專利名稱：2，6-二氨基嘌呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有治療活性的2，6-二氨基嘌呤-β-D-呋喃核糖酮酰胺衍生物、所述化合物的制法、含有所述化合物的醫(yī)藥配方以及所述化合物在化學(xué)療法中的應(yīng)用。更具體說，我們發(fā)現(xiàn)了一組有治療炎性疾病效果的新化合物。
發(fā)炎是對組織損傷或微生物入侵的初步反應(yīng)，其特征為循環(huán)白細(xì)胞結(jié)合在血管內(nèi)皮上，并通過其滲出。循環(huán)白細(xì)胞包括中性白細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞、嗜堿性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。不同類型的炎癥涉及到不同類型的滲出白細(xì)胞，滲出白細(xì)胞的特定組成結(jié)構(gòu)受到血管內(nèi)皮的基因表現(xiàn)方式的調(diào)控，反映出發(fā)炎介質(zhì)的種類。
白血球的首要功能是防御由入侵生物體(如細(xì)菌和寄生蟲)形成的宿主。一旦一種組織受到損傷或感染，就會產(chǎn)生一系列變化過程，使得白細(xì)胞從循環(huán)中集中到局部受感染的組織。白細(xì)胞集中的程度受到控制，使得對外來細(xì)胞或死亡細(xì)胞的破壞和吞噬能有序進(jìn)行，然后進(jìn)行組織的修復(fù)，炎性滲出物消退。不過在慢性炎癥的狀態(tài)下，這種集中和消退并不能得到足夠的控制，炎癥反應(yīng)會引起組織損害。
目前，我們發(fā)現(xiàn)了一組具有廣泛消炎性能的新型化合物，它們能抑制白細(xì)胞的集中和激活。因此，在發(fā)炎部位牽涉到白細(xì)胞的各種疾患中，為防止白細(xì)胞引起的組織損害。該化合物是具有潛在治療意義的。本發(fā)明的化合物也是治療炎癥疾患時皮質(zhì)類固醇的一種更安全的代用物，前者因為其副作用，其使用受到了嚴(yán)格的限制。
因此，按照本發(fā)明的一個方面，我們提出如通式(I)的化合物及其鹽和溶劑化物， 其中R1代表一個氫原子或C3-8的環(huán)烷基，或C1-6的烷基；R2代表選自下面的一個基團(tuán)(i)C3-8的環(huán)烷基；(ii)被一個或多個基團(tuán)(如1個、2個或3個基團(tuán))取代的C3-8環(huán)烷基，該取代基可以相同，或也可以不同，并選自C2-7酰氨基、胍基、羧基、羰基和(CH2)pR3基(這里p等于0或1，和R3是羥基、NH2、C1-6烷氨基或二C1-6烷基氨基)；(iii)吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中的成環(huán)氮原子由氫、C1-6的烷基或芳基C1-6烷基(如苯甲基)取代；(iv)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環(huán)上的氮原子由氫、C1-6烷基或芳基C1-5烷基(如苯甲基)取代；而1個或多個環(huán)上的碳原子(如1個、2個或3個環(huán)上的碳原子)由相同或不同的選自C2-7酰氨基、胍基、羰基及(CH2)pR3(這里p和R3如前面所定義)的基團(tuán)取代；(v)C3-6環(huán)烷基C1-6烷基；(vi)其中1個或多個成環(huán)碳原子(如1個、2個或3個成環(huán)碳原子)被相同或不同的選自C2-7酰氨基、胍基、羧基、羰基和(CH2)pR3(這里p和R3定義同前)的基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基；(vii)-AlK1Y基團(tuán)，其中AlK1是C2-6的亞烷基，Y是選自C2-7酰氨基、胍基、羥基、NH2、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或者 (這里X是一個鍵、O、CH2或NR4，其中R4是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基)以及(viii)-(CHR5)m(AlK2)nZ，這里m和n各自獨立地代表0或1，只是當(dāng)m為1時n必須也是1，R5是一個氫原子或一個羧基或一個CH2R6基團(tuán)(這里R6是C2-7酰氨基、胍基、羥基、甲氧基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基)，AlK2是一個C1-5亞烷基，而Z是一個氫原子或者必要時有取代基的選自下面的芳香環(huán)苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基和苯并咪唑基，這里必要時該環(huán)可被1個或幾個(如1個、2個或3個)相同或不同的選自C1-6烷基、C2-7酰氨基、胍基、羧乙基、羥基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基的基團(tuán)取代；Q代表一個氧原子或硫原子，以及Ph代表苯基。
適用的式(I)化合物的鹽包括生理上可接受的鹽類，比如由無機(jī)酸或有機(jī)酸得到的酸加合鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽、而且如果合適的話，也包括如堿金屬鹽的無機(jī)堿鹽，例如鈉鹽。式(I)化合物的其它鹽包括雖然在生理上不能接受，但可用來制備式(I)化合物及其生理可接受鹽的鹽類。這種鹽的例子包括三氟醋酸鹽。
式(I)化合物的合適溶劑化物的例子包括水合物。
應(yīng)該意識到，當(dāng)在式(I)的化合物的R2中含有1個或數(shù)個不對稱碳原子時，本發(fā)明包括了式(I)化合物的所有非對映異構(gòu)體及其混合物。另外，本發(fā)明化合物的立體化學(xué)構(gòu)形如上面式(I)所示。
可以理解，式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
R1或R2中的環(huán)烷基可以是單環(huán)或橋環(huán)。合適的環(huán)烷基環(huán)系的特定例子包括C3-8單環(huán)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在R2中，C3-8環(huán)烷基具體可代表環(huán)戊基或環(huán)己基。
作為芳基C1-6烷基的一部分，術(shù)語“芳基”一詞可代表例如必要時可被1個或多個取代基(如1個、2個或3個取代基)取代的苯基，該取代基可相同或不同并選自氫、羥基、C1-3烷氧基和C1-3烷基。
作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，術(shù)語“烷基”一詞意味著直鏈或分支的鏈狀烷基。適用的烷基的特定例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
作為基團(tuán)一部分的術(shù)語“亞烷基”一詞意味著直鏈或分支的亞烷基鏈。適用的亞烷基鏈的特定例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。
當(dāng)R2代表一個-AlK1Y基時，C2-6亞烷基具體可代表-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。
當(dāng)R2代表一個-(CHR5)m(AlK2)nZ基時，-(CHR5)m(AlK2)n-鏈具體可代表一個-CH2-、-CH2CH2-、-CHR5CHCH3CH2-或-CHR5CH2-鏈(這里R5是一個-CH2R6基，而R6定義如前)。
在R2中術(shù)語“C2-7酰氨基”一詞意味著一個C2-7鏈烷酰氨基，其中其C1-6烷基部分是如前所定義的直鏈或支鏈烷基，而且必要時可被1個或數(shù)個鹵原子如氟取代。R2中C2-7鏈烷酰氨基的適用的例子包括乙酰氨基-和三氟乙酰氨基。
在Z中，術(shù)語“吡啶基”一詞意味著2-、3-或4-吡啶基；術(shù)語“嘧啶基”一詞意味著2-、4-或5-嘧啶基；“咪唑基”一詞意味著1-、2-、4-或5-咪唑基；而“三唑基”一詞意味著1、2、4-三唑基(如1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-3-基)。
R1最好代表C1-3的烷基，具體如乙基。
式中Q代表一個氧原子的式(I)化合物一般優(yōu)選。
式中R1NHC(＝Q)-代表乙基氨基羰基的式(I)化合物特別優(yōu)選。
優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物是在式中R2代表取代環(huán)戊基或環(huán)己基的式(I)化合物，其中該環(huán)被1個或2個基團(tuán)，特別是1個或2個選自羥基、NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基或三氟乙酰氨基的基團(tuán)取代。優(yōu)選的取代基包括羥基、二羥基、NH2和二甲基氨基。
進(jìn)一步優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物是在式中R2代表吡咯烷-3-基或哌啶-3-基的式(I)化合物，其中成環(huán)氮原子上由氫、C1-3烷基(如乙基)或苯甲基取代。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是在式中R2代表(CHR5)m(AlK2)nZ的式(I)化合物，這里R5、m和n如前面所定義，Z是必要時Z可被取代的咪唑基。式中-(CH2R5)m(AlK2)n-代表-CH2CH2-的這類化合物為優(yōu)選。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括上述各特定的和優(yōu)選的各組化合物的所有組合。
