò)敏性腸道綜合癥、霉諾病(壞疽)以及血管內(nèi)皮瘤的發(fā)病過(guò)程中內(nèi)皮素水平也升高正常的骨改型涉及到破骨細(xì)胞功能和成骨細(xì)胞功能的結(jié)合，這兩種活動(dòng)的不平衡導(dǎo)致病理性骨損失，這兩種細(xì)胞都產(chǎn)生內(nèi)皮素，并具有內(nèi)皮素受體。因此，對(duì)內(nèi)皮素的選擇性的活性進(jìn)行拮抗在治療臨床骨損失性疾病如骨質(zhì)疏松方面是有用的在人的prostrate中會(huì)產(chǎn)生內(nèi)皮素-1，在此組織中已經(jīng)鑒別出了內(nèi)皮素受體。因?yàn)樵趐rostrate腺體中內(nèi)皮素是一種鄰近分泌收縮和增生因子，在良性前列腺增生中曾指出過(guò)內(nèi)皮素的作用。
腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生內(nèi)皮素，藉助其促有絲分裂作用，在癌癥的化療中，內(nèi)皮素受體拮抗劑將是有用的輔助藥物內(nèi)皮素對(duì)于神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)釋放的進(jìn)一步的作用也已觀察到，這表明了它們?cè)谀承┲袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病中的作用。
現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類可用作內(nèi)皮素拮抗劑的新型化合物，并由此提供了它們?cè)谥委熤械膽?yīng)用，更具體說(shuō)用來(lái)治療與內(nèi)皮素過(guò)量達(dá)到生理有害程度有關(guān)的疾病，以及與通過(guò)抑制內(nèi)皮素調(diào)節(jié)的病癥有關(guān)的疾病。因此，按照本發(fā)明的第一方面，我們提供了如下式(I)所示的化合物和它們的N-氧化物和藥物前體以及它們的可藥用鹽
式中R1是CN、CH2CN、CH＝CHCN、CHO或CH＝CHCO2H；R2是芳基低級(jí)烷氧基、雜芳基低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷硫基或雜芳基低級(jí)烷硫基，其中每個(gè)芳基和雜芳基部分可任意被取代；R3是鹵素；R4是任意取代的芳基或任意取代的雜芳基；R5是羧基或酸的電子等排物；X是O或S；以及n是0或1正如在上面所使用的，以及在本發(fā)明的整個(gè)說(shuō)明當(dāng)中，下面這些在引號(hào)中的術(shù)語(yǔ)，除非另有說(shuō)明都將理解為具有如下的意義“酸的電子等排物”表示在生理pH值下明顯電離化的一種基團(tuán)。適當(dāng)?shù)乃岬碾娮拥扰盼锇ɑ腔?、膦?；?、烷基磺?；被柞；?、四唑基、芳基磺酰基氨基甲?；㈦s芳基磺?；被柞；騈-甲氧基氨基甲?；?。
“烷氧基”表示烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如本文中所敘述，優(yōu)選的烷氧基是具有1～約3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和正丙氧基。
“烷基”表示鏈中具有1至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中具有1個(gè)至約4個(gè)碳原子，特別是1個(gè)至約2個(gè)碳原子。支鏈表示在一個(gè)直鏈烷基鏈上接有一個(gè)或幾個(gè)低級(jí)烷基，如甲基、乙基或丙基?！暗图?jí)烷基”表示在鏈中有大約1至約4個(gè)碳原子，可以是直鏈也可以是支鏈的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
“芳基”表示含有約6至約10個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)基。芳基的例子包括苯基或萘基，或者帶有一個(gè)或多個(gè)芳基取代基的苯基或萘基，這些取代基可以相同或不同，這里“芳基取代基”包括烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基、鹵素如氯，溴或氟、CF3、氨基、硝基、氰基、烷氧基，優(yōu)選低級(jí)烷氧基和羥基，這里的烷氧基和烷基如本文中所定義。
“芳基低級(jí)烷氧基”表示芳基-低級(jí)烷基-O-，這里芳基和低級(jí)烷基都如前面所敘述。
“芳基低級(jí)烷硫基”表示芳基-低級(jí)烷基-S-，這里芳基和低級(jí)烷基都如前面所敘述。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
“雜芳基”表示一個(gè)五元至約10元芳香單環(huán)烴或多環(huán)烴環(huán)系，其中在環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子是非碳的元素，比如N、O或S?！半s芳基”也可有一個(gè)或多個(gè)芳基取代基 雜芳基的例子包括噠嗪基、吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、噁唑基和1，2，4-噁二唑基，優(yōu)選的雜芳基包括(2-，3-或4-)吡啶基、4-異噻唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、噠嗪-4-基和3-噻吩基“雜芳基低級(jí)烷氧基”表示雜芳基-低級(jí)烷基-O-，其中雜芳基和低級(jí)烷基如前所述。
“雜芳基低級(jí)烷硫基”表示雜芳基-低級(jí)烷基-S-，其中雜芳基和低級(jí)烷基如前所述。
“患者”既包括人也包括其它哺乳動(dòng)物。
“可藥用鹽”表示式I的母化合物的鹽的形式，當(dāng)以治療劑量使用時(shí)，它對(duì)病人是相對(duì)無(wú)毒的，使得該式I母體化合物的有益的藥學(xué)性能不受歸因于該鹽形式的抗衡離子的副作用而損害?？伤廂}也包括式(I)化合物的兩性離子或內(nèi)鹽“藥物前體”表示這樣一種化合物，比如說(shuō)酯類，它可在體內(nèi)經(jīng)代謝方式(比如水解)而轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式(I)化合物及其N-氧化物和藥物前體可以以其自由堿或酸的形式使用，也可以其可藥鹽的形式使用。所有形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，在本文中所提及的本發(fā)明化合物包括式(I)化合物或其N-氧化物或藥物前體，同時(shí)也包括這樣化合物的可藥鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物帶有堿性取代基時(shí)，就形成酸加成鹽，這只是一種更為方便的使用形式，而且在實(shí)踐中，使用鹽的形式按其固有屬性就等于使用其游離堿的形式?？捎脕?lái)制備酸加合鹽的酸最好包括當(dāng)它與游離堿結(jié)合會(huì)產(chǎn)生可藥鹽的那些酸，這就是說(shuō)，在鹽的藥物劑量情況下其陰離子對(duì)病人是無(wú)毒的，因此游離堿內(nèi)在的抑制內(nèi)皮素的有益效果不受由于陰離子產(chǎn)生的副作用的損害。雖然所述堿性化合物的可藥用鹽是優(yōu)選的，但所有酸加合鹽都可用作游離堿形式的源化合物，即使特定一種鹽本身只希望是作為一種中間產(chǎn)物，比如當(dāng)只是用于提純和鑒定的目的成鹽時(shí)，或者當(dāng)使用離子交換操作制備可藥用鹽時(shí)將其用作中間體時(shí)也是如此。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽包括由下列酸得到的鹽無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸，有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎尼酸等。相應(yīng)的酸加成鹽分別包括如下的這些氫鹵酸鹽包括鹽酸鹽和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、亞甲基二-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、甲磺酸鹽(mesylates)、異硫代硫酸鹽和二對(duì)甲苯酰基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性取代基時(shí)，可以形成堿加成鹽，而且這只是一種更方便使用的形式，在實(shí)際上，使用這些鹽在內(nèi)在性質(zhì)上就等同于使用游離酸的形式?？梢杂脕?lái)制備此堿加成鹽的堿最好包括那些和游離酸結(jié)合可以產(chǎn)生可藥用鹽的那些堿，這就是說(shuō)，在鹽的藥物劑量情況下該鹽的陽(yáng)離子對(duì)動(dòng)物機(jī)體是無(wú)毒的，因此游離酸中固有的對(duì)內(nèi)皮素的有利抑制效果不受由于陽(yáng)離子帶來(lái)副作用的損害。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括比如堿金屬鹽和堿土金屬鹽在內(nèi)的可藥用鹽包括由如下的堿形成的鹽NaH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、LiOH、Mg(OH)2、Zn(OH)2、NH3、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。
對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)十分明顯的是，某些式(I)的化合物表現(xiàn)出同分異構(gòu)現(xiàn)象，比如幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)。幾何異構(gòu)物包括具有鏈烯基部分的本發(fā)明化合物的順式和反式形式。光學(xué)異構(gòu)物含有不對(duì)稱中心。這些不對(duì)稱中心可以獨(dú)立地處于R構(gòu)形或S構(gòu)形。在式(I)中所有異構(gòu)物以及它們的混合物都在本發(fā)明的范圍中。
應(yīng)用或采取已知的方法可將這樣的異構(gòu)物從其混合物中分離，比如用色譜技術(shù)像手性色譜和通過(guò)手性胺鹽解析(比如α-甲基芐胺或麻黃堿鹽)，或者通過(guò)應(yīng)用或采取本文中敘述的方法由其中間體的適宜異構(gòu)體分別來(lái)制備這些異構(gòu)物應(yīng)該理解，在上述式(I)中，基團(tuán)R1、R2和R3可以連結(jié)在苯環(huán)的任何可存在的位置上。R1可優(yōu)選地連結(jié)于基團(tuán)-X-CHR4R5的鄰位上(即環(huán)上2-位)，R3可優(yōu)選連結(jié)在環(huán)3-位上。R2可優(yōu)選連結(jié)在環(huán)5-位上(即優(yōu)選的R1位置的對(duì)位)在式(I)中的特定的和優(yōu)選的化合物包括分子中基團(tuán)R1～R5、X和n分別獨(dú)立地具有如下意義的化合物R1特另代表CN。
R2優(yōu)選是雜芳基低級(jí)烷氧基、更優(yōu)選是雜芳基甲氧基。雜芳基甲氧基的例子包括吡啶基甲氧基(如3-吡啶基甲氧基或特別是4-吡啶基甲氧基)、噠嗪基甲氧基(如噠嗪-4-基甲氧基)、噻吩基甲氧基(如3-噻吩基甲氧基)、異噻唑基甲氧基(如4-異噻唑基甲氧基)和1，3-苯并二氧雜間環(huán)戊烯基甲氧基(如1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)。
當(dāng)R3存在時(shí)，鹵素取代基可優(yōu)選FR4優(yōu)選是任意取代的芳基，更優(yōu)選苯基，或者特別是在苯基與分子其余部分連接處的鄰位被取代的以及任意進(jìn)一步取代的苯基。優(yōu)選的苯基取代基包括一個(gè)或多個(gè)(如1、2或3個(gè))選自低級(jí)烷基(如甲基)、鹵素(如氯或溴)、CN、低級(jí)烷氧基(如甲氧基)和CF3的取代基。
R5可特別代表羧基。
X可特別代表O。
應(yīng)該明白，本發(fā)明包括如本文所定義的特定和優(yōu)選基團(tuán)的全部組合。
特定的一組本發(fā)明化合物是式(Ia)的化合物、其N-氧化物和藥物前體及其可藥用鹽。
式中R1、R2、R3、R4、R5、n和X如前面所定義。
式中R1代表CN的式(Ia)化合物一般是優(yōu)選的。
其中R2代表雜芳基低級(jí)烷氧基、更特定的是雜芳基甲氧基如吡啶基甲氧基(如3-吡啶基甲氧基或特別是4-吡啶基甲氧基)、噠嗪基甲氧基(如噠嗪-4-基甲氧基)、噻吩基甲氧基(如3-噻吩基甲氧基)、異噻唑基甲氧基(如4-異噻唑基甲氧基)和1，3-苯并二氧雜間環(huán)戊烯基甲氧基(如1，3-苯并二氧雜間環(huán)戊烯-5-基甲氧基)的式(Ia)化合物也是優(yōu)選的其中-X-CHR4R5代表-O-CHR4R5，更特別的是其中R4是任意取代的芳基而R5是羧基的式(Ia)化合物也是優(yōu)選的。在-O-CHR4R5中，R4優(yōu)選為位于苯基與R4部分的其余部分相聯(lián)處的鄰位被低級(jí)烷基(如甲基)、CF3或氯取代基取代的苯基，還可任意選一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷基、CN或低級(jí)烷氧基取代。
優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物是式(Ib)化合物及其N-氧化物和藥物前體，以及它們的可藥鹽
式中R2、R3、R4和n如前面所定義。
其中R2是雜芳基甲氧基，R4是任意取代的芳基(如在鄰位被低級(jí)烷基如甲基、CF3或氯取代的苯基，它還可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)比如1、2或3個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、CN和低級(jí)烷氧基的取代基取代)的式(Ib)化合物是特別優(yōu)選的在分子中，通過(guò)α碳原子與基團(tuán)-X-CHR4R5中的X部分相聯(lián)的手性中心或者說(shuō)通過(guò)α碳原子與基團(tuán)-O-CHR4CO2H中的氧原子相聯(lián)的手性中心具有(S)構(gòu)形的化合物是本發(fā)明的特定化合物。
在(Ia)和(Ib)中，當(dāng)R3存在時(shí)，尤指氟原子。
其中R2是吡啶基甲氧基(如3-吡啶基甲氧基或特別是4-吡啶基甲氧基)、噠嗪基甲氧基(如噠嗪4-基甲氧基)、噻吩基甲氧基(如3-噻吩基甲氧基)、異噻唑基甲氧基(如4-異噻唑基甲氧基)以及1，3-苯并二氧雜間環(huán)戊烯基甲氧基(如1，3-苯并二氧雜間環(huán)戊烯-5-基甲氧基)的式(Ib)化合物是特別優(yōu)選的。
應(yīng)該理解，本文中所請(qǐng)求保護(hù)的并在下面要制備的化合物的某些異構(gòu)體，描述它們的術(shù)語(yǔ)與英國(guó)的先有申請(qǐng)GB 9504061.4和GB 9509604.6中所用的有所改變〔在這兩個(gè)專利申請(qǐng)中，單獨(dú)制備的對(duì)映體被鑒別為右旋的(用符號(hào)+)，這是根據(jù)在規(guī)定條件下，它們旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方向而定的〕，這是根據(jù)對(duì)被描述為(S)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸(-)麻黃素堿鹽的參考實(shí)施例中的-O-CH(2-甲基苯基)·CO2H中的氧原子，通過(guò)α碳原子與之相聯(lián)的手性中心有關(guān)的絕對(duì)立體化學(xué)進(jìn)行x射線測(cè)量而得出的。
本發(fā)明使用的特定的化合物選自下面的化合物及其溶劑化物(如水合物)和可藥鹽(RS)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕苯基乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕乙酸；(RS)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲氧基)-2-氰基苯氧基〕苯基乙酸；(RS)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-三氟甲基苯基)乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-氯苯基)乙酸；(RS)-(2-溴苯基)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(RS)-(3-氯苯基)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(R)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(S)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕苯基乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕-(2-氟苯基)乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕-(2三氟甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-溴苯基)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-三氟甲基苯基)乙酸；(S)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-5-(噠嗪-4-基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(RS)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-5-(異噻唑-4-基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(3-吡啶基甲氧基)苯氧基〕苯基乙酸；(RS)-〔2-甲酰基-5(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕苯基乙酸；(RS)-N-｛[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]苯基乙酰}-4-異丙基苯磺酰胺；(RS)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸乙酰氧甲酯；(RS)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-3-氟-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕乙酸；(RS)-〔5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕(2-氯苯基)乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-〔2-(3-甲基)噻吩基〕乙酸；(RS)-〔(2-氰基-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕乙酸；(RS)-2-〔(2-氯苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基〕-4-(4-吡啶基甲氧基)芐腈；(RS)-〔3-氯-2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-氯苯基)乙酸；(RS)-〔5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(4-(3-氟吡啶基)甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-2-〔(2-甲基苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基〕-4-(4-吡啶基甲氧基)芐腈；(RS)-4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-〔(2-甲基苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基〕芐腈；(RS)-〔2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔5-(苯并噁唑-5-基)甲氧基-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(5-芐氧基-2-氰基苯氧基)-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(呋喃-3-基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-N-甲氧基-〔2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酰胺。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(RS)-(2-氯苯基)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基〕乙酸；(S)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-〔2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸；以及它們的溶劑化物(如水合物)和可藥鹽。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是(S)-〔5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基〕-(2-甲基苯基)乙酸及其溶劑化物(如水合物)，以及其可藥鹽。
式(I)的化合物及其N-氧化物和藥物前體，以及其可藥鹽(在后文都稱之為“本發(fā)明化合物”)表現(xiàn)出藥理學(xué)活性，因此可用于治療。更特定地說(shuō)它們都是內(nèi)皮素抑制劑，特別是內(nèi)皮素A抑制劑。因此可將本發(fā)明化合物合并入藥物組合物中，用來(lái)治療患有某些疾病的患者。
因此，本發(fā)明提供了具有下述用途的本發(fā)明化合物及含有本發(fā)明化合物的組合物，即用來(lái)治療患有通過(guò)服用內(nèi)皮素抑制劑即可改善癥狀的疾病的患者。比如，本發(fā)明的化合物可用來(lái)治療其特征或其病因涉及內(nèi)皮素水平達(dá)到致病程度的疾病或癥狀。服用如本發(fā)明化合物的內(nèi)皮素抑制劑可以得到改善的病癥包括血管局部缺血，比如腦血管病，包括腦局部缺血像中風(fēng)和蛛網(wǎng)膜下出血、冠脈病像心肌梗塞，包括急性心肌梗塞、冠心病、心絞痛，包括不穩(wěn)定性和血管痙攣性心絞痛、子癇前期、原發(fā)性和肺原性高血壓和充血性心力衰竭，腎臟病，如急性腎功能不全和慢性腎功能不全、環(huán)胞菌素誘發(fā)腎毒癥、紅細(xì)胞生成素誘發(fā)腎并發(fā)癥和高血壓、腎腸道病如潰瘍病和過(guò)敏性腸道綜合癥、節(jié)段性回腸炎、不良性外周骨骼疾病，如外周血管病、間歇性跛行和危象肢體缺血、青光眼、動(dòng)脈粥樣硬化及其有關(guān)疾病、高血壓、缺氧、肺纖維變性、慢性梗阻性肺疾病、偏頭疼、內(nèi)毒性及出血性休克、雷諾病(壞疽)、良性前列腺增生、轉(zhuǎn)移前列腺癌、骨損失如骨質(zhì)疏松、血管成形術(shù)后再狹窄、糖尿病性神經(jīng)病癥，以及用來(lái)治療器官功能減退，特別是由于外科手術(shù)或器官移植如肝移植引起的功能減退。本發(fā)明化合物也可作為治療劑用來(lái)促進(jìn)傷口復(fù)原和作為治療癌的輔助藥劑按照本發(fā)明的又一個(gè)特征，提供了對(duì)患有通過(guò)服用內(nèi)皮素(特別是ETA)抑制劑可改善癥狀的疾病的人或動(dòng)物患者(如前述那些病)進(jìn)行治療的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物?！坝行Я俊笔侵改苡行б种苾?nèi)皮素并由此產(chǎn)生希望的治療效果的本發(fā)明化合物的量。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括藥物制劑，該制劑包括至少一種本發(fā)明的化合物，同時(shí)還含有藥物可接受的載體或包衣物。在實(shí)際上一般可通過(guò)腸道外、直腸或口來(lái)服用本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物也可通過(guò)局部給藥以治療外周血管疾病。
可以按照慣用的方法，使用一種或多種藥物可接受的佐劑或賦形劑來(lái)制備符合本發(fā)明的組合物 這些佐劑特別包括稀釋劑、滅菌水介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑。該組合物也可以以片劑、膠囊、丸劑、粒劑、粉劑、水溶液或懸浮液、可注射溶液、酏劑、乳膏、油膏或糖漿的形式存在，它還可含有一種或多種選自甜味劑、香味劑、著色劑或穩(wěn)定劑的物質(zhì)，以得到藥物可接受的制劑一般根據(jù)藥物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、給藥的具體方式以及在制藥實(shí)踐中將要遵守的規(guī)定來(lái)決定賦形劑的選擇及在賦形劑中活性物質(zhì)的含量。比如制備片劑時(shí)可以使用如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣的賦形劑、如淀粉、藻酸和復(fù)合硅酸鹽以及與其混合的某些潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉 為了制備膠囊，最好使用乳糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)使用水懸浮液或溶液時(shí)，它們含有乳化劑或促進(jìn)懸浮或溶解的助劑。也可以使用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油及氯仿以及它們的混合物為進(jìn)行腸胃外給藥，使用本發(fā)明的化合物在植物如芝麻油、花生油、橄欖油或者水-有機(jī)溶液如水和丙二醇、可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯中的乳化液、懸浮液或溶液，以及可藥鹽的滅菌水溶液。本發(fā)明化合物的鹽溶液可特別適用于肌內(nèi)或皮下注射給藥。水溶液，同樣也包括溶在純凈蒸餾水中的鹽溶液可用于靜脈內(nèi)給藥，但要保證其pH值要適當(dāng)調(diào)節(jié)，使小心緩沖它們，并用足夠量的葡萄糖及氯化鈉使其等滲，并通過(guò)加熱、輻照或微過(guò)濾使之滅菌通過(guò)通常的手段可以制備含有本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)奈虢M合物。比如可將本發(fā)明化合物溶于或懸浮在適于在噴霧器中或在懸浮液或溶液氣溶膠中使用的載體中，或者吸附或吸收在適合于在干粉吸入器中使用的固體載體上。