本發(fā)明的特定化合物包括(1S-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(1R-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[1S-(1α，2β，3β)]-1-脫氧-1-[2-[(2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[順式-(+/-)]1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-[2-[(2-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，異構(gòu)體1；[1S-反式]-1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[1R-反式]-1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[反式(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[3-[(三氟乙?；?氨基]環(huán)戊基]]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(1S-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(順式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-N-乙基-1-[2-[(3-羥丙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-[2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[2-[[4-(二甲基氨基)苯基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(1α，2β，5β)-1-脫氧-1-[2-[[2，5-二羥基環(huán)戊基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(4-羥基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(N-乙基哌啶-3-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-(甲基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[順式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[2-[[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[2-[[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(1α，3β，4β)-1-脫氧-1-[2-[(3，4-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[(1S)-反式]-1-脫氧-1-[2-[(3-N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1(苯甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[(1α，2β，3β)-(+/-)]-1-[2-[(3-乙酰胺基-2-羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(1R-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-脫氧-1-[2-[(4-N，N-二甲基氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[2-[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[2-[[3-[(氨基亞氨基甲基)氨基]丙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-[2-[[(6-氨基-2-吡啶基)甲基]氨基-]6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-[9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；以及它們的生理上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明的特定化合物包括；(1S-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[1S-(1α，2β，3β)]-1-脫氧-1-[2-[(2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[(1S)-反式]-1-脫氧-1-[2-[(3-N，N-二甲基氨基-)-環(huán)戊基氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-[2-[(4-氫基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-脫氧-1-[2-[(4-N，N-二甲基氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；以及它們的生理可接受的鹽和溶劑化物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明式(I)的化合物是(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺及其生理可接受的鹽和溶劑化物，包括鹽酸鹽。
通過比如式(I)化合物能抑制受到化學(xué)吸引劑(如N-甲酰甲二磺酰-亮氨酰-苯基丙氨酸fMLP)刺激的中性白細(xì)胞產(chǎn)生過氧化物(O2-)，就可以證實其有抑制白細(xì)胞功能的潛力。因此，式(I)的化合物在防止發(fā)炎處涉及到白血球的疾患中由于白細(xì)胞引起的組織損害方面有潛在的治療價值。
本發(fā)明的化合物具有潛在的有消炎效果好處的疾病狀態(tài)的例子包括呼吸道疾患，如成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、空洞纖維化、哮喘(包括過敏原誘發(fā)哮喘反應(yīng))、肺氣腫、鼻炎和敗血性休克。另一些有關(guān)的疾病狀態(tài)包括胃腸道疾患，如包括腸炎(如節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎)在內(nèi)的炎性腸部疾病、幽門螺旋桿菌誘發(fā)的胃炎和從屬于輻射暴露或過敏原暴露的腸炎，以及非類固醇類消炎藥誘發(fā)的胃病。再有，本發(fā)明的化合物可用于治療皮膚病，如牛皮癬、過敏性皮炎和過敏反應(yīng)。
本發(fā)明化合物具有潛在有利效果的疾病的另一些例子包括心臟疾病，如外周血管疾病、缺血后再灌注損傷和自發(fā)性嗜曙紅細(xì)胞增多綜合癥。
具有抑制白細(xì)胞功能的本發(fā)明化合物也用于治療自體免疫疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病。
本發(fā)明化合物也可用于抑制轉(zhuǎn)移。
本領(lǐng)域的專業(yè)人員將可以理解，在本發(fā)明書中涉及的治療可擴(kuò)展到預(yù)防及治療確定的疾病。
如上所述，特定作為一種消炎劑，本式(I)化合物可用于人或獸醫(yī)。
因此，作為本發(fā)明的另一側(cè)面，提出了一種式(I)的化合物或其生理可接受的鹽或溶劑化物，用于人或獸醫(yī)，特別用于治療患有能造成白細(xì)胞誘發(fā)組織損害的炎性疾病的病人或病獸。
按照本發(fā)明的再一個方面，提出了式(I)化合物或其生理可接受的鹽或溶劑化物在制藥方面的應(yīng)用，這種藥可用來治療患有能造成白細(xì)胞誘發(fā)組織損害的炎性疾病的病人或病獸。
在另外一個方面，提出了對患有炎性疾病的人或獸的治療方法，該方法包括向所述人或獸給出有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
按照本發(fā)明的化合物也可以用任何慣用的方法配成可給藥的方劑，因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括了用于消炎治療的藥物組合物，它包括了式(I)的化合物或其生理可接受的鹽或溶劑化物，而且如有需要，同時還包一種或數(shù)種生理可接受的載體或賦形劑。
比如，按照本發(fā)明的化合物可制成方劑用于口服、含服、腸道外、局部或直腸給藥，優(yōu)選經(jīng)腸道外或局部(如通過氣溶膠)給藥。
用于口服給藥的片劑和膠囊可含有傳統(tǒng)的賦形劑，像粘合劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、淀粉膠漿、纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(如乳糖、微晶纖維素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉、混合羧甲基纖維素鈉或淀粉羥乙酸鈉)或潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)。還可以按照在現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法為該片劑包上外衣。口服液體制劑可以呈例如水懸浮液或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，也可以以干產(chǎn)物的形式存在，與水或其它適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)配合后再使用。這樣的液體制劑可含有傳統(tǒng)的添加劑，如懸浮劑(如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁漿膠或加氫食用脂肪)、乳化劑(如卵磷脂、單油酸山梨聚糖醇酯或阿拉伯膠)、非水介質(zhì)(它可包括食用油，例如杏仁油、精制椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇)或防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或者是山梨酸)。如果合適這些制劑也可含有緩沖鹽、香味劑、著包劑和/或甜味劑(如甘露糖醇)。
為進(jìn)行口腔給藥，該組合物可采取以常用方法配方的片劑或錠劑的形式。
該化合物也可以配方成為栓劑，比如含有常用栓劑基礎(chǔ)料(如可可脂或其它甘油酯)的栓劑。
按照本發(fā)明的化合物也可以配方，通過濃縮靜脈注射或連續(xù)輸液進(jìn)行腸道外給藥，它可以以單位劑量的形式(如安瓿、小瓶、小容量輸液瓶或預(yù)裝填注射器)存在，也可以以多次劑量容器再加上防腐劑而存在。該組合物可以采用在水或非水介質(zhì)中的溶液、懸浮液或乳濁液的形式存在，可以含有配方用藥劑，如抗氧劑、緩沖劑、抗微生物劑和/或滲透性調(diào)節(jié)劑。另外，活性成分可以以粉末形式存在，與適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)如滅菌的無熱源水配合后再使用?？梢酝ㄟ^將無菌粉末在無菌條件下裝入單個的無菌容器中，或者將無菌溶液在無菌條件下裝入每個容器中再冷凍干燥來制備前面介紹的干燥固體粉末。
在進(jìn)行本說明書中使用的局部給藥時，我們包括了吹入法和吸入法。用于局部給藥的各種制劑的例子包括軟膏劑、霜劑、洗劑、粉劑、陰道栓劑、噴霧劑、氣溶膠、膠囊或吹入或吸入用藥筒、噴霧用溶液或滴劑(如滴眼或滴鼻)。
例如可以用水性或油性基礎(chǔ)料，再添加適當(dāng)?shù)脑龀韯┖?或凝膠劑和/或溶劑配合成為軟膏劑和霜劑。這樣的基礎(chǔ)料可包括比如水和/或油(如液體石蠟或植物油，如花生油、蓖麻油)或溶劑(如聚乙二醇)。可以使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十八碳十六碳混合醇、聚乙二醇、微晶蠟和峰蠟。
可用水性或油性基礎(chǔ)料配制成洗劑，洗劑一般還含有一種或數(shù)種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
可藉助于任何合適的基礎(chǔ)粉料，如滑石粉、乳糖或淀粉來配合成外用的粉劑?？捎盟曰蚍撬吓浜铣傻蝿?，它們也含有一種或數(shù)種分散劑、溶劑或懸浮劑。
使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭?，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷?，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體就能配合成可由加壓罐中得到水溶液、懸浮液或氣溶膠的噴霧組合物。
用水性或非水介質(zhì)，再加入如增稠劑、緩沖鹽或酸或堿(用來調(diào)節(jié)pH值)、等滲性調(diào)節(jié)劑或抗氧劑，就可配合成鼻內(nèi)噴霧劑。
例如由明膠制的膠囊和藥筒，或者由例如復(fù)合鋁箔制的用于吸入或吹入的泡可以配合得含有本發(fā)明化合物與適當(dāng)基礎(chǔ)粉末(如乳糖或淀粉)的混合物。
可以用水性介質(zhì)再加入如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑或抗微生物劑等試劑配合成通過噴霧來吸入的溶液。它們可通過過濾或在壓力罐中加熱來滅菌，也可以以非滅菌的產(chǎn)品提供。
按照本發(fā)明的藥物組合物也可以與其它治療藥劑，如消炎藥(皮質(zhì)類固醇或NSAIDs)聯(lián)合使用。
因此，在又一個方面，本發(fā)明提出式(I)的化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物與另外的有療效藥劑，如皮質(zhì)類固醇或NSAIDs等消炎藥聯(lián)合使用。
上面談到的聯(lián)合在通常上也可表現(xiàn)在配方的劑形上，因此，藥物配方上也包括了上述各種配方與制藥上可接受的載體聯(lián)合使用，這是本發(fā)明的又一個方面。
這種聯(lián)合的單個成份在給藥時可在分開的藥配方中，也可在聯(lián)合的配方中，可先后給藥，也可同時給藥。已知治療藥劑的適當(dāng)劑量將是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員容易理解的。
一般可以按如下劑量服用本發(fā)明的化合物比如每千克重0.01～500毫克，最好每千克體重0.01～100毫克。每日1～4次。當(dāng)然，精確的劑量將取決于病人的年齡與病情，以及選用的具體給藥途徑。
可以通過在后面敘述的方法來制備式(I)的化合物及其鹽和溶劑化物，這構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。在下面的操作程序中，除非另有說明，基團(tuán)R1，R2和Q都如在式(I)化合物中所定義。
按照第一種方法(A)，可以通過用一種胺R2aNH2(這里R2a是一個基團(tuán)R2，或者是其一個被保護(hù)的衍生物)處理式(II)的化合物而制備式(I)的化合物 (這里Ra和Rb各代表一個氫原子，或者一起形成一個亞烷基，如亞異丙基)，然后如果必要，再除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
可以在50～150℃的溫度范圍內(nèi)加熱反應(yīng)物，必要時在溶劑(如二甲基亞砜)存在下完成引入胺鏈節(jié)的取代反應(yīng)。
可以由式中Q代表一個氧原子，而Ra和Rb一起形成一個亞烷基(如亞異丙基)的式(II)化合物，通過硫代化反應(yīng)(thianation)來制備式中Q代表一個硫原子的式(II)的化合物，如果合適，隨后要除去亞烷基。
該硫代化反應(yīng)習(xí)慣上可用已知的硫代化試劑，如硫化氫、五硫化磷或Lawesson試劑(對甲氧基苯基硫化硫代膦二聚體)來進(jìn)行。該反應(yīng)可用已知的方式實施。例如當(dāng)使用硫化氫時，習(xí)慣上加入有催化效果數(shù)量的酸(如鹽酸)，且反應(yīng)在極性溶劑如醋酸或乙醇中進(jìn)行。當(dāng)使用Lawesson試劑時，反應(yīng)一般在無水溶液(如甲苯或二氯甲烷)中進(jìn)行。
式中的Q代表一個氧原子的式(II)化合物，可通過最好在堿(胺堿如二異丙基乙胺)存在下，在醇類溶劑(如異丙醇)中，在高溫(如回流)下，用2，2-二苯基乙胺處理式(III)的化合物而得到，如果需要隨后除去任何存在的保護(hù)基 (其中Ra和Rb如前面所定義)。
式中Q代表氧原子的式(II)化合物，也可以通過用一種胺R1NH2處理如式(IV)的化合物或其活性衍生物如相應(yīng)的酰鹵，需要時再除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)而得到 (其中Ra和Rb如前面所定義)。
可以按已知的方法進(jìn)行此胺化反應(yīng)，例如在大約0～20℃的溫度下，在如鹵代烴之類的溶劑(如二氯甲烷)中，將胺加到反應(yīng)物(IV)或更具體說加到相應(yīng)的酰氯中?？梢栽谝话銥楦邷叵掠脕喠蝓Ｂ忍幚砘衔?IV)得到此酰氯。
可以通過氧化式(V)的化合物或其鹽(其中Ra和Rb一起形成一個如亞異丙基的亞烷基)，如果需要隨后再除去該亞烷基的方法制備式(IV)的化合物。
該氧化反應(yīng)可以按已知的方法，用氧化劑如高錳酸鉀或重鉻酸吡啶鹽來進(jìn)行。
可以通過用酮類如丙酮和/或用2，2-二甲氧基丙烷在酸(如對甲苯磺酸)存在下，一般在室溫附近處理式(VI)的化合物制備式(V)的化合物或其鹽。 可通過將式(VII)的化合物解保護(hù)來制備式(VI)的化合物。 (其中Rp是一個適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基)。適用的解保護(hù)的方法將在后面敘述。
在前面敘述過的由式(III)化合物制備式(II)化合物的條件下，用2，2-二苯基乙胺處理式(VIII)的化合物(其中Rp如前面所定義)可制備式(VII)的化合物。 式(III)和式(VIII)的化合物都是已知的化合物或者可用在先有技術(shù)中敘述過的制備式(III)和(VIII)化合物所用的相類似的方法制備。
胺R2aNH2要么在先有技術(shù)中是已知的，要么可以用在后面實施例部分?jǐn)⑹龅姆椒ㄖ苽?，或者用與后面這些方法類似的方法制備。
式(II)和(IV)的化合物是新型的中間體，這構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。式中Ra和Rb代表氫原子的式(III)化合物其本身也是一類活性化合物，這又構(gòu)成本發(fā)明的又一特定方面。
應(yīng)該意識到，除了2’，3’-二醇基團(tuán)以外，在R2中存在的基團(tuán)可能需要保護(hù)，可以要求解保護(hù)作為產(chǎn)生所需化合物的中間步驟或最后步驟。因此，按照另一種通用的方法(B)，可以通過讓被保護(hù)的式(I)化合物的衍生物進(jìn)行反應(yīng)以除去其保護(hù)基團(tuán)來制備式(I)的化合物?？梢杂猛ǔ５氖侄蝸磉M(jìn)行官能基團(tuán)的保護(hù)與解保護(hù)。比如可以用選自芳烷基(如苯甲基)、酰基(如芐氧羰基或叔丁氧羰基)或磺?；?如烯丙基磺酰基或甲苯磺?；?的基團(tuán)來保護(hù)氨基，當(dāng)需要時，隨后用標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃饣驓浣?，除去保護(hù)基團(tuán)?？梢杂萌魏蝹鹘y(tǒng)的羥基保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)羥基，對此，在比如J.F.W.McOmie編著的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groupe in OrganicChemistry)Plenum出版社1973年版，或Theodora W.Greene所著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groupe in OrganicSynthesis)John Wiley父子出版公司1991年版中都有敘述。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)包括選自烷基(如甲基、叔丁基或甲氧甲基)、芳烷基(如苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基)、雜環(huán)基(如四氫吡喃基)、?；?如乙?；虮郊柞?和甲硅基(如三烷基甲硅基，叔丁基二甲基硅基)的基團(tuán)?？梢杂猛ǔ＜夹g(shù)除去羥基保護(hù)基團(tuán)。因此，比如可以通過溶劑分解(如在酸性或堿性條件下水解)來除去烷基、甲硅基、?；碗s環(huán)基?？梢灶愃频赝ㄟ^溶劑分解(如在酸性條件下水解)除去芳烷基(如三苯基甲基)。通過在貴金屬催化劑(如載于活性炭上的鈀)存在下進(jìn)行氫解可以離解出如苯甲基的芳烷基。一般使用氟化物離子源(如四正丁基氟化銨)也可以除去甲硅基。習(xí)慣上用按照上述方法進(jìn)行解保護(hù)的適當(dāng)?shù)纳鲜隽u基保護(hù)基團(tuán)來代表羧基保護(hù)基團(tuán)。這種保護(hù)基團(tuán)的例子是烷基(如甲基或叔丁基)，這種基可用酸水解除去(比如用三氟醋酸或鹽酸)，還有芳烷基(如苯甲基)，這種基團(tuán)可用催化加氫分解除去。
用Rp代表的特別適于羥基保護(hù)基團(tuán)包括?；?，如乙酰基或苯甲?；?。亞烷基保護(hù)基團(tuán)一般可用催化水解，比如用三氟醋酸、硫酸或鹽酸來除去。
式(I)的化合物也可通過通常的互變操作(包括N-?；饔?、N-脫芐基作用和氧化作用，將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橥?，然后如有必要再除去任何存在的保護(hù)基的方法，由其它式(I)化合物或其被保護(hù)的衍生物而制得。
可以從具有所需的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的原料制備式(I)的各種異構(gòu)體，也可以通過差向異構(gòu)、析開消旋體或色譜(如高壓液相色譜)分離，用通常的方法在合成所需式(I)化合物適當(dāng)步驟中制備出式(I)的單個的異構(gòu)體。
當(dāng)需要制備式(I)化合物的酸加合鹽時，可以用通常的方法以適當(dāng)?shù)乃崽幚淼玫降淖杂蓧A就可以將上述操作的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽。
可以通過讓呈自由堿狀態(tài)的式(I)化合物與適當(dāng)?shù)乃?，如有必要在適當(dāng)?shù)娜軇?像醋酸乙酯之類的醋或甲醇、乙醇或丙醇之類的醇)存在下反應(yīng)，以制備式(I)化合物的生理可接受酸加合鹽。
可以用通常的方法使式(I)化合物的自由堿反應(yīng)制備出無機(jī)堿式鹽。
在前述方法各步驟中之一進(jìn)行的操作過程中可形成式(I)化合物的溶劑化(如水合)物。
下面各實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。所有溫度以℃表示，文中DMSO表示二甲基亞砜。