用于直腸給藥的固體組合物包括按照已知方法進(jìn)行配制的并含有至少一種本發(fā)明化合物的栓劑。
用于局部給藥的組合物包括用已知方法進(jìn)行配制的乳膏和油膏，比如用局部用載體像Plastibase(用聚乙烯凝膠化的礦物油)，這種組合物含有至少一種本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明組合物中活性組分的百分比可以是變化的，必要時(shí)它應(yīng)當(dāng)含有能得到合適劑量的比例。很明顯，可以在大致相同的時(shí)間服用數(shù)個(gè)單位劑量形式。將由醫(yī)生來(lái)確定使用的劑量，這取決于預(yù)期的治療效果、給藥途徑和治療期長(zhǎng)短以及患者的癥狀。對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，劑量一般為約0.01～約100mg/kg體重，優(yōu)選約0.02～約50mg/kg體重，更優(yōu)選約0.1～25mg/kg體重(或者約1～約5000mg，優(yōu)選約5～約2000mg)以每日2～4分劑量單獨(dú)服用。在每種特定情況下，將根據(jù)對(duì)將要治療的客體的不同因素來(lái)決定劑量，比如年齡、體重、一般健康狀態(tài)及可能影響藥物效力的其它特征來(lái)確定。
可以以需要的頻度來(lái)服用按照本發(fā)明的化合物以得到所需的治療效果。有些病人對(duì)過(guò)高或過(guò)低的劑量可以迅速作出反應(yīng)，從而可以發(fā)現(xiàn)非常低的適當(dāng)維持劑量。對(duì)另外一些病人，根據(jù)每個(gè)特定病人的生理要求，必須以每天1～4劑量進(jìn)行長(zhǎng)期治療一般說(shuō)來(lái)，可以每天口服1～4劑量活性藥品。不言而喻，對(duì)另一些病人，則每天處方不多于1或2劑量。
本發(fā)明化合物也可以與下述藥劑結(jié)合施用內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、血管緊張肽原酶抑制劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、α和β-腎上腺素能受體興奮利和拮抗劑、利尿劑、鉀通道活化劑、鈣通道拮抗劑、硝酸鹽、抗心律失常劑、肌收縮力增強(qiáng)劑、血清素受體興奮劑和拮抗劑、血小板活化因子拮抗劑、組胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑抗血栓形成和溶血栓劑、降脂劑、抗菌劑和磷酸二酯酶抑制劑。如果配合成為固定的劑形，那么這種結(jié)合的產(chǎn)品使用的本發(fā)明化合物在下述劑量范圍內(nèi)，而其它藥物活性劑在其被批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以與抗真菌劑和免疫抑制劑一同配制或一起結(jié)合使用，比如像二性霉素B、環(huán)胞菌素等，以沖消此化合物繼發(fā)的高血壓和腎毒性。本發(fā)明的化合物也可以和血液透析劑一起使用。
按照在文獻(xiàn)中敘述的及在本文實(shí)施例一節(jié)中詳細(xì)報(bào)道的試驗(yàn)，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物表現(xiàn)出明顯的藥理學(xué)活性，據(jù)信這些試驗(yàn)結(jié)果與人和其它哺乳動(dòng)物的藥理學(xué)活性有關(guān)。
因此，按照又一個(gè)實(shí)施方案，我們提供了對(duì)患有通過(guò)服用內(nèi)皮素抑制劑，特別是ETA抑制劑可以改善癥狀的疾病的人或動(dòng)物患者的治療有用的本發(fā)明化合物。
在另一實(shí)施方案中，我們提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療患有通過(guò)服用內(nèi)皮素抑制劑，特別是ETA抑制劑即可改善癥狀的疾病的人或動(dòng)物患者的藥物中的應(yīng)用。
應(yīng)用或采用已知的方法可制備式(I)化合物，這種方法是指是以前使用過(guò)或文獻(xiàn)中敘述過(guò)的方法在如下各方法中，除非另有說(shuō)明，R1～R5、X和n都如在式(I〕中所定義。
因此，按照第一種方法(A)，可以通過(guò)式(II)的化合物與式(III)化合物反應(yīng)制備式(I)化合物
Y-CHR4R5a(III)式中Y是離去基團(tuán)如鹵原子或者芳基-或烷基-磺酰氧基(如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，R5a是R5的保護(hù)衍生物，包括羧酸銨鹽，接著除去保護(hù)基團(tuán)。
還可以通過(guò)式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物反應(yīng)制備式(Ib)化合物
Y-CHR4CO2-N+H2R6R7(IIIa)此式中陽(yáng)離子衍生自傳統(tǒng)的手形堿(比如麻黃堿)。其中與O-CHR4CO2H基團(tuán)相連的手形中心具有(S)構(gòu)形的特定式(Ib)化合物可以通過(guò)式(IIa)化合物與其中陽(yáng)離子N+H2R6R7衍生自(-)麻黃堿的式(IIIa)化合物反應(yīng)而制備。
置換反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行，所述堿如堿金屬碳酸鹽(如K2CO3、Cs2CO3)、堿金屬醇鹽(如叔丁醇鉀)、堿金屬磷酸鹽(如K3PO4)-這是特別適合于(IIa)與(IIIa)反應(yīng)的堿，或者堿金屬氫化物(如NaH)，如有必要接著除去任何存在的保護(hù)基。反應(yīng)最好在惰性溶劑比如醚(如四氫呋喃)-它可任選地混合有酮(如甲基叔丁基酮)、酮(如丙酮或甲乙酮)或偶極質(zhì)子惰性溶劑(如二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。反應(yīng)一般在約10℃～回流的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)R5a是烷氧羰基如甲氧羰基時(shí)，可以在有機(jī)溶劑如醚(如二噁烷或四氫呋喃)(一般混有水)存在下，用堿如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽(如NaOH、LiOH、KOH或K2CO3)進(jìn)行水解使之轉(zhuǎn)化為羧基。反應(yīng)一般在約室溫至回流溫度下進(jìn)行。另一轉(zhuǎn)化方法為，采用酸性水解方式，比如在有機(jī)溶劑如醚(如二噁烷或四氫呋喃)〔適宜的是混合有水〕中，用無(wú)機(jī)酸如鹽酸進(jìn)行。反應(yīng)適宜在約室溫至約80℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)R5a是叔丁氧羰基時(shí)，可以很方便地在室溫下用三氟乙酸進(jìn)行水解。
按照另一種方法(B)，可通過(guò)式(IV)化合物與式(V)化合物或相應(yīng)的硫醇反應(yīng)制備其中R1是與環(huán)2-位置相連的CN基的式(I)化合物。
HOCHR4R5a(V)首先用適當(dāng)?shù)膲A如NaH處理式(V)化合物，生成堿金屬鹽，優(yōu)選在惰性溶劑如二甲基亞砜中，一般在約室溫至約100℃的溫度下將鹽與(IV)反應(yīng)。較適宜的是用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬醇鹽(像甲醇鈉或叔丁醇鉀)處理硫醇衍生物，并在從約室溫至回流溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如醇，像甲醇或醚像四氫呋喃)存在下與(IV)反應(yīng)。
制備其中X是氧，R2是芳基低級(jí)烷氧基或雜芳基低級(jí)烷氧基的式(I)化合物的另一種方法(C)包括在適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬碳酸鹽(如K2CO3)或堿金屬氫化物(如NaH)存在下，用芳烷基鹵或雜芳烷基鹵處理式(VI)化合物，然后如有必要除去任何存在的保護(hù)基。
式中R5a如前面所定義。最好在惰性介質(zhì)如酮(丙酮或甲乙酮)或偶極質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，較適宜的是在約室溫至約回流溫度下進(jìn)行置換反應(yīng)。另一方法是可以在三芳基膦如三苯膦和二烷基酯如偶氮二甲酸二異丙酯或二乙酯存在下，用芳基烷基醇或雜芳基烷基醇處理式(VI)的化合物，然后如有必要除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。最好在惰性溶劑如四氫呋喃中和在約0℃至約室溫的優(yōu)選溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。
可以通過(guò)本文中敘述的方法或適宜的是從相應(yīng)的酸制備分子中R5是羧酸電子等排物的通式(I)的化合物。比如，在惰性溶劑如二氯甲烷中用活化劑如N，N’-羰基二咪唑處理其中R5是羧基的式(I)化合物，然后與烷基磺酰胺、芳基磺酰胺或雜芳基磺酰胺的鈉鹽反應(yīng)并除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)，來(lái)制備其中R5是烷基磺酰氨基甲酰基、芳基磺酰氨基甲?；螂s芳基磺酰基氨基甲?；琗是氧而R2是芳基低級(jí)烷氧基或雜芳基低級(jí)烷氧基的式(I)化合物。反應(yīng)最好在偶極質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中在約室溫下反應(yīng)。
一般可以通過(guò)比如在適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬碳酸鹽(如K2CO3)或堿金屬氫化物(如NaH)存在下，和適當(dāng)?shù)耐榛u化物包括酰氧基烷基鹵化物反應(yīng)，從相應(yīng)的酸制備分子中R5是羧酸如羧酸烷基酯，包括酰氧烷基酯的通式(I)化合物的“藥物前體”。反應(yīng)最好在偶極質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中在大約室溫下進(jìn)行。
一般可以通過(guò)處理分子中R1a是CHO的式(VII)化合物，適宜的是以此順序依次引入R2和R1來(lái)制備其中R2代表芳基低級(jí)烷氧基或雜芳基低烷氧基而X代表氧原子的式(II)中間化合物。
基團(tuán)R2一般可按照方法(C)的步驟，通過(guò)與芳基鹵化物或雜芳基鹵反應(yīng)，或者與芳基甲醇或雜芳基甲醇反應(yīng)引入。
當(dāng)R1是CN時(shí)，此基團(tuán)可用通常的方法引入，比如用羥胺或其鹽(如鹽酸鹽)處理相應(yīng)的醛得到肟，然后再用比如乙酸酐脫水的方式引入。另一方面，可以在醋酸中，最好在醋酸鈉或磷酸氫銨存在下，按照在JACS 1961，83，2203中所述的方法，讓醛和硝基烷反應(yīng)。再者，也可以最好在醇類溶劑(如乙醇水溶液)中，和適宜在室溫下，讓醛與羥基胺-O-磺酸反應(yīng)，然后用堿金屬氫氧化物(如NaOH)處理。
當(dāng)R1是CH2CN時(shí)，可以通過(guò)將醛還原為CH2OH，然后通過(guò)將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，然后再通過(guò)用無(wú)機(jī)腈常規(guī)置換反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變?yōu)镃H2CN，從而引入此基團(tuán)。
當(dāng)R1是CH＝CHCN或CH＝CHCOOH時(shí)，可以通過(guò)使相應(yīng)的醛進(jìn)行常規(guī)的維悌希(Wittig)反應(yīng)或霍納-愛(ài)蒙斯(Horner-Emmons)反應(yīng)，必要時(shí)再除去任何保護(hù)基團(tuán)來(lái)引入這些基團(tuán)。
應(yīng)該理解，前面所述的各種轉(zhuǎn)化也可以用于如下化合物，即式(VII)中的一個(gè)或兩個(gè)羥基被SH取代，而產(chǎn)生其中X是S，和/或R2是芳基低級(jí)烷硫基或雜芳基低級(jí)烷硫基化合物的情況。
一般可以在惰性溶劑如氯仿中和在室溫下，通過(guò)其中Y是H的相應(yīng)化合物與N-溴琥珀酰亞胺和偶氮二異丁腈反應(yīng)來(lái)制備其中Y是溴原子的式(III)化合物。
也可以在惰性溶劑如二氧甲烷中，在約環(huán)境溫度下，通過(guò)其中Y是羥基的相應(yīng)化合物與四溴化碳和三苯基膦反應(yīng)制備其中Y是溴原子的式(III)化合物。
還可以在惰性溶劑如甲苯中，在約環(huán)境溫度下，通過(guò)其中Y是羥基的相應(yīng)化合物與亞硫酰溴或亞硫酰氯反應(yīng)制備其中Y是溴原子或氯原子的式(III)化合物一般可以在堿如吡啶存在下，通過(guò)其中Y是羥基的相應(yīng)化合物與烷基-或芳基-磺酰鹵如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)，制備其中Y是烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如對(duì)甲苯磺酰氧基的式(III)化合物。反應(yīng)可在惰性溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷)中，在約環(huán)境溫度至回流的溫度下進(jìn)行可以在外消旋增強(qiáng)劑(如四正丁基溴化銨)存在下，通過(guò)其中Y是溴原子、R5a是羧基的式(III)化合物與適當(dāng)?shù)氖中螇A(如(-)麻黃堿)反應(yīng)，制備出其中Y是溴原子、而陽(yáng)離子N+H2R6R7是由經(jīng)典的手形堿(如(-)麻黃堿)得到的式(IIIa)的化合物。反應(yīng)是在惰性溶劑如乙酸乙酯中，在大約環(huán)境溫度下進(jìn)行的。
一般可以按照上述方法(C)中敘述的方法，由其中R2是羥基的相應(yīng)化合物制備其中R2是芳基低級(jí)烷氧基或雜芳基低級(jí)烷氧基的式(IV)化合物。苯酚前體則是由比如S.M.Kelly在雜環(huán)化學(xué)學(xué)報(bào)(Helv.Chim.Acta)1984，67卷p1572～1579中敘述過(guò)的已知化合物，或者可以通過(guò)與本文中敘述的相類似的方法制備。也可以使用相應(yīng)的硫醇來(lái)制備其中R2是芳基低級(jí)烷硫基或雜芳基低級(jí)烷硫基的式(IV)化合物。
一般可以在適當(dāng)堿如碳酸鹽(如K2CO3)存在下，先用烷基鹵(如烯丙基溴)處理所述的式(VII)化合物，得到式(VIII)化合物，隨后就可以很方便地由其中R1a代表CHO的式(VII)化合物制備式(VI)的化合物。
通過(guò)加入碘化鉀和四丁基溴化銨可促進(jìn)反應(yīng)。反應(yīng)最好在惰性溶劑如酮(如丙酮或甲乙酮)中，在從約室溫至回流溫度下進(jìn)行。另一方面，反應(yīng)也可在堿金屬氫化物如NaH存在下，在偶極質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在從約室溫至約100℃下進(jìn)行然后可以使用如上所述的方法將式(VIII)化合物中的CHO基團(tuán)轉(zhuǎn)化為需要的R1基團(tuán)。然后再按照上面方法(A)的方法，通過(guò)用式(III)的化合物進(jìn)行處理將所述化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)的化合物。
最后，可以通過(guò)與1，4-二氮雜二環(huán)〔2，2，2〕辛烷以及三(三苯膦)氯化銠(I)反應(yīng)將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化為式(VI)化合物，反應(yīng)最好在醇溶劑(如含水乙醇)中，在由約室溫至回流溫度下進(jìn)行。
式(V)中間體、其硫醇衍生物以及其中Y是氫或羥基的式(III)化合物或是在藥物化學(xué)期刊(J.Med.Chem.)，17，34(1974)、有機(jī)合成綜述(Org.Synth.Coll.)I卷p336、ArK.Kemi，24B(15)，1947、EP-A-0617001和四面體通訊(TetrahedronLetters)，36，1759(1995)中敘述過(guò)的已知化合物，或者可以使用與這些文獻(xiàn)中所述相似的方法制備。
也可以在惰性溶劑如四氫呋喃中，在0℃或大約0℃附近溫度下，用硼氫化鈉還原相應(yīng)的酮酯，然后在有機(jī)溶劑如醚(二噁烷)〔適宜的混有水〕存在下，用堿如堿金屬氫氧化物(如NaOH)水解，可制備式(V)的中間體。反應(yīng)可在從約環(huán)境溫度至回流的溫度下進(jìn)行。
式(VII)化合物是一種容易從市場(chǎng)上購(gòu)得的已知化合物。相應(yīng)的硫醇或是本領(lǐng)域已知的或可用常規(guī)方法由式(VII)的化合物制備。
按照本發(fā)明的又一個(gè)特點(diǎn)，可通過(guò)游離堿與適當(dāng)?shù)乃?，通過(guò)應(yīng)用和采納已知的方法使它們反應(yīng)，來(lái)制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽。比如，可以通過(guò)將游離堿溶于含有適當(dāng)酸的水溶液或水-醇溶液，或者是其它的適當(dāng)溶劑中，再通過(guò)蒸發(fā)此溶液分離出鹽，或者通過(guò)在有機(jī)溶劑中使游離堿與酸反應(yīng)，這時(shí)可直接分離出鹽或者濃縮此溶液得到鹽，這樣就制備出本發(fā)明化合物的酸加成鹽應(yīng)用或采納已知的方法可以從酸加成鹽再生出本發(fā)明的母體化合物。比如，通過(guò)用堿，比如碳酸氫鈉水溶液或氨水處理，可以由其酸加成鹽再生出本發(fā)明的母體化合物。
通過(guò)將經(jīng)過(guò)選擇的金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或類似的活性化合物，在水性的或有機(jī)溶劑中與該化合物的游離酸形式接觸，可以得到本發(fā)明化合物的金屬鹽。可以使用的水性溶劑可以是水，也可以是水和有機(jī)溶劑的混合物，最好是與醇，如甲醇或乙醇、酮如丙酮、脂肪族醚如四氫呋喃或酯如醋酸乙酯的混合物。此反應(yīng)一般在環(huán)境溫度下進(jìn)行，但如果需要也可加熱進(jìn)行。
在水性溶劑或有機(jī)溶劑中，將胺與該化合物的游離酸形式接觸，可以得到本發(fā)明化合物的胺鹽。適當(dāng)?shù)乃匀軇┌ㄋ退c醇如甲醇或乙醇、醚如四氫呋喃、腈如乙腈或酮如丙酮的混合物。類似地也可制備氨基酸鹽。
應(yīng)用或采納已知的方法可以從堿加成鹽中再生出本發(fā)明的母體化合物。比如，用酸如鹽酸處理可以由母體化合物的堿加成鹽再生出本發(fā)明的母體化合物。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員自己可以明了的，某些本發(fā)明的化合物不能形成穩(wěn)定的酸加成鹽。然而，由具有含氮雜芳基的本發(fā)明化合物最適合形成酸加成鹽。
除了本身可以用作活性化合物以外，本發(fā)明化合物的鹽可用于提純?cè)摶衔锏哪康?，比如，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，利用鹽和母體化合物之間、副產(chǎn)物和/或原料之間的溶解度差進(jìn)行提純。
應(yīng)該理解，當(dāng)進(jìn)行某些上述的反應(yīng)時(shí)，對(duì)任何不穩(wěn)定的基團(tuán)，像羥基進(jìn)行保護(hù)可能是必須的?？梢允褂贸Ｒ?guī)的保護(hù)以及其后的脫保護(hù)方法。比如，羥基一般可以保護(hù)為酰氧基(如乙酰氧基)，而用堿催化水解可以將羥基再生。也可以使用其它常規(guī)的羥基保護(hù)基團(tuán)，比如用格林(Theodora W.Greene)著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)(John Wiley & Sons出版公司1991年版)中所列的基團(tuán)。
下面各實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備，而參考實(shí)施例說(shuō)明中間體的制備。應(yīng)該明白，這些實(shí)施例純粹是說(shuō)明性質(zhì)的，不以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
在核磁共振(NMR)波譜中，化學(xué)位移表示為相對(duì)于四甲基硅烷的ppm?？s寫詞具有如下的意義s＝單峰；d＝雙重峰；t＝三重峰q＝四重峰；m＝多重峰dd＝雙二重峰。利用手性HPLC測(cè)定游離酸形式的單一異構(gòu)體的對(duì)映體純度，檢測(cè)條件使用Chiralpak AD柱(Diacel公司)和庚烷/異丙醇/三氟醋酸(體積比400/400/1)為流動(dòng)相，在254nM進(jìn)行紫外檢測(cè)。實(shí)施例1(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例7的化合物(0.35g)在二噁烷(25ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(5ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。加入50ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯(25ml)萃取混合物三次，合并萃取液用鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物溶于1N氫氧化鈉(10ml)，加入濃鹽酸將溶液酸化到pH2。過(guò)濾得到的固體，并用水洗滌。得到淺黃色固體。用異丙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(100mg)，mp 225-226℃。元素分析C，63.98；H，3.80；N，7.07計(jì)算C，63.88；H，3.83；N，7.10實(shí)施例2(RS)-[2-氰基-5(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]苯基乙酸將參考實(shí)施例8的化合物(600mg)在二噁烷(17ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(4.74ml)處理，并在室溫下攪拌1小時(shí)。加入2N鹽酸將溶液酸化至pH7，蒸發(fā)除去二噁烷。用水稀釋殘留物，將溶液調(diào)節(jié)至pH1。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌，干燥并蒸發(fā) 將殘留物用戊烷研制，得到黃色固體標(biāo)題化合物(440mg)元素分析C，65.7；H，4.40；N，3.69％計(jì)算C，65.7；H.4.14；N，3.83％。