實施例概要當(dāng)使用柱色譜提純產(chǎn)品時，“二氧化硅”指的是篩目為0.063～0.20毫米的色譜用二氧化硅凝膠(如Merck Art 7735)；“高速色譜二氧化硅”指的是篩目為0.040～0.063毫米的色譜用二氧化硅(如Merck Art 9385)。在后一種情況下，用氮氣加壓直至5磅/英寸2來加速色譜柱的洗脫。
當(dāng)使用高壓液相制備色譜提純產(chǎn)物時，除非另有說明，是在C18反相柱(1英寸Dynamax)上用乙腈(含0.1％的三氟醋酸)水(含0.1％的三氟醋酸)溶液進(jìn)行梯度洗脫，分離出的化合物是其三氟醋酸鹽。
制備實施例12’，3’，5’-三醋酸-2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-腺苷在300毫升2-丙醇中攪拌6.68克(14.9毫摩爾)2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤1溶液，并在3.8毫升二異丙基乙胺存在下與4.3克(21.8毫摩爾)2，2-二苯基乙胺一起回流加熱3.5小時。通過在真空下蒸發(fā)減少冷卻后混合物在體積，用200毫升乙酸乙酯稀釋殘液。用100毫升水2×100毫升10％的檸檬酸溶液和100毫升水依次洗滌該混合物，然后用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到9.01克呈淡黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。用快速色譜二氧化硅柱及用醋酸乙酯/環(huán)己烷(1∶2)洗脫將500毫克樣品進(jìn)行柱狀色譜提純。得到白色泡沫狀產(chǎn)品0.34克，其[α]D為-20°(CHCl3c＝1％)。1. M.J.Robins及B.Uznanski，Canad.J.Chem.，1981，59(17)，2608。
制備實施例22-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-腺苷將2.0克(3.29毫摩爾)2’，3’，5’-三醋酸-2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-腺苷溶于120毫升甲醇中，該溶液在室溫下與10毫升2M Na2CO3水溶液一起攪拌。2小時后，用350毫升水稀釋該混合物，并用2×100毫升醋酸乙酯萃取。用100毫升水洗滌該萃取液并用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)剩下1.42克泡沫狀物。在快速色譜二氧化硅柱上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(3∶1)洗脫，對0.42克樣品進(jìn)行柱狀色譜提純。將適當(dāng)幾部分樣品進(jìn)行蒸發(fā)得到油狀物，用20毫升乙醚處理此油狀物得到一種固體，過濾收集此固體，用乙醚洗滌及真空干燥，得到0.177克固體狀標(biāo)題化合物，[α]D-39°(CHCl3c＝1％)。
制備實施例32-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)腺苷甲苯-4-磺酸鹽在攪拌著的6.85克(14毫摩爾)2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-腺苷在300毫升丙酮和90毫升2，2-二甲氧基丙烷中的溶液中加入7.0克(37毫摩爾)甲苯-4-磺酸。幾分鐘后形成沉淀，在0.5小時內(nèi)該沉淀溶解。攪拌使反應(yīng)進(jìn)行3天，過濾收集生成的沉淀，用50毫升丙酮洗滌并干燥，得到4.64克標(biāo)題化合物，[α]D-38°(1，4-二噁烷c＝1％)。由母液中得到2.7克的二次產(chǎn)品。
制備實施例41-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酸將6.94克(10毫摩爾)2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-腺苷甲苯-4-磺酸鹽在200毫升1，4-二噁烷中的溶液，在保持低于10℃的溫度下加到8.85克(56.1毫摩爾)高錳酸鉀和2.71克(48.4毫摩爾)KOH在200毫升水中的冷(4℃)溶液中。加完之后，在5℃～室溫攪拌該混合物3.5小時。逐份加入5％的偏亞硫酸鈉水溶液，直至顏色完全消失。然后用濃鹽酸將pH值調(diào)到pH3，并用3×200毫升醋酸乙酯萃取該混合物。用200毫升水洗滌萃取液并用MgSO4干燥，蒸發(fā)剩下5.45克蠟狀固體，在真空下將其干燥。將大部分(4.1克)此固體與100毫升乙醚和100毫升5％的偏亞硫酸鈉水溶液一起攪拌直至得到溶液。然后用2×100毫升乙醚洗滌水相，再用10％的檸檬酸溶液調(diào)到pH3，得到沉淀并過濾收集該沉淀，用100毫升水洗滌并干燥。得到的6.1克固體與500毫升水一起攪拌2小時，然后過濾收集，再用50毫升水洗滌并用五氧化二磷進(jìn)行真空干燥，得到3.52克標(biāo)題化合物，[α]D＋53。(CHCl3c＝1％)。
制備實施例51-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺將3.3克(6.16毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酸在10毫升亞硫酰氯中的溶液在70℃下加熱1.5小時。將該混合物蒸發(fā)剩下淡棕色泡沫狀物，它與2倍甲苯形成共沸混合物。得到的泡沫狀物溶于50毫升二氯甲烷并將該溶液冷卻至5℃。逐份加入6毫升乙二胺在20毫升二氯甲烷中的溶液，將混合物在5℃下放置30分鐘，然后倒入100毫升水中。用3×50毫升二氯甲烷萃取水相，用水洗滌萃取液并用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)剩下3.37克泡沫狀物。用快速色譜二氧化硅柱，以醋酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)洗脫，將該泡沫狀物柱色譜提純得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物2.74克[α]D-18.9°(CHCl3c＝0.9％)。
制備實施例62’，3’，5’-三苯甲酸-2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)腺苷在回流溫度下將67.69克2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤1、27.67克2，2-二苯基乙胺和75.5克二異丙基乙胺在2200毫升2-丙酮中的混合物加熱2.5小時。將冷卻的混合物蒸發(fā)，用快速色譜二氧化硅(1.5千克)柱及醋酸乙酯/環(huán)己烷(1∶2)洗脫提純橙色殘留泡沫狀物得到淺棕色泡沫狀標(biāo)題化合物71.2克，核磁共振(δ，CDCl3)4.2～4.4，4.6～4.95(2m，6H)，5.97(br.s，1H)，6.14(g，2H)，6.43(d，1H)，7.15～7.65(m，ca 19H)，7.79(s，1H)，7.9～8.15(m，6H)。
1.K.Imai等CHem.Pharm.Bull.，1966，14，1377。
制備實施例72-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-腺苷用52.1克K2CO3處理在980毫升甲醇中的71.2克2’，3’，5’-三苯甲酸2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)腺苷。在22℃下攪拌該懸浮液2小時。然后用濃鹽酸酸化至pH8，并用2千克快速色譜二氧化硅柱及二氯甲烷/乙醇/0.880氨(90∶10∶1)洗脫液提純得到白色固體標(biāo)題化合物40.2克，核磁共振(δ，DMSO-d6)3.58(m，1H)，3.65(m.1H)，3.84(br.s，1H)，4.0～4.2和4.4～4.65(2m，5H)，5.04(t，1H)，5.22(d，1H)，5.48(d，1H)，5.82(m，1H)，7.1～7.4(m，10H)，8.33(s，1H)，8.42(t，1H)。
制備實施例82-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-腺苷在970毫升丙酮中用49毫升2，2-二甲氧基丙烷和4.97克甲苯-4-磺酸處理40克2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-腺苷。在大約22℃下攪拌該混合物67小時，然后將漿液蒸發(fā)并在高速色譜二氧化硅柱上用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫進(jìn)行色譜提純，得到39.6克白色固體的標(biāo)題化合物。將一部分(1.5克)用醋酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.27克分析純的樣品，熔點185～187℃，[α]D-86°(c，0.8％，CHCl3)。
制備實施例91-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在N，N-二異丙基乙胺(13.2毫升)存在下，在300毫升2-丙醇中使5.66克(14.07毫摩爾)的1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺1與3.62克(18.3毫摩爾)2，2-二苯基乙胺一起回流加熱6小時。將已冷卻的溶液蒸發(fā)成為棕色泡沫，然后將其在二氧化硅上用醋酸乙酯洗脫提純，得到呈淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)0.62(t，3H)，1.34(s，3H)，1.53(s，3H)，2.82(m，2H)，4.05(m，1.5H)，4.54(m，2.5H)，5.40(m，2H)，6.18(s，1H)，7.1～7.4(m，10H)，7.50(t，1H)，8.22(s，1H)，8.40(m，1H)。
1. R.R.Schmidt等Chem.Ber.，1980，113，2891。
制備實施例101-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用10毫升三氟醋酸和1.1毫升水處理2.02克1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺，在20℃將得到的溶液攪拌2小時。將該混合物蒸發(fā)，用3.75克NaHCO3和30毫升乙醇處理殘留物并攪拌1小時。過濾該混合物并用乙醇洗滌該固體。將全部濾液和洗滌液蒸發(fā)，并在高速色譜二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)將殘留物進(jìn)行色譜提純，得到1.96克白色固體的標(biāo)題化合物，核磁共振(δ，DMSO-d6)1.05(t，3H)，3.22(m，2H)，4.0～4.2(m，2.5H)，4.30(m，1H)，4.45～4.65(m，2.5H)，5.58(d，1H)，5.72(d，1H)，5.90(d，1H)，7.14～7.40(m，10H)，8.36(t，1H)，8.43(s，1H)，8.52(t，1H)。