1H NMR(CDCl3)5.0(2H，s)，5.65(1H，s)，6.5(1H，s)，6.6(1H，d)，7.05(1H，d)，7.2-7.4(5H，m)，7.45(1H，d)，7.6(2H，d).實(shí)施例3(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例11的化合物(1.5g)在二噁烷(20ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(13ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入30ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH1。用乙酸乙酯(100ml)萃取混合物四次，合并萃取液用水(50ml)洗滌四次，用鹽水(50ml)洗滌四次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。再向殘留油狀物內(nèi)加入戊烷(50ml)，然后蒸發(fā)。得到膏狀有色固體，將其溶于乙醚(20ml)，加入戊烷(20ml)再沉淀，得到膏狀有色固體的標(biāo)題化合物(1.5g)，mp 68-70℃。元素分析C，60.29；H，4.47；N，3.26％對(duì)C20H14ClNO4S.0.5Et2O計(jì)算C，60.07；H，3.52；N，3.50％實(shí)施例4(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]苯基乙酸將參考實(shí)施例16的化合物(0.75g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(5.4ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。加入10ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯(25ml)萃取混合物三次，合并萃取液用鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留黃色油狀物在硅膠柱上，乙酸乙酯和石油醚(bp40-60℃)(1∶1，v/v)的混合物洗脫，進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。將此物質(zhì)在硅膠柱上，先用石油醚(bp40-60℃)和乙酸乙酯(5∶1，v/v)的混合物，再用石油醚(bp40-60℃)和乙酸乙酯的混合物(10∶3，v/v)洗脫，進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的均勻餾分，蒸發(fā)，得到膏狀有色固體的標(biāo)題化合物(1.5g)，mp 68-70℃。元素分析C，66.36；H，4.95；N，2.85％計(jì)算C23H17N6.0.6H2O；C，66.63；H，4.44；N，3.38％實(shí)施例5(RS)-[5-( 1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例19的化合物(0.35g)在二噁烷(5ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(2.16ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。加入10ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH1。用乙酸乙酯(20ml)萃取混合物三次，合并萃取液用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留黃色油狀物在硅膠柱上，用二氯甲烷和甲醇(95∶5，v/v)的混合物洗脫，進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的均勻餾分并蒸發(fā)。用二異丙醚和戊烷的混合物研制殘留物，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.25g)，mp137-138℃。元素分析C，61.08；H，3.48；N，3.11％計(jì)算C，61.35；H，3.42；N，3.42％實(shí)施例6(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例22的化合物(0.55g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(4.5ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。加入10ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH1。用乙酸乙酯(100ml)萃取混合物四次，合并萃取液用水(10ml)洗滌兩次，用鹽水(10ml)洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留的粉紅色固體用戊烷(20ml)研制，將固體溶解于乙酸乙酯，并通過(guò)二氧化硅板過(guò)濾溶液。蒸發(fā)濾液，用乙醚(10ml)研制得到的固體，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(0.28g)，mp146-148℃。元素分析C，66.80；H，4.49；N，3.69；S，8.45％；計(jì)算C，66.50；H，4.52；N，3.69；S，8.47％。實(shí)施例7(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸將參考實(shí)施例23的化合物(0.35g)在二噁烷(5ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(2ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入10ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH1。用乙酸乙酯(20ml)萃取混合物三次，合并萃取液用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留黃色油狀物在硅膠柱上，用乙酸乙酯和甲醇(4∶1，v/v)的混合物洗脫，進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)用二異丙醚和戊烷的混合物研制殘留物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.25g)，mp144-145℃。元素分析C，61.08；H，3.48；N，3.11％計(jì) 算C，61.15；H，3.42；N，2.97％。實(shí)施例8(RS)-(2-溴苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例28的化合物(0.48g)在二噁烷(5ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(3.14ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。加入30ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物三次，合并萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，用戊烷研制殘留的淺棕色半固體，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.39g)，mp89-98℃。實(shí)施例9(RS)-(3-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例31的化合物(1g)在二噁烷(20ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(9ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí) 加入10ml水，過(guò)濾混合物并用2N鹽酸將過(guò)濾液酸化至pH1。用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物四次，合并萃取液用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。再向殘留油狀物中加入乙醚(10ml)，所得的膏狀有色固體在硅膠柱上，用乙酸乙酯洗脫，對(duì)得到的有色膏狀物體進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的均勻餾分，蒸發(fā)。將殘留物溶于乙醚(10ml)中，加入10ml戊烷，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.3g)，mp134-136℃。元素分析C，60.72；H，4.62；N，2.98；S，7.08；Cl，7.91％。計(jì)算C，60.48；H，4.38；N，7.33；S，8.11；Cl，7.91％。實(shí)施例10(R)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5(噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸(S)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5(噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸使用如下條件通過(guò)手性高效液相色譜將實(shí)施例3的產(chǎn)物分離為其(R)和(S)對(duì)映體Chiracel OD柱；異丙醇/三氟乙酸/庚烷(10∶0.25∶90，v/v)流動(dòng)相；流速1ml/min；環(huán)境溫度；270nm紫外檢測(cè)。實(shí)施例11(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-苯基乙酸在室溫和攪拌下，將(RS)苯乙醇酸(0.304g)在無(wú)水二甲基亞砜(10ml)中的溶液用氫化鈉(0.16g，在礦物油中的60％分散液)處理。15分鐘后，在環(huán)境溫度下加入?yún)⒖紝?shí)施例32的化合物(0.457g)，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌1.25小時(shí)，再在50℃攪拌30分鐘。加入20ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH2.5。加入少量氯化鈉固體，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物三次，合并萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘留物用戊烷研制，用乙醚洗滌固體，并用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.08g)，mp218-220℃。元素分析C，69.77；H，4.43；N，7.74％。計(jì)算C，69.99；H，4.48；N，7.78％。實(shí)施例12(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-(2-氟苯基)乙酸將參考實(shí)施例33的化合物(0.66g)在二噁烷(6ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(4.98ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。加入50ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯(30ml)萃取混合物三次，合并萃取液用水(10ml)洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留綠色油狀物(0.9g)用戊烷(30ml)研制兩次，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物，mp159-161℃。元素分析C，62.4；H，3.89；N，3.49；S，7.95％。計(jì)算C，62.65；H，3.68；N，3.65；S，8.36％。實(shí)施例13(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸在攪拌下，在1小時(shí)內(nèi)，將(RS)-α羥基-(甲基苯基)乙酸[7.0g；見(jiàn)利伯金等(I.I.Lipkin和A.V.Ljubimowa)在《普通化學(xué)雜志》(Zh.Obschch.Khim).1948，18，701，(見(jiàn)C.A.1949，43，188)]和參考實(shí)施例32的化合物(9.5g)在無(wú)水二甲基亞砜中的混合物在1小時(shí)內(nèi)用氫化鈉(4.0g，在礦物油中的60％，w/w懸浮液，100mmol)分批處理，并將此反應(yīng)物在環(huán)境溫度下再攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮。在水(500ml)和三次的二氯甲烷(200ml)之間分配殘留物。用濃鹽酸將水層酸化至pH2-3。用乙酸乙酯(1000ml)萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)層并在蒸汽浴上加熱，直至總量減少至100ml。放置沉淀出白色固體，用異丙醇重結(jié)晶，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(10.0g)，mp198-201℃。元素分析C，70.42；H，4.79；N，7.56％。計(jì)算C，70.58；H，4.85；N，7.48％。實(shí)施例14(RS)-[2-氰基-5(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例34的化合物(0.8g)在二噁烷(40ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(5ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入40ml水并用2N鹽酸將溶液酸化至pH1。用乙酸乙酯(80ml)萃取混合物四次，合并萃取液先用水(10ml)，再用鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙醚(20ml)和戊烷(5ml)的混合物研制得到的膠狀物，將得到的固體(0.38g)溶于乙酸乙酯。通過(guò)二氧化硅板過(guò)濾此溶液。蒸發(fā)濾液，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.18g)，mp38-40℃。元素分析C，58.55；H，3.66；N，2.98％。計(jì)算C，58.19；H，3.25；N，3.23％。實(shí)施例15(RS)-(2-溴苯基)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]乙酸在室溫和攪拌下，用氫化鈉(0.16g，在礦物油中的60％分散液)處理(RS)-α-羥基-(2-溴苯基)乙酸(0.46g)在無(wú)水二甲基亞砜(15ml)中的溶液。一小時(shí)后加入?yún)⒖紝?shí)施例32的化合物(0.46g)，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。加入50ml水并用2N鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)到3-4。用乙酸乙酯(75ml)萃取混合物兩次，合并萃取液用鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠柱上先用乙酸乙酯再用乙酸乙酯和甲醇(4∶1，v/v)的混合物洗脫，進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。將此殘留黃色油狀物溶于1N氫氧化鈉(10ml)中，過(guò)濾此溶液并將濾液酸化到pH3。用水充分洗滌得到的黃色固體(0.22g)，用異丙醇重結(jié)晶，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.1g)，mp171-172℃。元素分析C，57.1；H，4.14；N，6.09％。計(jì)算C，57.42；H，3.44；N，6.38％。實(shí)施例16(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸，單鹽酸鹽在室溫和攪拌下，用氫化鈉(0.4g，在礦物油中的60％分散液)逐批處理(RS)-α-羥基-(2-三氟甲基苯基)乙酸[1.1g，見(jiàn)貝爾舍爾(R.Belcher)等在《分析化學(xué)學(xué)報(bào)》(Analytica chimica Acta)1954，10，34]在無(wú)水二甲基亞砜(40ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌0.75小時(shí)后，加入?yún)⒖紝?shí)施例32的化合物(1.14g)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫下放置3天，然后蒸發(fā)。將殘留物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。用濃鹽酸將水相酸化到pH3，并用乙酸乙酯萃取混合物三次，合并萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙醚研制殘留物，得到黃色的固體，用異丙醇重結(jié)晶，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.1g)，mp200℃(分解)。元素分析C，57.22；H，3.24；N，6.10％。計(jì)算C22H15F3N2O4.HCl；C，56.84；H，3.46；N，6.03％。實(shí)施例17(S)-[2-氰基-5(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將實(shí)施例13的化合物6.0g)和(-)-麻黃素堿(3.0g)的混合物溶于乙醇(50ml)中，讓其在環(huán)境溫度下放置18小時(shí)。收集得到的固體，用乙醇重結(jié)晶，得到白色的固體(3.3g)。在水(50ml)中攪拌此固體試樣(0.5g)，并用1N鹽酸處理直至pH達(dá)到2-3。再攪拌15分鐘后，用二氯甲烷(50ml)萃取混合物兩次。合并萃取液用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色毛狀固體的標(biāo)題化合物(0.2g)。m.p.215℃(分解)。[α]D20+125°(c＝0.005二甲基亞砜)元素分析C，70.34；H，4.89；N，7.53％。計(jì)算C，70.58；H，4.85；N，7.48％。實(shí)施例18(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5(噠嗪-4-基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例35的化合物(0.2g)在二噁烷(6ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(1.47ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。在40℃蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用水(6ml)稀釋殘留物并用2N鹽酸將溶液酸化至pH3。過(guò)濾出得到的固體，加水(5ml)攪拌1小時(shí)，用6ml乙醚洗滌，并在40℃下真空干燥，得到灰白色無(wú)定形固體狀的標(biāo)題化合物(0.048g)，mp 203-205℃。元素分析C，60.9；H，3.71；N，10.3％。計(jì)算C，60.7；H，3.57；N，10.6％。實(shí)施例19(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基-(2-甲基苯基)乙酸在室溫和攪拌下，用氫化鈉(5.94g，在礦物油中的60％分散液)在1小時(shí)內(nèi)逐批處理(RS)-α-羥基-(2-甲基苯基)乙酸(11g)和實(shí)施例36的化合物(14.4g)在無(wú)水二甲基亞砜(100ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將踐留物溶于500ml水中。用乙酸乙酯(100ml)洗滌溶液三次。將水相酸化到pH1.5，并用乙酸乙酯(300ml)萃取混合物三次，合并萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(3∶2，v/v)對(duì)殘留的棕色膠狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并三份含有所需產(chǎn)物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)。用二異丙醚和戊烷的混合物將殘留的淡黃色固體研制，得到乳膏色固體的標(biāo)題化合物(6.85g)，m.p.125-126℃[元素分析C，69.06；H，4.59；N，3.36％。計(jì)算C，68.65；H，4.66；N，3.28％。]。將后兩個(gè)含有所需產(chǎn)物的餾分合并并蒸發(fā)。用二異丙醚和戊烷的混合物研制殘留的淡黃色固體，再次得到乳膏色固體的標(biāo)題化合物(3.8g)，m.p.124-125℃[元素分析C，68.47；H，4.80；N，3.27％ 計(jì)算C24H19NO6.0.1H2O；C，68.71；H，4.62；N，3.34％。]。實(shí)施例20(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5(異噻唑-4-基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例37的化合物(0.43g)在二噁烷(30ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(3ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在殘留物中加入10ml水，用15ml乙醚洗滌溶液，并用2N鹽酸將溶液酸化至pH1。用乙酸乙酯(40ml)萃取混合物兩次，合并萃取液用水(15ml)洗滌兩次，再用鹽水(15ml)洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用戊烷和乙醚的混合物(20ml，2∶1，v/v)研制殘留的膠狀物。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.34g)，mp194-197℃實(shí)施例21(RS)-[2-氰基-5(3-吡啶基甲氧基)苯氧基]-苯基乙酸將參考實(shí)施例38的化合物(0.2g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(1.2ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。用2N鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH5再用乙酸乙酯萃取 用鹽水洗滌有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。再在二氧化硅柱子上用戊烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1，v/v)洗脫將殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的均勻餾分，然后蒸發(fā)。得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.39g)，mp201-202℃。實(shí)施例22
(RS)-[2-甲酰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]苯基乙酸將參考實(shí)施例42的化合物(0.5g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(3.63ml)處理，并在25℃下攪拌2小時(shí)。用40ml水處理該溶液并用3N鹽酸將其酸化至pH2。用乙酸乙酯(75ml)萃取混合物三次，合并萃取液用鹽水(70ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙醚研制殘留物，得到乳膏狀固體標(biāo)題化合物(0.17g)，mp172-174℃。元素分析C，64.2；H，4.34％。計(jì)算C20H16O5S.0.33H2O；C，64.2；H，4.49％。實(shí)施例23(RS)-N-{[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]苯基乙?；鶀-4-異丙基苯磺酰胺將實(shí)施例2的化合物(0.73g)在無(wú)水二氯甲烷(50ml)中的溶液用N，N’羰基二咪唑(0.36ml)處理，并在25℃下攪拌2小時(shí)，當(dāng)無(wú)二氧化碳逸出時(shí)，將4-異丙基苯磺酰胺(0.6g)在無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)中用氫化鈉(0.13g，在礦物油中的60％分散液)處理，并在25℃下攪拌2小時(shí)。然后滴加在上面制備的?；溥蛉芤哼M(jìn)行處理，并在25℃下繼續(xù)攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用50ml水稀釋殘留物，用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌萃取液，蒸發(fā)得到橙色油狀物，在二氧化硅柱子上用乙醚洗脫將其進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)品的均勻餾分并蒸發(fā)，用乙酸乙酯和戊烷的混合物將殘留的淡黃色固體(0.35g)重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體的標(biāo)題化合物(0.20g)。m.p.187-189℃；元素分析C63.7；H4.79；N5.12％；計(jì)算C63.7；H5.17；N5.17％。實(shí)施例24(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸乙酰氧基甲酯在室溫和氬氣下，將實(shí)施例13的化合物(0.6g)在無(wú)水二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液用氫化鈉(0.072g，在礦物油中的60％分散液)處理，并攪拌30分鐘。加入乙酸溴甲酯(0.24ml)將混合物再攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇(99∶1，v/v)的混合物洗脫將殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)品的均勻餾分并蒸發(fā)，用戊烷研制殘留物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.34g)。m.p.127-130℃；元素分析C67.13；H4.83；N6.24％；計(jì)算C67.26；H4.97；N6.27％。實(shí)施例25(S)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸鈉將實(shí)施例17的化合物(19.5g)在水(195ml)中的懸浮液用0.1N氫氧化鈉(510ml)處理，并在25℃下攪拌15分鐘。從混合物中過(guò)濾出極少量不溶固體物，將濾液冷凍干燥。用乙醚研制殘留物，在50℃/0.1mm/2hr干燥，并在25℃/760mm平衡兩天，得到無(wú)色狀固體標(biāo)題化合物(15.0g)，mp191-193℃(分解)，在130℃軟化。元素分析C，63.8；H，4.49；N，6.59；H2O，4.71％。計(jì)算C22H17N2O4Na.H2O；C，63.8；H，4.62；N，6.76；H2O，4.35％。實(shí)施例26(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸鈉方法A將實(shí)施例35(a)的化合物(13.5g)在水(50ml)中的懸浮液用0.1N氫氧化鈉(320ml)處理，并在25℃下攪拌30分鐘。從混合物中過(guò)濾出極少量不溶固體物，將濾液冷東干燥。用丁醇重結(jié)晶固體，得到白色狀固體標(biāo)題化合物(8.15g)，mp218-222℃。元素分析C，65.5；H，4.15；N，3.38％。計(jì)算C，65.6；H，4.20；N，3.19％。