制備實施例11[順式-(+/-)]-[3-[(甲基磺?；?氧]環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯在攪拌著的[順式-(+/-)]-(3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯1(0.47克，2毫摩爾)與三乙胺(0.293毫升，2毫摩爾)在10毫升丙酮中的混合物里加入0.163毫升(2.1毫摩爾)甲烷磺酰氯。在2小時后，上述大多數(shù)反應(yīng)物加完，反應(yīng)再進(jìn)行1個小時。加入70毫升水和70毫升醋酸乙酯，秀20毫升水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，剩下0.71克固體，在高速色譜二氧化硅上用含50％醋酸乙酯的環(huán)己烷洗脫將其進(jìn)行柱狀色譜提純，得到0.532克標(biāo)題化合物，m.p.84～85℃(由乙醚進(jìn)行結(jié)晶)。
1.已公布的歐洲專利申請EP-A-322242。
制備實施例12[反式-(+/-)]-[3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯2克的(6.38毫摩爾)[順式-(+/-)]-[3-[(甲基亞磺?；?氧]環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯在30毫升33％的二甲胺乙醇溶液中形式的溶液在回流下加熱4小時。用250毫升水稀釋冷卻的混合物，并萃取到醋酸乙酯(3×70毫升)中。用MgSO4干燥萃取液并蒸發(fā)剩下油狀物，用乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶得到1.28克標(biāo)題化合物，m.p.85～86℃。
制備實施例13[反式-(+/-)-3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊胺用0.17克的10％碳載鈀對1.4克(5.34毫摩爾)[反式-(+/-)]-[3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯在100毫升四氫呋喃中的溶液進(jìn)行加氫3天。過濾除去催化劑，用20毫升四氫呋喃洗滌，合并有機(jī)相用氮氣流蒸發(fā)，剩下0.412克油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.25～1.65(m，3H)，1.7～1.85(m，1H)，1.85～2.1(m，2H)，2.25(s，6H)，2.65(m，1H)，3.48(m，1H)。
制備實施例14[反式-(+/-)]-(3-疊氮基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯將0.5克(7.69毫摩爾)疊氮化鈉在2毫升水中的溶液加到1.74克(5.55毫摩爾)[順式-(+/-)]-[3-[(甲烷磺?；?氧代]環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯在12毫升二甲基甲酰胺的溶液中，并在100℃加熱該混合物0.5小時。用150毫升水稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，并萃取到醋酸乙酯(3×50毫升)中。用50毫升水洗滌萃取液，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，剩下1.41克油狀標(biāo)題化合物，經(jīng)干燥固化，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.4～1.55(m，1H)，1.6～1.85(m，2H)，1.95～2.3(m，3H)，4.05(m，1H)，4.17(m，1H)，4.72(bs，1H)，5.1(s，2H)，7.45(s，5H)。
制備實施例15[反式-(+/-)]-(3-氨基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯用0.5克的10％碳載鈀，通過氫氣在攪拌的溶液中鼓泡使4.65克(0.0179毫摩爾)[反式-(+/-)]-(3-疊氮基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯在230毫升乙醇中的溶液加氫40分鐘。用硅藻土過濾該混合物，用50毫升乙醇洗滌濾餅。蒸發(fā)合并的乙醇溶液，剩下4.2克油狀物，然后在50毫升2M鹽酸和50毫升醋酸乙酯之間進(jìn)行分配。用2×20毫升2M鹽酸萃取有機(jī)相，用Na2CO3溶液調(diào)節(jié)合并的水相至pH8，再用3×70毫升醋酸乙酯萃取。用MgSO4干燥萃取液并蒸發(fā)，剩下0.32克固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.25～1.45(m，4H)，1.75(t，2H)，1.9～2.1(m，1H)，2.1～2.3(m，1H)，3.47(m，1H)，4.2(m，1H)，4.72(bs，1H)，5.1(s，2H)，7.47(s，5H)。
制備實施例16[反式-(+/-)]-[3-[(甲基磺?；?氧]環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯將1.42毫升(18.35毫摩爾)的甲烷磺酰氯加到2.16克(9.19毫摩爾)的[反式-(+/-)]-(3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯1和2.54毫升(18.35毫摩爾)三乙胺在100毫升丙酮中的攪拌的溶液里。將該混合物攪拌2小時，然后用500毫升水稀釋，并萃取到3×100毫升的醋酸乙酯中。用100毫升水洗滌萃取液并用MgSO4干燥，蒸發(fā)剩下2.75克固體的標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.45～1.6(m，1H)，1.77～1.9(m，1H)，1.9～2.1(m，1H)，2.1～2.3(m，2H)，2.3～2.45(m，1H)，3.0(s，3H)，4.25(m，1H)，4.73(bs，1H)，5.1(s，2H)，5.2(m，1H)，7.35(s，5H)。
1.已公布?xì)W洲專利申請EP-A-322242。
制備實施例17[順式-(+/-)]-(3-疊氮環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯將0.74克(10.4毫摩爾)疊氮化鈉溶于4毫升水中，將此溶液加到2.35克(7.25毫摩爾)[反式-(+/-)]-[3-[(甲基磺酰基)氧]環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯于15毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在100℃加熱此混合物2小時，冷卻并在50毫升醋酸乙酯與50毫升水之間分配。用2×50毫升醋酸乙酯萃取水相，并用2×50毫升水洗滌合并的萃取液，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到1.92克油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.55～1.7(m，2H)，1.85(m，2H)，2.0～2.27(m，2H)，4.05(m，1H)，4.17(m，1H)，5.0(m，1H)，5.1(s，2H)，7.35(s，5H)。
制備實施例18[順式-(十/-)]-(3-氨基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯用0.2克10％的碳載鈀通過氫氣向溶液鼓泡的方法對[順式-(+/-)]-(3-疊氮環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯(1.46克，5.61毫摩爾)在60毫升乙醇的溶液進(jìn)行加氫30分鐘。過濾除去催化劑，用20毫升乙醇洗滌，并將合并的有機(jī)溶液蒸發(fā)，剩下1.41克油狀物。將1克油狀物在5毫升2M鹽酸和10毫升醋酸乙酯之間分配。加入水，用2×10毫升醋酸乙酯洗滌水相。用Na2CO3溶液調(diào)節(jié)至pH9，用3×25毫升醋酸乙酯萃取。用2×20毫升水洗滌萃取液，用MgSO4干燥及蒸發(fā)，剩下0.37克油狀標(biāo)題化合物，核磁共振(δ，CDCl3)包括1.25～1.55(m，2H，)，1.65～1.95(m，2H)，1.95～2.1(m，2H)，3.52(m，1H)，4.15(m，1H)，5.1(s，2H)，5.33(m，1H)，7.35～7.45(m，5H)。
制備實施例192，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將84.2克(0.386摩爾)的二叔丁基焦碳酸酯加到冰冷的25克(0.253摩爾)70％純度的3-吡咯啉在150毫升1，4-二噁烷的溶液中。三天后用200毫升醋酸乙酯稀釋該混合物并用5×200毫升的水洗滌。用100毫升的醋酸乙酯萃取水相，并將合并的有機(jī)溶液用100毫升水洗滌，用NgSO4干燥并蒸發(fā)，剩下油狀物，在高速色譜二氧化硅上用含30％醋酸乙酯的環(huán)己烷洗脫對其進(jìn)行柱色譜提純，得到48.6克的油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.45(s，9H)，4.12(dd，4H)，5.77(m，2H)。
制備實施例203-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷將3.9克(0.0226摩爾)的80％過苯甲酸加入到3.55克(0.021摩爾)2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在70毫升二氯甲烷的溶液中，攪拌24小時，這時再加入0.27克(0.00156摩爾)過酸并繼續(xù)攪拌4小時。加入醋酸乙酯并用10％Na2CO3溶液洗滌該混合物。用50毫升醋酸乙酯萃取水相，并將合并的有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，剩下油狀物，再在高速色譜二氧化硅上用含30％醋酸乙酯的環(huán)己烷洗脫將其進(jìn)行柱色譜提純，得到1.52克油狀標(biāo)題化合物。核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.45(s，9H)，3.42(dd，2H)，3.67(s，2H)，3.78(dd，2H)。