方法B在約20℃下將參考實(shí)施例72(a)的化合物(8.0g)在乙酸乙酯(80ml)中的懸浮液與1N硫酸(21ml)一起攪拌10分鐘。分離兩層，用水(20ml)洗滌乙酸乙酯溶液兩次，過(guò)濾，用甲醇(24ml)稀釋濾液。加入9N氫氧化鈉水溶液(約1.5ml)，直至用pH式紙測(cè)得pH值達(dá)到8.5-9。蒸出大約85ml揮發(fā)性溶劑來(lái)濃縮溶液，加入80ml乙酸乙酯并進(jìn)一步濃縮該溶液，直至開(kāi)始結(jié)晶(蒸出大約55ml)。在約20℃下攪拌混合物，然后用冰浴冷卻，直至完成結(jié)晶。過(guò)濾產(chǎn)品，用甲基叔丁基醚洗滌并吸干，然后在大約50℃/300mbar下干燥，得到標(biāo)題化合物(4.63g)，ee＞98％。
方法C在約20℃下將參考實(shí)施例72(a)的化合物(220.0g)在乙酸乙酯(1100ml)中的懸浮液與2N硫酸(282ml)一起攪拌30分鐘。大約5分鐘后，所有固體都溶解了。過(guò)濾兩層，分離有機(jī)相，先用水(220ml)，然后用氯化鈉水溶液(220ml)洗滌乙酸乙酯溶液。將有機(jī)溶液與焦炭(11.0g)一起攪拌，過(guò)濾，然后減壓濃縮。用甲苯(300ml)處理殘留物并減壓濃縮，剩下固體狀(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸(157.0g)。在溫?zé)嵯聦a(chǎn)物溶于乙醇(785ml)中。加入9N氫氧化鈉水溶液(約42ml)，直至用pH試紙測(cè)得pH值達(dá)8.5-9，然后加入丁醇(1570ml)和水(40ml)。將此溶液和用類似方法從參考實(shí)施例72(a)的化合物(415.3g)制得的溶液合在一起，攪拌加熱到約80℃，并按需要減壓濃縮，以在此溫度下維持蒸餾，直至開(kāi)始結(jié)晶。讓混合物冷卻至約20℃，然后過(guò)濾并用丁醇(350ml)，再用甲基叔丁基醚(650ml)洗滌。吸干產(chǎn)物，然后在大約70℃/300mbar干燥得到標(biāo)題化合物(395.5g；ee＞99％)。實(shí)施例27(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-3-氟-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例43的化合物(0.95g)在二噁烷(30ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(25ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。再用一定數(shù)量的1N氫氧化鈉水溶液(5ml)處理反應(yīng)混合物，并繼續(xù)攪拌30分鐘，在此時(shí)間內(nèi)，薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇，19∶1，v/v)表明反應(yīng)完成。加入水(100ml)，用乙醚(50ml)洗滌溶液，然后用1N鹽酸將溶液酸化至pH1。用乙醚(50ml)萃取混合物三次，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物結(jié)晶殘留的黃色粘稠油，得到乳膏狀有色固體的標(biāo)題化合物(0.55g)。m.p.152-153℃。元素分析C，57.78；H，3.17；N，3.35；S，7.41％。計(jì)算C，57.49；H，3.11；N，3.35；S，7.66％。實(shí)施例28
(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸將參考實(shí)施例47的化合物(0.9g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(5ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1.25小時(shí)。加入2N鹽酸調(diào)節(jié)得到的暗橙色溶液至pH8，并在35℃下減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘留的膠狀物溶于水(10ml)，加入2N鹽酸將溶液酸化至pH2.5并用乙酸乙酯萃取。先后用水和鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。先用戊烷(40ml)，再用乙醚(20ml)研制殘留的暗棕色油狀物(1.4g)，得到淺黃色固體(0.75g)，在二氧化硅柱子上，用二氯甲烷和甲醇(14∶1，v/v)洗脫，用快速色譜將其提純。合并含有所需產(chǎn)品的均勻餾分并蒸發(fā)。得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.08g)，mp172-178℃。元素分析C，62.70；H，3.63；N，6.25％。計(jì)算C23H15ClN2O5·0.32H2O；C，62.7；H，3.58；N，6.36％。實(shí)施例29(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-[2-(3-甲基)噻吩基]乙酸將參考實(shí)施例49的化合物(1.14g)和1N氫氧化鈉(5.7ml)在二噁烷(50ml)中的混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。再加入氫氧化鈉(5ml)并在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將清澈的溶液蒸發(fā)至干，將殘留物用甲苯重復(fù)進(jìn)行共沸蒸餾，在氮?dú)庀聦⒌玫降陌咨勰┤苡跓o(wú)水二甲基亞砜(20ml)，用氫化鈉(0.37g，在礦物油中的60％分散液)處理。在室溫下攪拌30分鐘，這時(shí)一次性加入?yún)⒖紝?shí)施例32的化合物(1.25g)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在乙酸乙酯(100ml)和5％的碳酸氫鈉水溶液(100ml)分配反應(yīng)混合物。加入醋酸將水相酸化至pH5，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(50ml)洗滌乙酸乙酯萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯將殘留物重結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.26g)m.p.153-154℃。元素分析C，61.3；H，4.25；N，7.21；S，8.09％，計(jì)算C20H16N2O4S·0.5H2O；C，61.7；H，4.37；N，7.20，S，8.23％實(shí)施例30(RS)-[2-氰基-5-(噻唑-5-基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸在攪拌下，將(RS)-α-羥基-(2-甲基苯基)乙酸(0.44g)逐批加到氫化鈉(0.32g，在礦物油中的60％分散液)在無(wú)水二甲基亞砜(10ml)的懸浮液中。一次加入0.62g參考實(shí)施例50的化合物，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在乙酸乙酯(100ml)和5％碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間分配反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯(20ml)洗滌水層，加入醋酸酸化至pH5，再用乙酸乙酯萃取。用水(10ml)洗滌萃取液并用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物將殘留物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.25g)，m.p.226-227℃[元素分析C，60.5；H，4.28；N，6.85；S，7.35％；計(jì)算C20H16N2O4S·H2O；C，60.3；H，4.52；N，7.04；S，8.04％。]。實(shí)施例31(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]乙酸將參考實(shí)施例51的化合物(0.72g)在二噁烷(20ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(2ml)處理，并在室溫下攪拌30分鐘。用水(50ml)稀釋溶液，并用乙醚(40ml)洗滌。加入1N鹽酸將水層酸化至pH4，并用乙醚(40ml)萃取三次。合并的萃取液用飽和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙醚和乙酸乙酯的混合物(1∶1，v/v)研制殘留的黃色膠狀物。得到乳脂固體狀的標(biāo)題化合物(0.7g)，m.p.135-139℃。元素分析C，60.93；H，3.70；N，6.64％。計(jì)算C，61.09；H，3.39；N，6.79％。實(shí)施例32(RS)-2-[(2-氯苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-(吡啶基甲氧基)芐腈在氮?dú)庀?，將參考?shí)施例58的化合物(0.6g)在無(wú)水二甲基亞砜(20ml)中的溶液用氫化鈉(0.23g，在礦物油中的60％分散液)處理。在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘后。加入?yún)⒖紝?shí)施例32的化合物(0.65g)并繼續(xù)攪拌45分鐘。加入100ml水，加入1N鹽酸，將混合物酸化至pH4，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，v/v)的混合物(60ml)萃取三次。在此階段用甲醇洗滌分液漏斗層，以溶解某些不溶物。合并萃取液和甲醇洗滌液進(jìn)行濃縮，用100ml水稀釋殘留物，加入1N的鹽酸將此溶液的pH值調(diào)節(jié)到4。過(guò)濾得到的固體并干燥，得到灰白色的固體標(biāo)題化合物(0.91g)。m.p.108-110℃；元素分析C55.58；H3.81；N18.6％；計(jì)算C21H15N6O2·1.5H2O；C56.0；H4.10；N18.66％。實(shí)施例33(RS)-[3-氯-2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸將參考實(shí)施例60的化合物(0.3g)在二噁烷(20ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(5ml)處理，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在室溫下放置48小時(shí)以后，用水(30ml)稀釋該溶液并用乙醚(30ml)洗滌加入1N鹽酸將水層酸化至pH4，并用甲醇和乙酸乙酯的混合物(40ml，1∶9，v/v)萃取三次。合并有機(jī)萃取液用飽和鹽水(40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到乳脂固體狀的標(biāo)題化合物(0.15g)，m.p.165-167℃。元素分析C，57.85；H，3.59；N，6.29％。計(jì)算C21H14Cl2N2O4·0.5CH3OH；C，57.97；H，3.39；N，6.79％。實(shí)施例34(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例69的化合物(0.9g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(5ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1.25小時(shí)。加入2N鹽酸將得到的暗橙色溶液調(diào)節(jié)至pH8，在35℃下減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘留的膠狀化合物溶于10ml水中，加入2N鹽酸將溶液酸化至pH2.5，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。先用戊烷(40ml)，再用乙醚(20ml)研制得到的暗棕色油狀物(1.4g)，得到米色固體(0.75g)，在二氧化硅柱子上用二氯甲烷和甲醇的混合物(14∶1，v/v)洗脫將其進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)物的均勻餾份，蒸發(fā)就得到米色固體標(biāo)題化合物，m.p.172-178℃。元素分析C，62.70；H，3.63；N，6.25％。計(jì)算C23H15ClN2O5·0.32H2O；C，62.7；H，3.58；N，6.36％。實(shí)施例35(a)(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸在攪拌下，用2N鹽酸(20ml)處理參考實(shí)施例72(a)化合物(0.58g)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘后，分離有機(jī)層，先用2N鹽酸(20ml)，再用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙醚和戊烷的混合物研制殘留物，得到玻璃狀白色固體標(biāo)題化合物(0.24g)，m.p.52-56℃[α]D20+118°(c＝0.005，甲醇)[元素分析C，69.09；H，4.71；N，3.33％。計(jì)算C，69.06；H，4.59；N，3.36％。]。
(b)用與實(shí)施例35(a)相似的方法，但使用參考實(shí)施例72(b)的化合物，可以制備(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸。實(shí)施例36(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例73的化合物(123g)在二噁烷(1000ml)中的懸浮液用1N氫氧化鈉(600ml)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用水(750ml)稀釋殘留物并用乙酸乙酯(200ml)洗滌混合物。加入濃鹽酸將水相酸化至pH1，用乙酸乙酯(250ml)萃取兩次。合并萃取液進(jìn)行蒸發(fā)，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物研制殘留物，得到米色固體標(biāo)題化合物。(99.6g)。m.p.124-126℃實(shí)施例37(RS)-2-氰基-[5-(4-(3-氟吡啶基)甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例74的化合物(0.15g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(0.5ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)。再加入1N氫氧化鈉(0.5ml)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用50ml水稀釋反應(yīng)混合物，加入2N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH3，并用乙酸乙酯(25ml)萃取混合物三次，合并萃取液用鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用二異丙醚研制殘留物并用戊烷洗滌得到的淡黃色固體，再用乙酸乙酯和戊烷的混合物重結(jié)晶，得到白色晶體狀固體標(biāo)題化合物(0.75g)m.p.178-179℃。元素分析C，67.31；H，4.44；N，7.12％。計(jì)算C，66.34；H，4.37；N，7.14％。實(shí)施例38(RS)-2-[(2-甲基苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-(4-吡啶基甲氧基)芐腈在室溫、氮?dú)夂蛿嚢柘?，將參考?shí)施例76的化合物(0.42g)在無(wú)水二甲基亞砜(10ml)中的溶液用氫化鈉(0.19g，在礦物油中的60％分散液)處理。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘后加入?yún)⒖紝?shí)施例32的化合物(0.5g)并繼續(xù)攪拌5小時(shí)。加入50ml水，用50ml乙醚洗滌混合物。用1N鹽酸將水相調(diào)節(jié)至pH4，用10ml水將得到的固體洗滌兩次，得到乳脂狀固體標(biāo)題化合物(0.34g)。m.p.132-133℃。.實(shí)施例39(RS)-4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-[(2-甲基苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基]芐腈在氮?dú)?、攪拌和室溫下將參考?shí)施例76的化合物(0.34g)在無(wú)水二甲基亞砜(10ml)中的溶液用氫化鈉(0.16g，在礦物油中的60％分散液)處理，在室溫下攪拌30分鐘后，加入?yún)⒖紝?shí)施例36的化合物(0.5g)在無(wú)水二甲基亞砜(5ml)中的溶液，再繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入50ml水，用50ml乙醚洗滌混合物，加入1N鹽酸將水相調(diào)節(jié)至pH2，用50ml乙醚萃取混合物4次，再用10ml乙酸乙酯萃取混合物1次。用50ml水將合并的萃取液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶。得到白色固體標(biāo)題化合物(0.49g)，m.p.106-109℃。元素分析C，66.04；H，4.64；N，15.47％計(jì)算C，65.30；H，4.34；N，15.86％。實(shí)施例40(RS)-[2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例78的化合物(0.64g)在二噁烷(20ml)中的溶液和1N氫氧化鈉(5ml)在室溫下攪拌30分鐘。用50ml水稀釋，并用50ml乙醚洗滌。加入1N鹽酸將水相酸化至pH4，用50ml乙醚萃取兩次。合并有機(jī)萃取液用50ml飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用乙醚研制得到的黃色膠狀物得到乳脂狀固體的標(biāo)題化合物(0.10g)，m.p.163-165℃。.實(shí)施例41(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例81的化合物(0.35g)在二噁烷(20ml)中的溶液和1N氫氧化鈉(3ml)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下放置18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至體積減小，用50ml水稀釋，并用50ml乙醚洗滌。加入1N鹽酸將水相酸化至pH6，并用50ml乙酸乙酯萃取三次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液三次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用甲醇研制得到的橙色固體，得到橙色固體(0.24g)標(biāo)題化合物，m.p.193-194℃。元素分析C，65.93；H，4.0；N，5.9％。計(jì)算C24H17N2O5F·0.5CH3OH；C，66.63；H，4.24；N，6.25％實(shí)施例42(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例82的化合物(1.42g)在二噁烷(20ml)中的溶液和1N氫氧化鈉(5ml)在室溫下攪拌5小時(shí) 將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至體積減小，用50ml水稀釋，并用50ml乙醚洗滌。加入1N鹽酸將水相酸化至pH6，并用50ml乙醚萃取一次，用50ml乙酸乙酯萃取兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用戊烷研制得到的無(wú)色油狀物，得到乳脂狀固體(0.65g)標(biāo)題化合物，m.p.110-117℃。.實(shí)施例43(RS)-[5-(苯并噁唑-5-基)甲氧基-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸在室溫下，將參考實(shí)施例83的化合物(0.12g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉水溶液(1ml)處理，3小時(shí)后加入20ml水，再用20ml乙酸乙酯萃取混合物。加入濃鹽酸將得到的水層酸化至pH1，并用25ml乙酸乙酯萃取三次。用25ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用乙酸乙酯將得到的殘留物重結(jié)晶，得到白色固體(80mg)標(biāo)題化合物，m.p.189-191℃。元素分析C，68.03；H，4.49；N，6.34％。計(jì)算C24H18N2O5·0.5H2O；C，68.10；H，4.52；N，6.62％。實(shí)施例44(RS)-(5-芐氧基-2-氰基苯氧基)-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例85的化合物(0.49g)在二噁烷(10ml)中的溶液用1N氫氧化鈉(3ml)在室溫下處理。30分鐘以后加入20ml水，并用20ml乙酸乙酯萃取混合物。加入濃鹽酸將得到的水層酸化至pH1，并用25ml乙酸乙酯萃取三次。用25ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用甲醇和二氯甲烷的混合物(1∶19，v/v)洗脫，對(duì)得到的殘留物進(jìn)行快速色譜提純 合并含有所需產(chǎn)物的均勻餾分并蒸發(fā)。用乙醚和戊烷研制得到的殘留物，得到白色固體(80mg)標(biāo)題化合物，m.p.128-130℃。元素分析C，73.91；H，5.26；N，3.69％。計(jì)算C，73.98；H，5.13；N，3.75％。實(shí)施例45(RS)-[2-氰基-5-(呋喃-3-基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸將參考實(shí)施例86的化合物(1.01g)在二噁烷(20ml)中的溶液用1N氫氧化鈉水溶液(8ml)在室溫下處理。1小時(shí)后，蒸發(fā)所得溶液，殘留物用水(10ml)稀釋并通過(guò)加入2N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2。用乙酸乙酯(20ml)提取所得混合物兩次。合并提取液并水洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，再將殘留物溶于1N氫氧化鈉水溶液(30ml)。此溶液用乙醚(40ml)洗滌兩次，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)至1，并用乙酸乙酯(30ml)提取三次。合并提取液，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。得到有色固體(0.29g)。用二異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.18g)，為無(wú)色晶體，m.p.141-143℃。元素分析C，69.5；H，4.81；N，4.12％。計(jì)算C，69.4；H，4.72；N，3.86％。實(shí)施例46(RS)-N-甲氧基-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酰胺將實(shí)施例6的化合物(0.37g)在10ml二氯甲烷中的溶液用0.28g草酰氯處理，并回流3小時(shí)。讓其冷卻至室溫后濃縮反應(yīng)混合物。將得到的殘留物再溶于15ml二氯甲烷中，用0.15ml三乙胺和0.09g甲氧基氯化銨處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，用50ml水稀釋，再用50ml乙酸乙酯萃取混合物兩次，用30ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物將得到的殘留物進(jìn)行快速色譜提純。將含有所需產(chǎn)物的均勻餾分合并、蒸發(fā)。用乙醚研制得到的殘留物，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.1g)。m.p.155-156℃，[元素分析C，64.69；H，5.13；N，6.61％；計(jì)算C，64.69；H，4.94；N，6.86％。參考實(shí)施例14-烯丙氧基-2-羥基苯甲醛將15g2，4-二羥基苯甲醛、9.6ml烯丙基溴、15.4g碳酸鉀、18.5g碘化鉀和3.59g四正丁基溴化銨的混合物在200ml甲乙酮中回流加熱1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)。在100ml乙酸乙酯和100ml水之間分配殘留物。