制備實施例21[反式-(+/-)]-3-羥基-4-[(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷羧酸-1，1-二甲基乙酯在85℃將1.32克(7.13毫摩爾)3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷和2毫升苯甲胺在5毫升1，4-二噁烷及5毫升水中的溶液加熱5小時。讓反應(yīng)冷卻達(dá)18小時，過濾收集生成的固體，并用醋酸乙酯/環(huán)己烷進(jìn)行結(jié)晶，得到1.3克標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.4(s，9H)，2.32(bs，1H)，2.93(bs，1H)，3.1(bt，2H)，3.4(m，1H)，3.7(bs，2H)，3.97(bs，1h)，5.0(d，1H)，7.15～7.35(m，5H)。
制備實施例22[反式-(+/-)]-3-氨基-4-羥基-1-吡咯烷羧酸-1，1-二甲基乙酯用0.05克10％的碳載鈀對1.1克(3.76毫摩爾)[反式-(+/-)]-3-羥基-4-[(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷羧酸-1，1-二甲基乙酯在150毫升乙醇中的溶液加氫3.5小時。過濾除去催化劑，用50毫升乙醇洗滌，將合并的乙醇溶液蒸發(fā)，剩下油狀物，將其溶于75毫升醋酸乙酯。過濾此溶液并蒸發(fā)濾液，剩下固體并用醋酸乙酯/環(huán)己烷重結(jié)晶，得到0.643克標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.45(s，9H)，1.6～2.2(bm，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，2H)，3.68(m，2H)，3.98(m，1H)。
制備實施例231-氨基環(huán)丙烷甲醇在加入9毫升(70.8毫摩爾)的三甲基氯硅烷的過程中一直攪拌0.771克(35.4毫摩爾)硼氫化鋰在20毫升四氫呋喃中的漿液，完成加入后將該混合物攪拌5分鐘。然后在5分鐘的時間分批加入1.95克(17.7毫摩爾)環(huán)丙烷甲酸，并在室溫下攪拌18小時。在10分鐘的時間內(nèi)滴加30毫升甲醇，然后濃縮該混合物，剩下膠狀物，再用50毫升20％的KOH溶液處理該膠狀物，并用4×75毫升二氯甲烷萃取。用Na2SO4將合并的萃取液干燥并蒸發(fā)，得到0.286克固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.5～0.6及0.6～0.7(m，4H)，1.8(s，3H)，3.47(s，2H)。
制備實施例24(+/-)-4-三甲硅氧基-1H-吡咯烷-2-酮在回流下加熱1.0克(8.39毫摩爾)(+/-)-4-氨基-3-羥基丁酸、110毫升二甲苯、12.4毫升(58.7毫摩爾)六甲基二硅氮烷和2滴三甲基氯硅烷4小時，然后將冷卻的混合物倒入250毫升乙醇中。蒸發(fā)得到的溶液剩下固體，將其溶于150毫升氯仿中并通過硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干，在高速色譜二氧化硅上用含有5～25％甲醇的氯仿洗脫將殘渣進(jìn)行柱色譜提純，得到0.757克固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)0.1～0.3(m，9H)，2.28和2.55(dd和dd，2H)，3.25和3.6(dd和dd，2H)，4.5～4.6(m，1H)，5.6～5.7(m，1H)。
制備實施例25(+/-)-4-[(甲基磺酰)氧基]-1H-吡咯烷-2-酮用2.9毫升(11.5毫摩爾)4M鹽酸處理2.0克(11.5毫摩爾)(+/-)-4-三甲硅氧基-1H-吡咯烷-2-酮在30毫升乙腈中的溶液，攪拌混合物45分鐘，然后蒸發(fā)剩下棕色油狀物。此油狀物與2×10毫升甲苯形成共沸物，然后溶于40毫升丙酮，再與1.8毫升(23毫摩爾)甲烷磺酰氯和3.2毫升(23毫摩爾)三乙胺一起攪拌2.5小時。再加入0.9毫升(11.5毫摩爾)甲烷磺酰氯和1.6毫升(11.5毫摩爾)三乙胺，再反應(yīng)16小時。再加入1.35毫升(17.3毫摩爾)甲烷磺酰氯和2.4毫升(17.3毫摩爾)三乙胺，混合物再攪拌2小時然后蒸發(fā)剩下固體，在高速色譜二氧化硅上用含有5～10％甲醇的氯仿對其進(jìn)行柱色譜提純，得到0.813克固體標(biāo)題化合物，可用醋酸乙酯/環(huán)己烷結(jié)晶，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括2.59和2.78(dd和dd，2H)，3.09(s，3H)，3.68和3.81(bd和dd，2H)，5.37～5.45(m，1H)，5.5～5.7(m，1H)。
制備實施例26(+/-)-4-氨基-1H-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽在室溫下攪拌0.8克(4.9毫摩爾)(+/-)-4-[(甲基磺酰基)氧代]-1H-吡咯烷-2-酮和0.348克(5.39毫摩爾)疊氮化鈉在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液65小時，然后在50℃加熱6小時。加入水以冷卻反應(yīng)，將產(chǎn)物萃取到8×20毫升醋酸乙酯中，將合并的萃取液用Na2SO4干燥并濃縮至15毫升。用0.165克10％的碳載鈀以通過溶液用氫鼓泡的方式對此溶液在25毫升的乙醇中加氫1小時。通過硅藻土過濾該混合物，濃縮濾液至10毫升，將其與0.88毫升(4.9毫摩爾)4M鹽酸一起攪拌。3小時后蒸發(fā)該混合物并干燥，得到一種固體，將其在乙醇中攪拌0.5小時過濾收集，得到0.402克60％的標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括2.2～2.58(2×dd，2H)，3.24和3.55(2×dd，2H)，3.85～3.96(m，1H)，7.82-7.87(bs，1H)，8.3-8.5(bs，3H)。
制備實施例27[順式-(+/-)]-(2-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯用30.9克(292毫摩爾)Na2CO3和8.34毫升(58.4毫摩爾)氯甲酸芐酯處理6.0克(58.4毫摩爾)[順式-(+/-)]-2-氨基環(huán)戊醇1在100毫升1.4-二噁烷與50毫升水中的溶液。在21℃將得到的混合物攪拌過夜。然后倒入到300毫升2N鹽酸中并用3×100毫升醋酸乙酯萃取。用200毫升鹽水洗滌全部有機(jī)溶液并用Na2SO4干燥，蒸發(fā)為油狀物(17.13克)，用二氧化硅及環(huán)己烷/醋酸乙酯(2∶1)洗脫進(jìn)行提純，得到6.089克標(biāo)題化合物白色固體，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.4～2.1(m，7H)，3.88(m，1H)，4.18(m，1H)，5.11(br.s，3H)，7.35(m，5H)。
1. R.A.B.Bannard等Canad.J.Chem.，1971，49，2064。
制備實施例28[順式-(+/-)]-[2-[(甲基磺酰基)氧]環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯在21℃向攪拌著的2.50克(10.6毫摩爾)[順式-(+/-)]-(2-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯和3.35毫升(23.9毫摩爾)三乙胺在125毫升二氯甲烷的混合物中加入1.85毫升(23.9毫摩爾)甲基磺酰氯。在21℃下將得到的黃色溶液攪拌過夜。然后用100毫升水和100毫升鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)為4.20克黃色油狀物。在二氧化硅上用環(huán)己烷/醋酸乙酯(3∶2)洗脫提純該油狀物，得到3.29克黃色油狀標(biāo)題化合物，靜置結(jié)晶，熔點74～76℃。
制備實施例29[反式-(+/-)]-(2-疊氮環(huán)戊基)氨基甲酸苯甲基酯攪拌3.23克(10.3毫摩爾)[順式-(+/-)]-[2-[(甲基磺?；?氧]環(huán)戊基]氨基甲酸苯基甲酯在50毫升N，N-二甲基甲酰胺和10毫升水中的溶液，并用0.823克(12.66毫摩爾)疊氮化鈉處理之。然后攪拌得到的溶液并在100℃的油浴中加熱2.5小時，然后再冷至21℃。用200毫升水稀釋此混合物，用3×100毫升醋酸乙酯進(jìn)行萃取。用2×100毫升水和200毫升鹽水先后洗滌全部有機(jī)溶液，再用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到2.63克黃色油狀物，在二氧化硅上用環(huán)己烷/醋酸乙酯(4∶1)洗脫將其提純，得到2.00克淺黃油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.4～1.55(m，1H)，1.6～1.8(m，3H)，1.9～2.05(m，1H)，2.05～2.2(m，1H)，3.72(m，1H)，3.90(m，1H)，4.70(br.s，1H)，5.12(s，2H)，7.35(m，5H)ir(CHBr3)2101cm-1(N3)。
制備實施例30[反式-(+/-)]-(2-氨基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯將0.25克[反式-(+/-)]-(2-疊氮環(huán)戊基)氨基甲酸苯甲酯在20毫升乙醇中的溶液在氮氣保護(hù)下慢慢加入0.025克10％的碳載鈀催化劑在2毫升乙醇里的懸浮液中。氫氣鼓泡通過該懸浮液20分鐘，然后立即用氮氣吹掃該混合物并通過硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液成為0.17克油狀物。將該油狀物溶于20毫升醋酸乙酯，再用2×25毫升的2N鹽酸萃取。用25毫升醋酸乙酯覆蓋在全部水溶液之上，再用固體Na2CO3堿化。再用25毫升醋酸乙酯萃取水層，用鹽水30毫升洗滌全部有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到0.104克黃色油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.3～1.5(m，2H)，1.55～1.85(m，2H)，1.9～2.25(m，2H)，3.03(q，1H)，3.60(m，1H)，4.75(br.s，1H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)。
制備實施例31[(3aα，4α，6aα)-(+/-)]-N-[四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯]-4-基]-N-(苯基甲基)胺和(1α，2β，3α)-2-(苯基甲基)氨基-1，3-環(huán)戊烷二醇攪拌2.5克(25毫摩爾)[(1α，2β，5α)-(+/-)]-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇1、2.75毫升(25.2毫摩爾)芐胺和15毫升水的混合物并回流加熱5小時。蒸發(fā)該溶液得到棕色油狀物，將其溶于30毫升丙酮，并用14毫升2，2-二甲氧基丙烷和4.7克4-甲苯磺酸-水合物處理。攪拌該混合物并在回流下加熱過夜，然后冷卻。將該混合物在200毫升5％的NaHCO3溶液與200毫升醋酸乙酯之間進(jìn)行分配。再用2×00毫升醋酸乙酯萃取水層，留下水溶液和有機(jī)溶液。用50毫升鹽水洗滌全部有機(jī)溶液，再用Na2SO4干燥并蒸發(fā)得到棕色油狀物，在高速色譜二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(3∶1)洗脫將其提純，得到3.41克淺棕色油狀[(3aα，4α，6aα)-(+/-)]-N-[四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯]-4-基]-N-(苯基甲基)胺，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.30(s，3H)，1.42(s，3H)，1.5、1.8、2.0(ms，4H)，3.80(br.s，2H)，4.24(d，1H)，4.74(t，1H)，7.2～7.45(m，5H)。
合并的水層蒸發(fā)得到濕潤的固體，將其與3×200毫升的醋酸乙酯一起振搖。過濾此有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到白色固體。再在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷∶乙醇∶0.880的氨(50∶8∶1)洗脫將其提純，得到0.410克近于純白的固體(1α，2β，3α)-2-(苯基甲基)氨基-1，3-環(huán)戊二醇，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.4～1.6，1.65～1.85(ms，4H)，2.05(br.s，1H)，2.61(t，1H)，3.6～3.75(m，2H)，3.81(s，2H)，4.67(d，2H)，7.15～7.4(m，5H)。
1. T.Itoh等J.Am.Chem.Soc.，1979，101，159。
制備實施例32[(3aα，4α，6aα)-(+/-)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-胺用1.0克10％的碳載鈀催化劑對在80毫升乙醇中的3.2克(12.9毫摩爾)[(3aα，4α，6aα)-(+/-)]-[四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-N-(苯基甲基)胺進(jìn)行加熱氫5.5小時。過濾掉催化劑并將濾液蒸發(fā)得到2.02克淺灰色液體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)，1.18(s，3H)，1.30(s，3H)，1.5～1.6，1.65～2.0(ms，4H)，3.19(d，1H)，4.12(d，1H)，4.61(t，1H)。
制備實施例33(1α，2β，3α)-2-氨基-1，3-環(huán)戊二醇用0.125克10％的碳載鈀催化劑對在20毫升乙醇中的0.380克(1α，2β，3α)-2-氨基-1，3-環(huán)戊二醇加氫7小時。過濾掉催化劑并蒸發(fā)濾液，得到0.220克淺棕色油狀標(biāo)題化合物，在4℃儲存而固化，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.45(m，2H)，1.75(m，2H)，3.2～3.55(m，3H)，4.7(m，2H)。
制備實施例34[1R-(exo，exo)]-5，6-二羥基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮攪拌在39毫升水中的12.67克(108毫摩爾)的N-甲基嗎啉，并用4毫升四氧化鋨在叔丁醇中的2.5％溶液和16毫升權(quán)丁醇處理。加入在50毫升叔丁醇中的10克(91.6毫摩爾)[1R-(exo，exo)]-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮1。將得到的棕黑色溶液在70℃攪拌30分鐘，然后在25分鐘內(nèi)冷至55℃，加入0.900克亞硫酸氫鈉，將混合物冷卻至30℃并在30℃攪拌30分鐘。加入4克活性炭，將混合物在25～30℃攪拌30分鐘。用硅藻土過濾混合物，再用3×20毫升甲醇洗滌殘渣。全部濾液和洗滌液都蒸發(fā)，用3×20毫升甲苯進(jìn)行蒸發(fā)使共沸至干。將殘液放在100毫升甲醇中加熱至回流，然后乘熱過濾，再蒸發(fā)至大約35毫升，在4℃下放置過夜。過濾出固體，用2×10毫升的冷變性酒精洗滌并干燥，得到7.69克棕色固體的標(biāo)題化合物，[α]D-99°(H2O，c＝1.4％)。
1. S.J.C.Tayl or等J.Chem.Soc.CHem.Commun，1990，1120制備實施例35[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-氨基-2，3-二羥基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽在85毫升3N的鹽酸中攪拌11.815克[1R-(exo，exo)]-5，6-二羥基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮的溶液，并在回流下加熱1小時。在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后用2×40毫升的甲醇和6×40毫升的甲苯進(jìn)行蒸發(fā)。用70毫升1N甲醇HCl溶液處理殘液，再回流加熱2小時。再在真空下蒸發(fā)濃縮冷卻的混合物，加入100毫升2-丙醇，將混合物攪拌1小時。過濾此懸浮液并干燥殘渣，得到16.095克灰色固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.70(m，1H)，2.25(m，1H)，2.75(m，1H)，3.30(m，1H)，3.65(s，3H)，3.75(t，1H)，4.05(t，1H)，4.15(m，2H)，8.25(s，3H)。
制備實施例36[1S-(1α，2β，3β，4α)]-2，3-二羥基-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊羧酸甲酯將在35毫升水中的2.054克[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-氨基-2，3-二羥基環(huán)戊羧酸甲酯鹽酸鹽的溶液冷卻到0℃，然后用Na2CO3處理(3.19克)。將混合物攪拌10分鐘，然后滴加1.52毫升氯甲酸芐基酯在60毫升1，4-二噁烷中的溶液。在0～5℃攪拌反應(yīng)進(jìn)行30分鐘。然后讓其升溫至21℃攪拌2.5小時。用醋酸乙酯稀釋該懸浮液，再用2N鹽酸洗滌，用新鮮醋酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到2.702克白色固體標(biāo)題化合物。將少量(0.058克)標(biāo)品用2-丙醇重結(jié)晶，得到0.058克白色針狀分析試樣。分析發(fā)現(xiàn)含C58.4％、H6.25％、N4.45％，而C15H19NO6要求C58.25％、H6.2％、N4.5％。
制備實施例37[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-6-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸甲酯將溶在400毫升丙酮中的21.385克[1S-(1α，2β，3β，4α)]-2，3-二羥基-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊羧酸甲酯用75毫升2，2-二甲氧基丙烷和1，58克甲苯-4-磺酸處理，并在21℃下攪拌此溶液過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在醋酸乙酯和8％的NaHCO3溶液之間分配殘留物。分離出水層并用醋酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到淡黃棕色固體，用二異丙基醚對其重結(jié)晶，得到18.452克白色晶體目標(biāo)化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.30(s，3H)，1.45(s，3H)，1.95(d，1H)，2.45(m，1H)，3.00(d，1H)，3.70(s，3H)，4.15(t，1H).4，50(d，1H)，4，80(d，1H)，5.10(t，2H)，5.70(m，1H)，7.35(m，5H)。
制備實施例38[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-氨基-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸甲酯將溶于400毫升乙醇的18.4克(52.67毫摩爾)的[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-6-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸甲酯在氮氣保護(hù)下加到1.87克10％的碳載鈀在100毫升乙醇的懸浮液中。然后對混合物加氫6.5小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液得到11.304克淺黃色油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.30(s，3H)，1.35(s，2H)，1.45(s，3H)，1.95(dt，1H)，2.30(dt，1H)，2.90(m，1H)，3.45(m，1H)，3.70(s，3H)，4.25(d，1H)，5.10(d，1H)。
制備實施例39[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-四氫-6-(甲酰基氨基)-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸甲酯在50℃由1.37毫升甲酸和3.46毫升醋酸酐制備3.2克(36.37毫摩爾)甲乙酸酐達(dá)2小時。然后將其溶于50毫升無水四氫呋喃后慢慢加入到攪拌著的在100毫升乙醚中的6.062克(28.16毫摩爾)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-氨基-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸甲酯的溶液中。在21℃攪拌該混合物2小時，蒸發(fā)至干。用異丙醇對殘渣進(jìn)行重結(jié)晶，得到4.2434克淡粉色晶體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.30(s，3H)，1.45(s，3H)，1，95(d，1H)，2.50(m，1H)，3.10(m，1H)，3.75(s，3H)，4.50(m，3H)，4.80(d，1H)，6.80(m，1H)，8.15(s，1H)。
蒸發(fā)母液，并在二氧化硅上以二氯甲烷/甲醇(25∶1)為洗脫液再得到1.762克標(biāo)題化合物。