蒸發(fā)有機(jī)相，在二氧化硅柱子上，用戊烷和乙酸乙酯(95∶5，v/v)的混合物洗脫，對(duì)20g殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，蒸發(fā)得到13.8g油狀標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例24-烯丙氧基-2-羥基苯甲醛肟將7.48g參考實(shí)施例1的化合物、3.32g羥胺鹽酸鹽和3.12ml吡啶的混合物在100ml乙醇中回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。在100ml乙酸乙酯和100ml水之間進(jìn)行分配。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，以減少體積，這時(shí)加入80ml戊烷，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(5.5g)。m.p.74-76℃參考實(shí)施例32-乙酰氧基-4-烯丙氧基芐腈將11.75g參考實(shí)施例2的化合物、0.2g乙酸鈉、100ml乙酸酐的混合物回流加熱3小時(shí)。冷卻、邊攪拌邊小心用600ml水稀釋，用200ml乙酸乙酯萃取三次。先用150ml水，再用150ml鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，先用乙酸乙酯和戊烷(1∶9，v/v)的混合物，然后用乙酸乙酯和戊烷(15∶85，v/v)的混合物洗脫，對(duì)殘留的淡橙色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，蒸發(fā)得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(13.7g)。參考實(shí)施例44-烯丙氧基-2-羥基芐腈將13.7g參考實(shí)施例3的化合物在15ml甲醇和50ml四氫呋喃混合物中的溶液在室溫下用8.72g碳酸鉀在100ml水中的溶液處理。2小時(shí)后用100ml水稀釋反應(yīng)混合物，加入2N鹽酸將其酸化至pH1，并用200ml乙酸乙酯萃取三次。用200ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用二異丙醚將得到的灰白色固體重結(jié)晶，得到灰白色固體標(biāo)題化合物(4.7g)。m.p.134-136℃參考實(shí)施例5(RS)-(5-烯丙氧基-2-氰基苯氧基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯在室溫下，將3.31g參考實(shí)施例4的化合物、3.31g參考實(shí)施例10的化合物和2.37g碳酸鉀的混合物在20ml二甲基甲酰胺中攪拌2小時(shí)。用30m1水稀釋反應(yīng)混合物，加入濃鹽酸將其酸化至pH2，并用40ml乙酸乙酯萃取三次。用30ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和戊烷(1∶4，v/v)的混合物洗脫，對(duì)殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到標(biāo)題化合物(1.15g)。參考實(shí)施例6(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-羥基苯氧基]乙酸甲酯在攪拌下，將1.15g參考實(shí)施例5的化合物在5ml水和50ml乙醇混合物中的溶液用0.75g1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和0.3g三(三苯基膦)氯化銠(I)處理?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物5小時(shí)，蒸發(fā)至干，在50ml乙酸乙酯和50ml2N鹽酸之間分配此殘留物。用25ml乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶2，v/v)洗脫，將殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到黃色油狀物標(biāo)題化合物(0.62g)。參考實(shí)施例7(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯將0.63g參考實(shí)施例6的化合物在25ml丙酮中的溶液用0.28g碳酸鉀和0.36g4-氯甲基吡啶鹽酸鹽處理，然后在回流溫度下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，在100ml乙酸乙酯和75ml水之間分配殘留物。先用20ml0.1氫氧化鈉，再用50ml鹽水洗滌有機(jī)相兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。放置使殘留的油狀物慢慢固化。將固體與30ml乙酸乙酯一起攪拌，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液，得到0.35g梅色蠟狀固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例8(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-苯基乙酸甲酯將1.0g參考實(shí)施例25的化合物在14ml二甲基甲酰胺中的溶液用氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理，然后在室溫下攪拌10分鐘。將溶液用1.02g(RS)-α-溴苯基乙酸甲酯處理并在25℃攪拌1小時(shí)。用水稀釋溶液并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)。用乙醚洗滌殘留物，并用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.91g無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。m.p.112-114℃。參考實(shí)施例92-氯苯基乙酸甲酯將含有一滴濃硫酸的10.0g2-氯苯基乙酸在100ml甲醇中的溶液回流加熱2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至一半體積，在100ml乙酸乙酯和100ml水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(10.0g)。參考實(shí)施例10(RS)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯將5.0g參考實(shí)施例9的化合物、5.3gN-溴琥珀酰亞胺和0.38g偶氮二異丁腈的混合物在50ml無(wú)水氯仿中回流加熱6小時(shí)。用30ml水洗滌反應(yīng)混合物三次，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(5∶95，v/v)洗脫，用快速色譜提純殘留的油狀物，合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到4.0g油狀標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例11(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯將2.0g參考實(shí)施例25的化合物在80ml二甲基甲酰胺中的溶液用氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理，然后在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。用1.7g參考實(shí)施例10的化合物處理溶液并在25℃攪拌1小時(shí)。在100ml乙酸乙酯和100ml水之間分配反應(yīng)混合物，用100ml鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用50ml戊烷研制殘留物，得到1.75g無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。m.p.102-104℃。[元素分析C，60.97；H，3.88；N，3.31；S，7.16％。計(jì)算C，60.94；H，3.89；N，3.38；S，7.74％]。參考實(shí)施例124-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-羥基苯甲醛將22.94g2，4-二羥基苯甲醛、34g3，4-亞甲基二氧芐基氯、34.43g碳酸鉀、41.33g碘化鉀和6g四正丁基溴化銨的混合物在甲乙酮中回流加熱3小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在400ml乙酸乙酯和400ml水之間分配殘留物，并用200ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，先用戊烷和乙酸乙酯的混合物(95∶5，v/v)，再用戊烷和乙酸乙酯的混合物(9∶1，v/v)，最后用戊烷和乙酸乙酯的混合物(85∶15，v/v)，洗脫，用快速色譜提純米色的固體，合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到14.2g白色固體狀標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例134-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-羥基苯甲醛肟將3.9g參考實(shí)施例12的化合物、0.99g鹽酸胲和1.25ml吡啶的混合物在100ml乙醇中回流加熱1.5小時(shí)。在100ml乙酸乙酯和100ml水之間分配反應(yīng)混合物，并用100ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用100ml的1N鹽酸、100ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)。得到2.6g白色固體狀標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例142-乙酰氧基-4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)芐腈將2.6g參考實(shí)施例13的化合物、0.03g乙酸鈉和15ml乙酸酐的混合物回流加熱3.5小時(shí)，讓其冷卻至室溫并放置3天。在攪拌下用250ml水小心稀釋反應(yīng)混合物并過(guò)濾。用二異丙醚和乙酸乙酯的混合物將不溶物重結(jié)晶，得到1.52g乳脂狀固體標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例154-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-羥基芐腈方法A將1.5g參考實(shí)施例14的化合物在15ml乙醇和7ml四氫呋喃的混合物中的溶液在室溫下用0.66g碳酸鉀在10ml水中的溶液處理。溶液慢慢地轉(zhuǎn)成紅棕色，1小時(shí)后，用30ml水稀釋反應(yīng)混合物，并用75ml乙酸乙酯萃取三次。用30ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。得到1.34g沙狀有色固體狀標(biāo)題化合物。
方法B在攪拌下用470.7g羥基胺-O-磺酸在1110ml脫鹽水中的溶液處理845.0g參考實(shí)施例12的化合物在7770ml水中的懸浮液。在25-30℃下攪拌反應(yīng)混合物約1小時(shí)，形成清澈的溶液。將溶液冷卻至約5℃，然后在大約3小時(shí)內(nèi)加入1550ml的9.1N氫氧化鈉水溶液，保持溫度在5-15℃之間。然后在5-15℃之間攪拌，直至用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完成為止，大約1-1.5小時(shí)。在保持溫度低于30℃下加入濃鹽酸調(diào)節(jié)混合物至pH1-2。用3900ml脫鹽水稀釋混合物，并在25-30℃攪拌30分鐘。收集產(chǎn)物用3900ml脫鹽水洗滌，吸干，然后在45-50℃/500-700Torr下干燥，得到760.0g標(biāo)題化合物參考實(shí)施例16(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-苯基乙酸甲酯在環(huán)境溫度下，將1.3g參考實(shí)施例15的化合物、1.22g的(RS)-α-溴苯基乙酸甲酯和1.0g碳酸鉀的混合物在10ml二甲基甲酰胺中攪拌2小時(shí)。加入30ml水，用濃鹽酸將溶液酸化至pH2。用30ml乙酸乙酯萃取混合物三次，再用30ml鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，放置就慢慢沉淀出0.77g白色固體標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例172-三氟甲基苯基乙酸甲酯將含有5滴濃硫酸的5.0g 2-三氟甲基苯基乙酸在30ml甲醇中的溶液回流加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用100ml乙酸乙酯稀釋，并先后用25ml的1N氫氧化鈉和25ml鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。得到5.04g無(wú)色油狀物標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例18(RS)-α-溴-(2-三氟甲基苯基)乙酸甲酯將5.0g參考實(shí)施例17的化合物、4.22gN-溴琥珀酰亞胺和0.33g偶氮二異丁腈的混合物在40ml的無(wú)水氯仿中回流加熱18小時(shí)。用25ml水洗滌反應(yīng)混合物三次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶3，v/v)洗脫，用快速色譜提純殘留的黃色油狀物，合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到5.8g黃色油狀物標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例19(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸甲酯在環(huán)境溫度下，將0.5g參考實(shí)施例15的化合物、0.58g參考實(shí)施例18的化合物和0.38g碳酸鉀的混合物在二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌1.5小時(shí)。用20ml水稀釋反應(yīng)混合物，加入濃鹽酸將其酸化至pH1，并用20ml乙酸乙酯萃取三次。用20ml鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)。用乙醚研制殘留的黃色半固體，得到0.36g淺米色的固體標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例20(RS)-α-羥基-(2-甲基苯基)乙酸甲酯將含有2滴濃硫酸的3.6g(RS)-α-羥基-(2-甲基苯基)乙酸在80ml甲醇中的溶液回流加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯和水之間分配殘留的油狀物。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到2.5g無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例21(RS)-α-溴-(2-甲基苯基)乙酸甲酯方法A在0℃和攪拌下，將2.0g參考實(shí)施例20的化合物在30ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中加入0.727g三苯膦和0.92g四溴化碳。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)并蒸發(fā)。將得到的油狀物溶于乙醚，并通過(guò)二氧化硅板過(guò)濾溶液，用乙醚洗滌。合并濾液和洗液并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)將殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到1.8g無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
方法B在攪拌和環(huán)境溫度下，用27ml亞磺酰溴處理63.2g參考實(shí)施例20的化合物在250ml無(wú)水甲苯中的溶液，并將混合物在環(huán)境溫度下放置3天。用碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，直至洗液呈中性，再用100ml鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，得到74.5g淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例22(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯在環(huán)境溫度下，用0.11g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理0.7g參考實(shí)施例25的化合物在80ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘。再用0.726g參考實(shí)施例21的化合物處理，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。濃縮并在乙酸乙酯和水之間分配反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)將殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用戊烷和乙醚的混合物研制殘留的固體，得到0.6g無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。m.p.102-104℃。參考實(shí)施例23(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸甲酯在環(huán)境溫度下將1.5g參考實(shí)施例15的化合物、1.62g參考實(shí)施例10的化合物以及1.16g碳酸鉀的混合物在15ml二甲基甲酰胺中攪拌1.5小時(shí)。用30ml水稀釋反應(yīng)混合物，再加入濃鹽酸將其酸化至pH2，用40ml乙酸乙酯萃取三次。用30ml鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。再二氧化硅柱子上，先后用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)和乙酸乙酯和戊烷的混合物(3∶10，v/v)洗脫，將殘留的黃色的半固體物進(jìn)行快速色譜提純。合并和蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.36g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物，放置它會(huì)慢慢固化。參考實(shí)施例242-羥基-4-(3-噻吩基甲氧基)苯甲醛在室溫和攪拌下，在30分鐘內(nèi)，將31.8g2，4-二羥基苯甲醛在150ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液用11.96g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)逐批處理。再過(guò)15分鐘之后，滴加35g3-氯甲基噻吩在50ml二甲基甲酰胺中的溶液處理混合物。在70℃下攪拌混合物2小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)溶劑。在200ml乙酸乙酯和200ml的0.5N鹽酸之間分配殘留物，并用100ml乙酸乙酯萃取水層。用100ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)洗脫，將殘留物進(jìn)行快速色譜提純，得到無(wú)色油狀物，將其放置結(jié)晶，用二異丙醚將此固體重結(jié)晶，得到8g白色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例252-羥基-4-(3-噻吩基甲氧基)芐腈將7.7g參考實(shí)施例24的化合物、4.74ml硝基乙烷、5.4g乙酸鈉和6.6ml冰醋酸的混合物回流加熱14小時(shí)。然后冷卻混合物，用50ml水稀釋，再用50ml乙酸乙酯萃取三次。用50ml飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(3∶7，v/v)洗脫，得到7.6g淡黃色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例262-溴苯基乙酸甲酯將含有6滴濃硫酸的5.6g2-溴苯基乙酸在80ml甲醇中的溶液回流加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，溶于100ml乙醚中，用水洗滌。用硫酸鎂干燥乙醚溶液，蒸發(fā)得到5.8g淺橙色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例27(RS)-α-溴-(2-溴苯基)乙酸甲酯將2.29g參考實(shí)施例26的化合物、1.78gN-溴琥珀酰亞胺和0.145g的偶氮二異丁腈的混合物在25ml氯仿中回流加熱6小時(shí)。用鹽水洗滌反應(yīng)混合物并濃縮，得到2.9g橙色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例28(RS)-(2-溴苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯將0.693g參考實(shí)施例25的化合物在10ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.12g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理，然后在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。將溶液用1.7g參考實(shí)施例27的化合物處理，并在25℃攪拌1小時(shí)。用60ml水稀釋溶液并用乙酸乙酯萃取。先后用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用戊烷和乙醚的混合物(3∶2，v/v)洗脫，將殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用乙醚研制殘留物，得到0.52g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.92-95℃。[元素分析C，55.17；H，3.58；N，3.10；S，7.37％。計(jì)算C，55.03；H，3.52；N，3.06；S，6.99％]。參考實(shí)施例293-氯苯基乙酸甲酯將含有2滴濃硫酸的10.0g3-氯苯基乙酸在80ml甲醇的溶液回流加熱3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在100ml乙酸乙酯和100ml水之間進(jìn)行分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(9.8g)。參考實(shí)施例30(RS)-α-溴(3-氯苯基)乙酸甲酯將5.0g參考實(shí)施例29的化合物、5.3gN-溴琥珀酰亞胺和3.8g偶氮二異丁腈的混合物在50ml無(wú)水氯仿中回流加熱6小時(shí)。用50ml水洗滌反應(yīng)混合物四次，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并進(jìn)行蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(5∶95，v/v)洗脫，用快速色譜提純殘留的油狀物。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到4.3g油狀標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例31(RS)-(3-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯將2.0g參考實(shí)施例25的化合物在80ml二甲基甲酰胺中的溶液用氫化鈉(0.22g，在礦物油中的60％分散物)處理，然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將溶液用1.7g參考實(shí)施例30的化合物處理，并在25℃攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在200ml乙酸乙酯和200ml水之間分配。先后用50ml水和50ml鹽水洗滌有機(jī)相兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)洗脫，將殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。得到1.0g的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例322-氟-4-(4-吡啶基甲氧基)芐腈在攪拌下，將10.96g2-氟-4-羥基芐腈[見(jiàn)凱利(S.M.Kelly)在《雜環(huán)化學(xué)學(xué)報(bào))》(Helv.Chim.Acta)1984，67卷，1572-1579頁(yè)]、53.2g碳酸鉀、6.64g碘化鉀、0.4g四正丁基溴化銨和14.4g4-氯甲基吡啶的混合物，在600ml甲乙酮中回流加熱3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用甲乙酮洗滌不溶物。蒸發(fā)合并的過(guò)濾液加洗滌液，將殘留物在300ml乙酸乙酯和150ml水之間分配。用100ml乙酸乙酯萃取水相兩次，用100ml鹽水洗滌合并的乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯和戊烷的混合物將殘留物重結(jié)晶，得到11.5g梅色固體的標(biāo)題化合物。m.p.132-133℃。參考實(shí)施例33(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-(2-氟苯基)乙酸甲酯將0.693g參考實(shí)施例25的化合物在10ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.12g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理，然后在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。用1.8g(RS)-α-溴-(2-氟苯基)乙酸甲酯處理溶液，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用二氯甲烷洗脫，將殘留的棕色油狀物(1.8g)進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用戊烷和乙醚的混合物研制殘留的固體，得到0.75g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.104-106℃。[元素分析C，63.71；H，4.09；N，3.8；S，7.8％。計(jì)算C，63.47；H，4.06；N，3.53；S，8.07％]。參考實(shí)施例34(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸甲酯將1.5g參考實(shí)施例25的化合物在100ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.24g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理，然后在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將溶液用1.8g參考實(shí)施例18的化合物處理，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并在100ml乙酸乙酯和100ml水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)洗脫，將殘留的油狀物(0.98g)進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用戊烷和乙醚的混合物研制殘留的固體，得到0.8g無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。m.p.104-108℃。參考實(shí)施例35(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(噠嗪-4-基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯在攪拌和5℃下，將0.481g參考實(shí)施例6的化合物和0.25g4-氯甲基噠嗪鹽酸鹽的混合物在6ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.121g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理。在5℃下攪拌1小時(shí)后，讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在60℃攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并在50ml乙酸乙酯和20ml水之間分配。用乙酸乙酯萃取水相三次。用5ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用二氯甲烷和甲醇的混合物(99∶1，v/v)洗脫，將殘留的油狀物(700mg)進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。得到0.2g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.136-138℃。[元素分析C，61.45；H，3.92；N，10.11％。計(jì)算C，61.54；H，3.93；N，10.25％]。參考實(shí)施例364-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氟芐腈在攪拌和90℃下，將30g2-氟-4-羥基芐腈[見(jiàn)凱利(S.M.Kelly)在《雜環(huán)化學(xué)學(xué)報(bào)》(Helv.Chim.Acta)1984，67卷，1572-1579頁(yè)]、45.36g碳酸鉀和42.65g3，4-亞甲基二氧芐基氯的混合物，在500ml二甲基甲酰胺加熱2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)濾液。將殘留物與500ml乙酸乙酯一起攪拌，過(guò)濾就得到32.1g乳脂狀有色固體的標(biāo)題化合物。m.p.139-140℃。參考實(shí)施例37(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(異噻唑-4-基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯在攪拌和-5℃下，滴加1.65ml偶氮二甲酸二異丙酯處理2.2g三苯膦在四氫呋喃中的溶液。在5℃下攪拌30分鐘后，加入1.5g參考實(shí)施例6的化合物在5ml四氫呋喃中的溶液，再加入0.5g4-羥甲基異噻唑的溶液，生成紅色的溶液。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫下放?8小時(shí)并蒸發(fā)。用40ml乙酸乙酯處理殘留物，先后用20ml水和20ml鹽水洗滌有機(jī)相兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙醚和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脫，對(duì)7g殘留的琥珀色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用25ml乙醚研制得到的1.44g黃色膠狀物，得到0.44g白色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例38(RS)-[2-氰基-5-(3-吡啶基甲氧基)苯氧基]-苯基乙酸甲酯在環(huán)境溫度下，將0.5g參考實(shí)施例41的化合物、0.55g(RS)-α-溴苯基乙酸甲酯和0.5g碳酸鉀的混合物，在25ml二甲基甲酰胺中攪拌1.5小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，加入2N鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至4-5，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用戊烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1，v/v)洗脫，將殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.52g白色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例392-羥基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛將25g2，4-二羥基苯甲醛、38.2g3-氯甲基吡啶鹽酸鹽、91g碳酸鉀、0.5g碘化鉀和0.5g四正丁基溴化銨的混合物，在1000ml甲乙酮中回流加熱4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)。在乙酸乙酯和稀乙酸之間分配殘留物。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，先用戊烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1，v/v)、再用戊烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1，v/v)、最后用戊烷和乙酸乙酯的混合物(85∶15，v/v)洗脫，將殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到5g灰白色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例402-羥基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛肟將5g參考實(shí)施例39的化合物、1.72g鹽酸胲和2ml吡啶的混合物再100ml乙醇中回流加熱1.5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用乙醚研制殘留的固體，得到2.7g標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例412-羥基-4-(3-吡啶基甲氧基)芐腈將2.5g參考實(shí)施例40的化合物、0.03g乙酸鈉和10ml乙酸酐的混合物回流加熱1.5小時(shí)。邊攪拌邊仔細(xì)地用250ml水稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，并過(guò)濾。用乙酸乙酯提取得到的棕色油蒸發(fā)有機(jī)萃取液，用異丙醇重結(jié)晶，得到2.15g2-乙酰氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)芐腈，將其溶于10ml甲醇和7.5ml四氫呋喃的混合物中。在室溫下用碳酸鉀(1g)的水(10ml)溶液處理，2小時(shí)后，用50ml水稀釋反應(yīng)混合物，加入2N鹽酸將混合物的pH值調(diào)節(jié)至4。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到1.12g白色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例42(RS)-[2-甲酰基-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]苯基乙酸甲酯在25℃下，將3.00g參考實(shí)施例24的化合物、3.23g(RS)-α-溴苯基乙酸甲酯和2.65g碳酸鉀的混合物，在50ml二甲基甲酰胺中攪拌1.5小時(shí)。用50ml水處理反應(yīng)混合物，加入濃鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至3，用100ml乙酸乙酯萃取混合物五次。用100ml鹽水洗滌合并的萃取液，干燥并蒸發(fā)。用乙醚洗滌殘留的乳脂狀固體，得到2.80g白色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例43(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-3-氟-5-(3-噻吩基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯將0.97g參考實(shí)施例44的化合物在40ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液用0.17g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理。在室溫下攪拌30分鐘后，用1.12g參考實(shí)施例10的化合物在10ml無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液處理反應(yīng)混合物，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用100ml水稀釋反應(yīng)混合物，加入鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)到3，并用50ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物四次。用50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上用輕石油醚和乙酸乙酯的混合物(4∶1，v/v)洗脫，將殘留的深黃色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。得到0.95g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.143-144℃。參考實(shí)施例442-氟-6-羥基-4-(3-噻吩基甲氧基)芐腈將1g參考實(shí)施例45的化合物、0.6g硝基乙烷、0.66g乙酸鈉和1ml冰醋酸的混合物回流加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入50ml水和用50ml乙酸乙酯萃取混合物三次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶2，v/v)洗脫，對(duì)殘留的棕色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到250mg黃色固體標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例452-氟-6-羥基-4-(3-噻吩基甲氧基)苯甲醛在0℃下在30分鐘內(nèi)，將0.52g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)分批加入2g參考實(shí)施例46的化合物在50ml二甲基甲酰胺的溶液中。在0℃攪拌30分鐘后，加入1.72g3-氯甲基噻吩在50ml二甲基甲酰胺中的溶液，在60℃下攪拌混合物16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在50ml乙醚和50ml水之間分配殘留物。用50ml乙醚萃取水相四次，用50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)洗脫，對(duì)殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到淡黃色固體，將其用二異丙醚研制，得到1.1g黃色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例462，4-二羥基-6-氟苯甲醛在0℃下，將12.7g二甲基甲酰胺加入劇烈攪拌的14.4g磷酰氯中。在此溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后加入6g3，5-二羥基氟化苯。將粘稠的紅色漿液溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)，然后放置14小時(shí)。加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取混合物三次。用100ml鹽水洗滌合并的萃取液三次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶2，v/v)洗脫，對(duì)殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到橙色固體，用乙酸乙酯將其研制，得到2g黃色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例47(RS)-[5-(苯并噻唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸甲酯在氮?dú)夂褪覝叵?，?.24g參考實(shí)施例6的化合物、2.17g參考實(shí)施例48的化合物和1.41g碳酸鉀的混合物在60ml無(wú)水二甲基甲酰胺中攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加入60ml水，用60ml乙酸乙酯萃取溶液三次。用40ml水、50ml鹽水洗滌合并的萃取液兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙醚和戊烷的混合物(1∶1，v/v)洗脫，將殘留的物質(zhì)進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用10ml戊烷研制殘留物兩次，得到1.49g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.157-159℃。[元素分析]C，64.9；H，3.96；N，6.33；Cl，7.77％。計(jì)算C，64.22；H，3.82；N，6.24；Cl，7.89％。參考實(shí)施例486-溴甲基苯并噁唑?qū)?.0g6-甲基苯并噁唑[見(jiàn)古普吞等(J.T.Gupton，K.F.Correia & B.S.Foster)在《合成通訊》(Synthetic Communication)1986，16，365]、7.0gN-溴琥珀酰亞胺和0.55g偶氮二異丁腈的混合物在100ml無(wú)水氯仿中回流加熱1小時(shí)。用40ml水洗滌冷卻的反應(yīng)混合物三次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用50ml戊烷研制殘留的橙色粘稠固體兩次，得到6.20g米色固體標(biāo)題化合物。m.p.52-56℃。參考實(shí)施例49(RS)-α-羥基-[2-(3-甲基)噻吩基]乙酸甲酯在攪拌下，將5.5g2-[2-(3-甲基)噻吩基]-2-氧代乙酸甲酯在50ml四氫呋喃中的溶液和2ml水在丙酮/冰浴中冷卻，并用0.45g硼氫化鈉處理。在冰浴中攪拌1小時(shí)后，加入少量丙酮以分解過(guò)量的硼氫化物，并將混合物蒸發(fā)至小體積量。在乙酸乙酯和0.1N鹽酸之間分配殘留物。用5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物通過(guò)短二氧化硅床純化，先用二氯甲烷和環(huán)己烷的混合物(1∶1，v/v)洗脫，然后用二氯甲烷洗滌。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到1.14g無(wú)色可流動(dòng)的油狀標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例502-氟-4-(噻唑-5-基甲氧基)芐腈將4.0g偶氮二甲酸二異丙酯溶于少量(約10ml)無(wú)水四氫呋喃中，在氮?dú)夂蛿嚢柘聦⑵涞渭拥?℃的5.2g三苯基磷在150ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中。在0℃下攪拌15分鐘后(在此期間內(nèi)形成白色沉淀)，滴加2.0g2-氟-4-羥基芐腈[見(jiàn)凱利(S.M.Kelly)在《雜環(huán)化學(xué)學(xué)報(bào)》(Helv.Chim.Acta.)1984，67卷，P1571-1579]和2.3g噻唑-5-基甲醇在20ml無(wú)水四氫呋喃的混合物，同時(shí)保持溫度達(dá)到或低于5℃。再在冷卻浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，隨后讓其慢慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ谑覝叵路胖眠^(guò)夜后，在200ml乙酸乙酯和200ml氯化銨飽和水溶液之間分配反應(yīng)混合物，分層并用100ml水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(1∶1，v/v)洗脫，將殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到2.0g淡黃色標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例51(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯將0.6g參考實(shí)施例52的化合物、0.32g4-氯甲基吡啶鹽酸鹽、1.24g碳酸鉀、0.15g碘化鉀和20mg四正丁基溴化銨的混合物在30ml甲乙酮中回流加熱，并保持1小時(shí)。蒸發(fā)混合物至干，在50ml的10％乙酸和50ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用250ml乙酸乙酯萃取水層兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.72g棕色油狀物的標(biāo)題化合物，不用進(jìn)一步提純就可使用。參考實(shí)施例52(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-3-氟-5-羥基苯氧基]乙酸甲酯在0.66g參考實(shí)施例53的化合物在60ml乙醇和6ml水中的溶液里氮?dú)夤呐?0分鐘。加入0.04g二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷和0.125g三(三苯基膦)氯化銠(I)，回流加熱混合物?；亓?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在50ml的1N鹽酸和50ml乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用50ml乙酸乙酯萃取水層兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(33∶67，v/v)洗脫，將殘留的黃色油狀物進(jìn)行快速色譜提純，合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.6g黃色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例53
(RS)-[5-烯丙氧基-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸甲酯在氮?dú)庀?，?.52g參考實(shí)施例54的化合物在30ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液里用0.12g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理。在室溫下攪拌20分鐘后，滴加0.78g參考實(shí)施例10的化合物在10ml無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液進(jìn)行處理。在室溫下攪拌得到的溶液1小時(shí)。用50ml水終止反應(yīng)，加入1N鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)到1，并用40ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物四次。用50ml飽和的鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶5，v/v)洗脫，將殘留的紅色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。得到1.01g無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例544-烯丙氧基-2-氟-6-羥基芐腈在室溫下，將1.01g參考實(shí)施例55的化合物在20ml甲醇和13.51ml的10％碳酸鉀水溶液中的混合物攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)減少體積。在50ml水和50ml戊烷之間分配殘留物 加入1N鹽酸將水層酸化至pH1，并用40ml乙酸乙酯萃取三次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的萃取液三次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用戊烷研制殘留的淡粉色固體，得到0.87g淡粉色固體標(biāo)題化合物。m.p.153-155℃參考實(shí)施例554-乙酰氧基-4-烯丙氧基-6-氟-芐腈將0.96g參考實(shí)施例56的化合物、20mg乙酸鈉和乙酸酐的混合物回流加熱1.5小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用50ml水稀釋，再用30ml乙醚萃取四次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到1.13g紅/粉色油狀物的標(biāo)題化合物，不用進(jìn)一步提純就可使用。參考實(shí)施例564-烯丙氧基-2-氟-6-羥基苯甲醛肟將0.92g參考實(shí)施例57的化合物、0.33g羥基胺鹽酸鹽和0.37g吡啶的混合物在50ml乙醇中攪拌回流1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，濃縮減少體積，并在50ml水和50ml乙醚之間進(jìn)行分配。用50ml乙醚萃取水層兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.99g粉色油狀物的標(biāo)題化合物，不用進(jìn)一步提純就可以使用。參考實(shí)施例574-烯丙氧基-2-氟-6-羥基苯甲醛將2g參考實(shí)施例46的化合物、0.78g烯丙基溴、0.97g碳酸鉀和0.14g碘化鉀的混合物在100ml甲乙酮中回流加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入200ml水中，并用100ml乙醚萃取三次。用200ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(12∶88，v/v)洗脫，將殘留的棕色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.92g淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例58(RS)-(2-氯苯基)-(1H-四唑-5-基)甲醇在5℃和攪拌下，在10分鐘內(nèi)，用35g硝酸鈰(IV)銨處理4.26g參考實(shí)施例59的化合物在400ml乙腈和50ml水中的溶液。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并繼續(xù)攪拌5小時(shí)。用800ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用600ml水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶1，v/v)洗脫，將殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到1.33g固體標(biāo)題化合物。m.p.130-132℃。[元素分析C，45.93；H，3.35；N，2.60％。計(jì)算C，45.62；H，3.35；N，26.6％]。參考實(shí)施例59(RS)-(2-氯苯基)-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-四唑-5-基]甲醇在氮?dú)庀拢瑢?.12g的1-(4-甲氧基芐基)四唑[見(jiàn)薩脫等(Y.Satoh & N.Marcopulos)在《四面體通訊》(Tetrahedron Letter)，1995，36，1759-1762]和10ml的N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺在10ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液冷卻至-95℃，在15分鐘內(nèi)，滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)進(jìn)行處理。讓反應(yīng)混合物在-80℃反應(yīng)15分鐘。這時(shí)在10分鐘內(nèi)滴加入4.53g的2-氯苯甲醛并維持反應(yīng)溫度在或低于-80℃。在-80℃或更低的溫度下攪拌混合物30分鐘，讓其溫?zé)嶂潦覝?，?0ml氯化銨溶液終止反應(yīng)，并分離有機(jī)相。用50ml乙酸乙酯萃取水相三次，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，先用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶1，v/v)，再用乙酸乙酯和戊烷的混合物(2∶1，v/v)洗脫，將殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到1.33g白無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物。m.p.128-130℃。[元素分析C，58.22；H，4.74；N，17.15％。計(jì)算C，58.1；H，4.57；N，16.94％]。參考實(shí)施例60(RS)-[3-氯-2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸甲酯將0.15g參考實(shí)施例61的化合物、0.15g的4-氯甲基吡啶鹽酸鹽、0.59g碳酸鉀、70mg碘化鉀和10mg四正丁基溴化銨的混合物在20ml甲乙酮中回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在30ml的10％醋酸和30ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用30ml乙酸乙酯萃取水層兩次。用30ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。得到0.3g淡綠色膠狀物的標(biāo)題化合物。不用進(jìn)一步提純即可使用。參考實(shí)施例61(RS)-[3-氯-2-氰基-5-羥基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸甲酯將氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)0.66g參考實(shí)施例62的化合物在20ml乙醇和2ml水中的溶液20分鐘。加入0.021g二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷和61mg三(三苯基膦)氯化銠(I)，回流加熱混合物2小時(shí)。在40ml的1N鹽酸和40ml乙酸乙酯之間分配反應(yīng)混合物。用40ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(33∶67，v/v)洗脫，將殘留的黃色油狀物進(jìn)行快速色譜提純，合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.3g無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例62(RS)-[5-烯丙氧基-3-氯-2-氰基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸甲酯在氮?dú)庀?，?.76g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)加入到0.37g參考實(shí)施例63的化合物在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘，然后滴加0.51g參考實(shí)施例10的化合物在5ml二甲基甲酰胺中的溶液進(jìn)行處理。在室溫下攪拌得到的溶液1小時(shí)，用50ml水稀釋，加入1N鹽酸酸化至pH1，用40ml乙醚萃取三次。用40ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶4，v/v)洗脫，將殘留的黃色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.36g白色固體的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例634-烯丙氧基-2-氯-6-羥基芐腈在室溫下，將0.63g參考實(shí)施例64的化合物在20ml甲醇和3ml的10％碳酸鉀溶液中的溶液攪拌30分鐘，蒸發(fā)減小體積。在50ml水和30ml乙醚之間分配殘留物。分離并棄去有機(jī)層，加入1N鹽酸將水層酸化至pH1，用40ml乙醚萃取三次。用30ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.37g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.175-176℃。參考實(shí)施例642-乙酰氧基-4-烯丙氧基-6-氯芐腈將0.63g參考實(shí)施例65的化合物、20mg乙酸鈉和乙酸酐的混合物回流加熱1.5小時(shí)。用50ml水稀釋反應(yīng)混合物，用30ml乙醚萃取四次。用40ml飽和碳酸氫鈉溶液，用飽和鹽水洗滌各三次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.75g黃/棕色膠狀物標(biāo)題化合物，無(wú)須進(jìn)一步提純即可應(yīng)用。參考實(shí)施例65
4-烯丙氧基-2-氯-6-羥基苯甲醛肟將0.53g參考實(shí)施例66的化合物、0.17g羥基胺鹽酸鹽、0.2g吡啶和30ml乙醇的混合物回流攪拌1小時(shí)。濃縮混合物使體積減少，在50ml水和50ml乙醚之間分配。分離水層并用50ml乙醚萃取兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.63g白色固體標(biāo)題化合物。m.p.65-66℃。無(wú)須進(jìn)一步提純即可應(yīng)用。參考實(shí)施例664-烯丙氧基-2-氯-6-羥基苯甲醛將3.7g參考實(shí)施例67的化合物、1.3g烯丙基溴、1.5g碳酸鉀和200mg碘化鉀的混合物在100ml甲乙酮中回流加熱2小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入200ml水中，用100ml乙醚萃取三次。用200ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶8，v/v)洗脫，將殘留的棕色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.53g淡黃色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物。m.p.35-36℃。參考實(shí)施例672-氯-4，6-二羥基苯甲醛在20分鐘內(nèi)將19.49g焦磷酰氯滴加到10.84ml二甲基甲酰胺中，保持溫度在5℃，向此粘稠混合物中加入?yún)⒖紝?shí)施例68(10.17g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在室溫下將混合物猛烈攪拌7小時(shí)，再放置18小時(shí)。用1000ml飽和乙酸鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，然后用400ml乙酸乙酯萃取三次。用300ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液。在二氧化硅柱子上，用甲醇和二氯甲烷(2∶98，v/v)洗脫，將殘留的橙色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到3.7g黃色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例685-氯-1，3-二羥基苯在-78℃下，滴加56ml三溴化硼在250ml二氯甲烷中的溶液處理20.71g5-氯-1，3-二甲氧基苯在50ml二氯甲烷中的溶液，保持溫度在-78℃。慢慢將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤诃h(huán)境溫度下放置48小時(shí)。用100ml水終止反應(yīng)，(需要?dú)溲趸c洗氣罐)，在1000ml水和1000ml二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用二氯甲烷和甲醇的混合物(500ml，98∶2，v/v)萃取水層兩次。用200ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到10.17g黃/橙色油狀物的標(biāo)題化合物，無(wú)須進(jìn)一步提純即可使用。參考實(shí)施例69(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯在氮?dú)夂褪覝叵拢瑪嚢?.24g參考實(shí)施例70的化合物、2.17g參考實(shí)施例48的化合物和1.41g碳酸鉀在60ml二甲基甲酰胺中的混合物18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加入60ml水，用60ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液三次。先用40ml水，再用50ml鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙醚和戊烷的混合物(1∶1，v/v)洗脫，將殘留的物質(zhì)進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用10ml戊烷研制殘留的固體兩次，得到1.49g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.157-159℃[元素分析C，64.9；H，3.96；N，6.33；Cl，7.77％。計(jì)算C，64.22；H，3.82；N，6.24；Cl，7.89％]。參考實(shí)施例70(RS)-(2-氰基-5-羥基苯氧基)-(2-甲基苯基)乙酸甲酯在攪拌下，用11.9g1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和2.45g三(三苯基膦)氯化銠(I)處理17.7g參考實(shí)施例71的化合物在700ml甲醇中的溶液，回流1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用400ml的2N鹽酸處理殘留物。用200ml乙酸乙酯萃取此混合物四次。用水，再用鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶1，v/v)洗脫，將殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分。用戊烷研制殘留物，得到9.5g無(wú)色固體的標(biāo)題化合物。m.p.114-121℃[元素分析C，68.7；H，5.06；N，4.51％。計(jì)算C，68.7；H，5.09；N，4.71％]。參考實(shí)施例71(RS)-(5-烯丙氧基-2-氰基苯氧基)-(2-甲基苯基)乙酸甲酯在攪拌下，用8.0g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)滴加處理35.0g參考實(shí)施例4的化合物在350ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，用48.6g參考實(shí)施例21的化合物處理混合物，并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。在45℃/0.1mm下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用250ml水處理殘留物，再用250ml乙酸乙酯萃取三次。用水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用二氯甲烷洗脫，將殘留的油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，殘留物用戊烷研制，得到46.6g無(wú)色固體的標(biāo)題化合物m.p.98-99℃。元素分析C，71.2；H，5.71；N，4.07％。計(jì)算C，71.2；H，5.68；N，4.15％。參考實(shí)施例72(a(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸，(-)麻黃鹼鹽方法A用0.2g(-)-麻黃鹼在10ml乙醚中的溶液處理0.5g實(shí)施例19的化合物在5ml乙醚中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，蒸發(fā)混合物，并用乙酸乙酯和戊烷的混合物重結(jié)晶殘留物兩次，得到0.15g(ee99.7％)白色固體狀標(biāo)題化合物。m.p.171-173℃。[元素分析C，69.92；H，5.89；N，4.87％。計(jì)算C，70.09；H，5.88；N，4.81％]。
方法B在3小時(shí)內(nèi)，在約18℃和攪拌下，將30.0g(ee73％)參考實(shí)施例87的化合物分批加入(每15分鐘約2.5g)18.62g參考實(shí)施例15的化合物和73.42g粉末狀磷酸鉀在200ml甲乙酮中形成的粘稠白色漿液中。在環(huán)境溫度下(約22℃)攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。加入125ml脫鹽水，再加入約35ml鹽酸(s.g.1.18)將混合物的pH值調(diào)節(jié)到7-7.5。除去水層，加入150ml新鮮脫鹽水，蒸餾除去揮發(fā)性有機(jī)物，直至餾出液的溫度達(dá)到80℃。加入15ml乙醇，繼續(xù)蒸餾直至再收集到15ml餾出液。加熱殘留物，慢慢加入95ml乙醇，使反應(yīng)混合物成為均勻的沸騰溶液，然后慢慢攪拌使之冷卻。在55℃下，加入產(chǎn)物的晶種，逐漸繼續(xù)冷卻到5℃。過(guò)濾收集產(chǎn)物，然后在100ml脫鹽水中再懸浮兩次進(jìn)行洗滌，并吸干。將產(chǎn)物懸浮在74ml乙酸乙酯和222ml甲基叔丁基醚混合物中?；亓骷訜峄旌衔?，同時(shí)用迪安-斯達(dá)克共沸蒸餾至少5小時(shí)除去水分。將漿液冷卻到約20℃并過(guò)濾。用20ml甲基叔丁基醚洗滌產(chǎn)物，并在約50℃干燥，得到21.3g(ee97.2％)的標(biāo)題化合物。
方法C在攪拌和16-19℃的溫度下，在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，將137.5g叔丁醇鉀在500ml四氫呋喃中的溶液滴加到207.1g(ee78％)參考實(shí)施例87的化合物和94.27g參考實(shí)施例15的化合物在950ml四氫呋喃的溶液中。在環(huán)境溫度下(約22℃)攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。在5分鐘內(nèi)加入1050ml脫鹽水，再加入鹽酸(s.g.1.18)將混合物的pH值調(diào)節(jié)到7-7.5。蒸餾濃縮混合物，直至餾出液溫度達(dá)到約92℃，然后加入200ml乙醇。繼續(xù)蒸餾直至餾出液溫度達(dá)到91℃。在大約10分鐘的時(shí)間內(nèi)，加入600ml乙醇到熱混合物中，使反應(yīng)混合物成為均勻的沸騰溶液。終止加熱，慢慢攪拌使溶液的溫度降至20℃過(guò)濾產(chǎn)物，在500ml脫鹽水中進(jìn)行再懸浮洗滌，并且吸干。然后將產(chǎn)物懸浮在375ml乙酸乙酯和1125ml甲基叔丁基醚的混合物中?；亓骷訜峄旌衔?，用迪安-斯達(dá)克共沸蒸餾至少5小時(shí)，除去水分。將漿液冷卻至約20℃，并過(guò)濾。用100ml甲基叔丁基醚洗滌產(chǎn)物，然后在約50℃干燥，得到107.7g(ee97.2％)的標(biāo)題化合物。
(b)用類似于方法A的方法制備(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-2-(甲基苯基)乙酸(-)麻黃鹼鹽，只是用實(shí)施例42的化合物代替實(shí)施例19的化合物。參考實(shí)施例73(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯方法A在室溫下，攪拌120g參考實(shí)施例70的化合物、82.4g3，4-亞甲基二氧芐基氯和83.8g碳酸鉀的混合物在650ml二甲基甲酰胺中的溶液1.5小時(shí)，然后在50℃再攪拌1.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)過(guò)濾液，將殘留物溶于500ml乙酸乙酯中，用150ml的1N氫氧化鈉洗滌兩次，再用150ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙醚研制殘留物，得到135.5g乳脂狀有色固體狀標(biāo)題化合物。m.p.107-108℃。
方法B用6g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理39.6g參考實(shí)施例15的化合物在500ml二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后，用39.4g參考實(shí)施例21的化合物在50ml二甲基甲酰胺的溶液處理混合物并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并在500ml乙酸乙酯和300ml水之間進(jìn)行分配。用200ml乙酸乙酯萃取水相兩次，用250ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用乙醚研制殘留物，得到57.4g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.112-114℃。參考實(shí)施例74(RS)-[2-氰基-5-(4-(3-氟吡啶基)甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯用0.122g碳酸鉀處理0.26g參考實(shí)施例70的化合物在5ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液，在室溫下攪拌混合物15分鐘。加入0.18g參考實(shí)施例75的化合物在1ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。用100ml水稀釋反應(yīng)混合物，并用20ml乙酸乙酯萃取三次。用25ml鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在室溫下將油狀物放置過(guò)夜使其結(jié)晶。用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1，v/v)進(jìn)行研制，得到0.05g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.166-167℃。在二氧化硅柱子上，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(9∶1，v/v)洗脫，對(duì)可溶物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，用戊烷研制黃色油狀物，再得到0.1g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.167-168℃。參考實(shí)施例754-溴甲基-2-氟吡啶用1.35gN-溴琥珀酰亞胺和0.25g偶氮二異丁腈處理0.5g2-氟-4-甲基吡啶在50ml氯仿中的溶液?；亓骷訜峄旌衔?0分鐘，冷卻至室溫，并用30ml水洗滌。蒸發(fā)氯仿溶液，在二氧化硅柱子上，先用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶9，v/v)，再用乙酸乙酯和戊烷的混合物(15∶85，v/v)洗脫，將得到的棕色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.18g黃色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例76(RS)-(2-甲基苯基)-(1H-四唑-5-基)甲醇在10分鐘內(nèi)，將9.27g參考實(shí)施例77的化合物在250ml乙腈和40ml水中的溶液在冰浴中用82.2g硝酸鈰(IV)銨分批處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?.5小時(shí)。用800ml二氯甲烷稀釋混合物，并用400ml水洗滌。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶1，v/v)洗脫，將殘留物進(jìn)行快速色譜提純，合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到4.8g乳脂狀固體標(biāo)題化合物。m.p.124-126℃。參考實(shí)施例77(RS)-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-四唑-5-基]-(2-甲基苯基)甲醇在攪拌和氮?dú)庀?，?85℃和10分鐘的時(shí)間內(nèi)，將7.04g的1-(4-甲氧基芐基)四唑[見(jiàn)薩脫等(Y.Satoh & N.Marcopulos)在《四面體通訊)》(Tetrahedron Letter)，1995，1759-1762頁(yè)]在120ml無(wú)水四氫呋喃和12ml的N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺中的溶液滴加18ml正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)進(jìn)行處理。在-85℃再攪拌5分鐘后，在10分鐘的時(shí)間內(nèi)滴加入4.45g的對(duì)苯甲醛在20ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。在-85℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，讓其溫?zé)嶂潦覝?。然后加?0ml飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。分離有機(jī)相，用100ml乙酸乙酯萃取水相三次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，先用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶1，v/v)，再用乙酸乙酯和戊烷的混合物(66∶34，v/v)洗脫，對(duì)殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到9.8g白無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物。m.p.90-92℃。[元素分析C，65.91；H，5.9；N，18.1％。計(jì)算C，65.79；H，5.85；N，18.05％]。參考實(shí)施例78(RS)-[2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯將0.5g參考實(shí)施例79的化合物、0.29g4-氯甲基吡啶鹽酸鹽、1.11g碳酸鉀、130mg碘化鉀和20mg四正丁基溴化銨在30ml甲乙酮的混合物中回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)混合物至干，在50ml 10％的醋酸和50ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，用50ml乙酸乙酯萃取水層兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.64g黃色油狀物的標(biāo)題化合物，無(wú)須進(jìn)一步提純即可使用。參考實(shí)施例79(RS)-[2-氰基-3-氟-5-羥基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯將氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)3.1g參考實(shí)施例80的化合物在100ml乙醇和10ml水的溶液20分鐘。用0.2g1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷和610mg三(三苯基膦)氯化銠(I)處理溶液，并回流加熱4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在50ml的1N鹽酸和50ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分出有機(jī)相并將水層用乙酸乙酯(50ml)提取三次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到3.7g黃色膠狀物，無(wú)須進(jìn)一步提純即可使用。參考實(shí)施例80(RS)-[5-烯丙氧基-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯將氮?dú)夂蛿嚢柘拢?.68g氫化鈉(在礦物油中的60％分散物)處理3.0g參考實(shí)施例54的化合物在90ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后，滴加4.15g參考實(shí)施例21的化合物在10ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌得到的溶液3小時(shí)，用200ml水終止反應(yīng)。加入1N鹽酸將溶液酸化至pH1，用50ml乙醚萃取五次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶5，v/v)洗脫，將殘留的紅色油狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分得到3.1g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.100-102℃。參考實(shí)施例81(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(甲基苯基)乙酸甲酯將0.5g參考實(shí)施例79的化合物、0.37g參考實(shí)施例48的化合物、1.11g碳酸鉀、130mg碘化鉀和20mg四正丁基溴化銨的混合物在30ml甲乙酮中回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，將殘留物在50ml水和50ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，用50ml乙酸乙酯萃取水層兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(66∶34，v/v)洗脫，將殘留的無(wú)色膠狀物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.35g無(wú)色膠狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例82(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯將0.5g參考實(shí)施例79的化合物、0.30g的3，4-亞甲基二氧芐基氯、1.11g碳酸鉀、130mg碘化鉀和20mg四正丁基溴化銨的混合物在30ml甲乙酮中回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘留物在50ml水和50ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)相，用50ml乙酸乙酯萃取水層兩次。用50ml飽和鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.66g棕色油狀物的標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步提純即可使用。參考實(shí)施例83(RS)-[5-(苯并噁唑-5-基)甲氧基-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯在室溫下，攪拌0.50g參考實(shí)施例70的化合物、0.35g參考實(shí)施例84的化合物、0.23g碳酸鉀和10ml二甲基甲酰胺的混合物1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用30ml水稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取兩次。先用20ml1N的氫氧化鈉水溶液，再用20ml鹽水洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶4，v/v)洗脫，將得到的殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到0.12g無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例845-溴甲基苯并噁唑?qū)⒑?.18g的N-溴琥珀酰亞胺和0.05g偶氮二異丁腈的0.5g5-甲基苯并噁唑在20ml氯仿中的溶液回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，用30ml水處理反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，用30ml二氯甲烷萃取水相。用30ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用戊烷研制殘留物，得到0.36g灰白色的固體標(biāo)題化合物。m.p.90-93℃。參考實(shí)施例85(RS)-(5-芐氧基-2-氰基苯氧基)-(2-甲基苯基)乙酸甲酯在室溫下，攪拌0.50g參考實(shí)施例70的化合物、0.24ml芐基氯、0.28g碳酸鉀和10ml二甲基甲酰胺的混合物。18小時(shí)后，用30ml水稀釋反應(yīng)混合物，并用50ml乙酸乙酯萃取兩次。用20ml的1N氫氧化鈉水溶液、然后用20ml鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液各兩次。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用戊烷和乙酸乙酯的混合物研制殘留物，得到0.49g白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.134-136℃。參考實(shí)施例86(RS)-[2-氰基-5-(呋喃-3-基甲氧基)苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸甲酯在攪拌和0℃下，用0.78g偶氮二甲酸二異丙酯處理1.04g三苯膦在30ml四氫呋喃中的溶液。將得到的懸浮液攪拌20分鐘，然后用1.19g參考實(shí)施例70的化合物和0.39g呋喃-3-甲醇在20ml四氫呋喃中的溶液處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶液，將殘留物溶于80ml乙醚中。用20ml水洗滌溶液兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅柱子上，用戊烷和乙醚的混合物(3∶2，v/v)洗脫，將得到的殘留物進(jìn)行快速色譜提純。合并并蒸發(fā)含有所需產(chǎn)品的均勻餾分，得到1.3g無(wú)色固體的標(biāo)題化合物，1HMR表明有二羧酸二異丙基肼雜質(zhì)。參考實(shí)施例87α-溴-(2-甲基苯基)乙酸，(-)麻黃鹼鹽在3小時(shí)內(nèi)，將27.17g(-)麻黃鹼在198ml乙酸乙酯中的溶液滴加到攪拌著的39.7gα-溴-(2-甲基苯基)乙酸和5.75g四正丁基溴化銨在278ml乙酸乙酯的溶液中，并保持溫度在20-23℃之間。在此溫度下，攪拌得到的懸浮液2小時(shí)并過(guò)濾。將一部分(300-350ml)過(guò)濾液用來(lái)幫助將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到漏斗上。用100ml洗滌產(chǎn)物兩次，再用100ml甲基叔丁基醚洗滌三次，在35-40℃/40-50Torr下干燥，得到47.2g標(biāo)題化合物。用Chiralpak AS柱子(Diacel公司)，以庚烷/異丙醇/三氟乙酸(960/40/2，v/v/v)為流動(dòng)相，在254nm用紫外檢測(cè)進(jìn)行手性HPLC測(cè)定，對(duì)于α-溴-(2-甲基苯基)乙酸的ee為78％。生物體外測(cè)試A)制備ETA受體將A10細(xì)胞研磨，在含有10％的小牛胚胎血清的杜別克(Dulbecco)改性必需培養(yǎng)基中融合。兩天以后，從燒瓶的底部刮下，來(lái)采集最終的培養(yǎng)基變換細(xì)胞，并且在4℃下，在臺(tái)式離心機(jī)中，以1500rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心10分鐘。在含有1mM氯化鈣和5mM氯化鎂的50mM的pH7.3海坡斯(Hepes)緩沖液中洗滌得到的小丸，以140,000個(gè)細(xì)胞/ml的密度重新懸浮在同樣的介質(zhì)中。然后用甲醇和干冰的混合物將細(xì)胞懸浮液冷凍，并貯藏在-20℃下，直至需要時(shí)。測(cè)定使用時(shí)，用pH7.3的海坡斯緩沖液將實(shí)驗(yàn)細(xì)胞稀釋到所需的密度。
B)制備ETB受體用頸錯(cuò)位的方法殺死大鼠，取出小腦組織放入冰冷的含有0.25M蔗糖、3mM的乙二胺四乙酸和蛋白酶抑制劑‘雞尾酒’的pH7.4 Tris緩沖液中。用玻璃/泰氟隆手動(dòng)均化器進(jìn)行均化后，在4℃下，以1000g的離心力將試樣離心17分鐘，保留得到的上清液。在4℃下，再用4000g的離心力將此物質(zhì)離心35分鐘，將小丸重新懸浮在50mM的pH7.4 Tris緩沖液中，測(cè)量蛋白質(zhì)的濃度。在甲醇和干冰的混合物中冷凍100ml的等分部分液體，儲(chǔ)存在-20℃直至需要時(shí)。測(cè)定使用時(shí)，用含有0.1％牛血清白蛋白的pH7.4 Tris緩沖液稀釋試樣到所需的濃度。
C)測(cè)定方法用最終體積250ml的帶有0.22μm過(guò)濾器的Millipore 96孔過(guò)濾板進(jìn)行測(cè)定。用A10細(xì)胞或者小腦蛋白質(zhì)處理含有0.1％牛血清白蛋白的pH7.4緩沖液中的，由測(cè)試化合物和[125I]-ET-1(20pM)組成的混合物。在有或無(wú)未標(biāo)記的ET-1(100nM)存在下，測(cè)量總的和非特異性的結(jié)合。每孔使用大約60,000個(gè)A10細(xì)胞或5μg小腦蛋白質(zhì)。在37℃將板溫育2小時(shí)，然后經(jīng)真空過(guò)濾來(lái)終止反應(yīng)。在4℃下用測(cè)定緩沖液洗滌板兩次，將過(guò)濾器打孔進(jìn)行γ射線計(jì)數(shù)。
D)結(jié)果在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，對(duì)[125I]-ET-1與A10細(xì)胞受體的結(jié)合產(chǎn)生50％的抑制作用的濃度范圍是從約10-9M至約10-6M，優(yōu)選從約10-9M至約10-8M。本發(fā)明的化合物對(duì)ETA受體的選擇性比對(duì)ETB受體的選擇性強(qiáng)約19,000至約50倍。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在BQ788存在下，根據(jù)對(duì)破壞了腦脊髓的大鼠的ET-1介導(dǎo)的加壓應(yīng)答測(cè)定ETA拮抗劑的劑量依賴效應(yīng)。用異氟烷麻醉重250-350g的雄性Sprague Dawley鼠，破壞腦脊髓及進(jìn)行人工呼吸。將頸靜脈和頸動(dòng)脈插上套管，以便給入載體或測(cè)試化合物，和測(cè)量血壓及心率。經(jīng)靜脈以3mg/Kg的劑量給入BQ778，以25μmol/Kg的劑量給入化合物，10分鐘后測(cè)量ET-1累計(jì)劑量反應(yīng)曲線(0.01-10nmol/Kg)。在破壞了腦脊髓的大鼠中，與賦形劑對(duì)照組相比，本發(fā)明的化合物引起的劑量依賴曲線向右平行移動(dòng)。用引起舒張壓40mmHg改變的ET-1的劑量計(jì)算出對(duì)于每種ET拮抗劑遠(yuǎn)離賦形劑的位移。經(jīng)靜脈以25μmol/Kg的劑量給藥的本發(fā)明的化合物所引起的移動(dòng)的范圍為3-80倍，最好的活性接近80倍。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物；其N-氧化物和藥物前體，以及其可藥用的鹽
式中R1是CN、CH2CN、CH＝CHCN、CHO或CH＝CHCO2H；R2是芳基低級(jí)烷氧基、雜芳基低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷硫基或雜芳基低級(jí)烷硫基，其中每一個(gè)芳基和雜芳基部分可任意被取代；R3是鹵素；R4是任意取代的芳基或任意取代的雜芳基；R5是羧基或電子等排物；X是氧或硫，以及n是0或1。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1接在環(huán)的2位上。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2接在環(huán)的5位上。
4.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3接在環(huán)的3位上。
5.式(Ia)的化合物、它們的N-氧化物和藥物前體，以及它們的可藥用的鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和X的定義如權(quán)利要求1。
6.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1是CN。
7.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R2是雜芳基低級(jí)烷氧基。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中R3是雜芳基甲氧基。
9.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R4是任意取代的芳基。
10.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R5是羧基。
11.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中X是氧。
12.式(Ib)的化合物，它們的N-氧化物和藥物前體，以及它們的可藥用的鹽
其中R2、R3、R4和n的定義如前述的任意一項(xiàng)有關(guān)權(quán)利要求。
13.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R2是吡啶基甲氧基、噠嗪基甲氧基、噻吩基甲氧基、異噻唑基甲氧基或1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基甲氧基。
14.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R3是氟原子。
15.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R4是被低級(jí)烷基、CF3或氯取代的苯基，取代基的位置相對(duì)于R4的其余部分為與苯基相連處的鄰位，而且R4可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷基、CN或低級(jí)烷氧基取代。
16.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中基團(tuán)-X-CHR4R5中與X部分呈α位的碳原子的手性中心，或者基團(tuán)-O-CHR4CO2H中與氧原子呈α位的碳原子手性中心，均具有(S)構(gòu)形。
17.選自下面的化合物，和它們的溶劑化物(如水合物)和可藥用的鹽(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(4吡啶基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]苯基乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]苯基乙酸；(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸；(RS)-(2-溴苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-(3-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(R)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(S)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-苯基乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]-(2-氟苯基)乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-溴苯基)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-三氟甲基苯基)乙酸；(S)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(噠嗪-4-基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(異噻唑-4-基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(3-吡啶基甲氧基)-苯氧基]苯基乙酸；(RS)-[2-甲酰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]苯基乙酸；(RS)-N-{[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]-苯基乙酰基}-4-異丙基苯磺酰胺；(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸乙酰氧基甲酯；(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-3-氟-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-[2-(3-甲基)噻吩基]乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(噻唑-5-基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(RS)-2-[(2-氯苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-(4-吡啶基甲氧基)芐腈；(RS)-[3-氯-2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-氯苯基)乙酸；(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(4-(3-氟吡啶基)甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-2-[(2-甲基苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-(吡啶基甲氧基)芐腈；(RS)-4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-[(2-甲基苯基)-(1H-四唑-5-基)甲氧基]芐腈；(RS)-[2-氰基-3-氟-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[5-(苯并噁唑-6-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[5-(苯并噁唑-5-基)甲氧基-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-(5-芐氧基-2-氰基苯氧基)-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(呋喃-3-基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-N-甲氧基-[2-氰基-5-(3-噻吩基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酰胺。
18.選自下面的化合物和它們的溶劑化物(如水合物)及其可藥用的鹽(RS)-(2-氯苯基)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]乙酸；(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-[2-氰基-5-(4-吡啶基甲氧基)-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(RS)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟-苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸；(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸。
19.(S)-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)-2-氰基-3-氟苯氧基]-(2-甲基苯基)乙酸和它的溶劑化物(如水合物)和可藥用的鹽。
20.含有權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
21.用于治療與對(duì)生理有害的內(nèi)皮素過(guò)剩有關(guān)的疾病，或與抑制內(nèi)皮素所調(diào)節(jié)的病理?xiàng)l件有關(guān)的疾病的藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.治療使用的權(quán)利要求1的化合物
23.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療與對(duì)生理有害的內(nèi)皮素過(guò)剩有關(guān)的疾病，或與抑制內(nèi)皮素所調(diào)節(jié)的病理?xiàng)l件有關(guān)的疾病的藥物方面的應(yīng)用。
24.權(quán)利要求1的化合物與下述一種或多種藥劑結(jié)合用于治療與對(duì)生理有害的內(nèi)皮素過(guò)剩有關(guān)的疾病，或與抑制內(nèi)皮素所調(diào)節(jié)的病理?xiàng)l件有關(guān)的疾病內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、血管緊張肽原酶、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、α-和β-腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑、利尿劑、鉀通道活化劑、鈣通道拮抗劑、硝酸鹽、抗心律失常藥、肌肉收縮力增強(qiáng)劑、5-羥色胺受體興奮劑和拮抗劑、血小板活化因子拮抗劑、組胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑、降脂劑、抗生素和磷酸二酯酶抑制劑。
25.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，包括(A)將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)，然后除去保護(hù)基；
Y-CHR4R5a(III)這里，Y是離去基團(tuán)如鹵原子或芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，R5a是R5的被保護(hù)衍生物，包括羧酸銨鹽，或者(B)當(dāng)R1是與環(huán)的2位相連的CN時(shí)，將式的化合物與式(V)的化合物或相應(yīng)的硫醇反應(yīng)
HOCHR4R5(V)或者；(C)當(dāng)X是氧，而R2是芳基低級(jí)烷氧基或雜芳基低級(jí)烷氧基時(shí)，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，用芳烷基鹵或雜芳烷基鹵處理式(VI)的化合物，然后如有必要，除去存在的保護(hù)基；
其中R5a是R5的被保護(hù)衍生物，作為任選的其后步驟，可以形成鹽和藥物前體以及將R5轉(zhuǎn)化為羧酸電子等排物。
26.治療服用內(nèi)皮素抑制劑能夠改善癥狀的疾病的方法，包括給患有所述疾病的病人服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.參考各個(gè)實(shí)施例，基本如前所述的化合物。
全文摘要
敘述了式(Ⅰ)的化合物和它們的N－氧化物及藥物前體,以及它們可藥用的鹽,其中R
文檔編號(hào)A61K31/185GK1178525SQ9619258
公開(kāi)日1998年4月8日 申請(qǐng)日期1996年1月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月22日
發(fā)明者B·波特, C·史密斯, R·J·A·威爾斯, T·N·馬吉德, C·麥卡錫, N·V·哈里斯, P·C·阿斯利斯, I·M·麥利, A·D·莫利, F·哈利, A·W·布里杰, A·P·范西克利 申請(qǐng)人:羅納－布朗克羅勒有限公司