制備實施例40[3aR-(3aα，4α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸甲酯用8.27毫升(59.33毫摩爾)的三乙胺和2.31毫升(24.72毫摩爾)的磷酰氯滴加處理在-40℃的6.014克(24.72毫摩爾)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-四氫-6-(甲酰氨基)-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜戊烯-4-羧酸甲酯在50毫升二氯甲烷中的溶液。在-40℃下攪拌反應(yīng)20分鐘，然后讓其升溫至21℃再攪拌5小時。將混合物倒入含有25克Na2CO3的300毫升冰水中，用2×100毫升的二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相用200毫升鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，再蒸發(fā)并用2×50毫升甲苯共沸蒸餾。將殘留物于4℃保存過夜。在氮氣保護(hù)下將在400毫升無水甲苯中的9.31毫升(34.61毫摩爾)的三正丁基氫化錫的溶液加熱到100℃，并在20分鐘內(nèi)，用上述殘留物在150毫升無水甲苯中的溶液滴加處理。同時加入0.27克2，2’-偶氮-(2-甲基丙腈)。在110℃攪拌反應(yīng)2小時，然后讓其冷卻至21℃并真空蒸發(fā)。在高速色譜二氧化硅上用環(huán)己烷/醋酸乙酯(2∶1)洗脫提純該殘留物，得到清澈油狀的2.709克標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)，1.30(s，3H)，1.45(s，3H)，1.70～1.95(m，3H)，2.10(m，1H)，2.90(d，1H)，3.70(s，3H)，4.70(t，1H)，4.85(d，1H)。
制備實施例41[3aR-(3aα，4α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸用2.10克(37.35毫摩爾)NaOH處理在50毫升水和5毫升甲醇中的2.492克(12.45毫摩爾)[3aR-(3aα，4α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯基并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸甲酯。在21℃下輕輕攪拌該混合物2.5小時。然后用50毫升醋酸乙酯洗滌該混合物，然后在冰中冷卻并用50毫升醋酸乙酯覆蓋之。用2N鹽酸將混合物調(diào)至pH2，并再用2×25毫升醋酸乙酯萃取水層。用鹽水(50毫升)洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到2.318克白色晶體的標(biāo)題化合物，將少量用己烷重結(jié)晶得到0.13克分析試樣，m.p.72～73℃，分析發(fā)現(xiàn)，C58.1％，H7.7％，而C9H14O4要求C58.05％，H7.6％。
制備實施例42[3aR-(3aα，4α，6aα)]-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-氨基甲酸苯基甲酯在氮氣保護(hù)下，用4.75毫升(45.88毫摩爾)芐醇、3.20毫升(22.94毫摩爾)三乙胺和4.94毫升(22.94毫摩爾)二苯基磷酰疊氮化合物處理在100毫升無水1.4-二噁烷中的4.27克(22.9毫摩爾)的[3aR-(3aα，4α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸。攪拌得到的溶液并加熱到90℃過夜，然后讓其冷卻到21℃，真空濃縮，將殘留物溶于100毫升醋酸乙酯并用1N鹽酸洗滌。用100毫升醋酸乙酯萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并用Na2SO4干燥，蒸發(fā)成為油。為了以醋酸芐酯的形式除去過量的芐醇，將該油溶于150毫升二氯甲烷中，冷卻至5～10℃，并用5.6克(45.9毫摩爾)二甲基氨基吡啶和4.33毫升(45.9毫摩爾)醋酸酐處理。在21℃下攪拌得到的溶液1.5小時，然后用100毫升2N鹽酸洗滌。用2×100毫升二氯甲烷萃取水層，然后用200毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)成為油，然后用二氧化硅以乙醚/環(huán)己烷(2∶1)洗脫將其提純，得到4.588克白色固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.30(s，3H)，1.45(s，3H)，1.55(m，1H)，1.75(m，1H)，1.90(dd，1H)，2.10(m，1H)，3.95(t，1H)，4.45(d，1H)，4.60(m，1H)，4.70(t，1H)，5.10(s，2H)，7.35(s，5H)。
制備實施例43[3aR-(3aα，4α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜戊烯-4-胺在氮氣保護(hù)下在攪拌著的0.20克10％碳載鈀催化劑在乙醇中的懸浮液里滴加2.0克(686毫摩爾)[3aR-(3aα，4α，6aα)]-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)氨基甲酸苯基甲酯在80毫升乙醇中的溶液。在21℃對該懸浮液加氫4.5小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液得到1.053克清澈油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.25～1.45(m，9H)，1.75～2.10(m，3H)，3.40(d，1H)，4.20(d，1H)，4.75(t，1H)。
制備實施例44(S)-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]己二酸-1-甲酯-6-苯基甲酯在0℃將2毫升4-甲基嗎啉加到6.75克(20毫摩爾)叔丁氧基羰基-L-谷氨酸5-芐酯在60毫升醋酸乙酯中的溶液。然后加入2.61毫升(20毫摩爾)氯甲酸異丁酯產(chǎn)生沉淀，在0℃下攪拌混合物15分鐘，然后在0℃通過硅藻土過濾到一燒瓶中。用預(yù)先冷卻的醋酸乙酯洗滌濾餅。將合并的濾液和洗滌液在5分鐘內(nèi)用溶于100毫升的乙醚中的30毫摩爾的偶氮甲烷處理，讓反應(yīng)在0℃繼續(xù)3小時，然后溫度恢復(fù)到室溫。通過溶液用氨氣鼓泡以除去過量的偶氮甲烷，然后將其濃縮得到黃色膠狀物。將該膠狀物溶于100毫升甲醇，用1克(4.4毫摩爾)的苯甲酸銀和10毫升(70毫摩爾)三乙胺處理，然后在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮黑色溶液，然后將殘液溶于100毫升醋酸乙酯中，再用100毫升NaHCO3飽和水溶液，100毫升水、2×100毫升1M KHSO4水溶液和100毫升鹽水洗滌。經(jīng)過MgSO4干燥的有機(jī)相被蒸發(fā)剩下黃色油狀物，在高速色譜二氧化硅上，用15～50％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液進(jìn)行柱色譜梯度洗脫提純，得到1.972克白色固體的標(biāo)題化合物，用環(huán)己烷結(jié)晶，m.p.60-61℃，[α]D-21°(CHCl3c＝1％)。
制備實施例45(S)-(3-氧代環(huán)戊基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在4℃將5.83毫升2.5M的正丁基鋰在己烷中的溶液滴加到攪拌著的3.16毫升(15毫摩爾)1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷在30毫升四氫呋喃的溶液中。20分鐘后，該溶液冷卻到-60℃，在5分鐘內(nèi)滴加溶于10毫升四氫呋喃的1.522克(4.16毫摩爾)的(S)-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]己二酸1-甲酯-6-苯基甲酯。將該溶液攪拌10分鐘，然后加入5毫升pH7緩沖溶液，再用200毫升二氯甲烷和300毫升pH緩沖溶液稀釋該混合物。用2M鹽酸將水相調(diào)至pH6.5，然后分離有機(jī)相。用2×200毫升二氯甲烷萃取水相，用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，然后蒸發(fā)留下固體。將該固體溶于45毫升乙醇，并在0.5克10％的碳載鈀之上加氫4小時。用氮代替氫，再攪拌反應(yīng)18小時，然后通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液，蒸發(fā)剩下固體，在高速色譜二氧化硅上用25～40％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫進(jìn)行柱色譜提純，得到0.437克白色固體標(biāo)題化合物，用異丙基醚結(jié)晶，m.p.97-98℃，[α]D-48°(CHCl3c＝0.52％)。
制備實施例46(1S-反式)-(3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯用3毫升四氫呋喃稀釋1.99毫升1M的三(1，2-二甲基丙基)硼氫化鋰在四氫呋喃中的溶液，冷卻至-78℃，再在0℃下用0.38克(1.66毫摩爾)(S)-(3-氧代環(huán)戊基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在2毫升無水四氫呋喃中的溶液進(jìn)行滴加處理。在-78℃攪拌反應(yīng)2小時，讓其在1小時內(nèi)恢復(fù)到室溫。滴加2毫升的水，然后用20毫升的水和30毫升醋酸乙酯稀釋該混合物。用20毫升水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，再蒸發(fā)得到不純的產(chǎn)物，在高速色譜二氧化硅上開始用15％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫，然后逐漸過渡到用純的醋酸乙酯洗脫，對其進(jìn)行色譜提純。初期餾份得到0.16克油狀的(1S-順式)-(3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其核磁共振nmr(d，CDCl3)1.43(s，9H)，1.50～2.10(m，6H)，3.97～～4.10(m，1H)，4，32～4.40(m，1～H)，5.00～5.12(m，1H)。
末期餾份得到0.124克固體標(biāo)題化合物，用二異丙基醚將其結(jié)晶，m.p.83～85℃，[α]D＋1.4°(CHCl3c＝0.54％)。
制備實施例47(1S-反式)-[3-(甲酰氧基)環(huán)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將0.164毫升(1.23毫摩爾)的偶氮二羧酸二乙酯滴加到攪拌著的0.124克(0.61毫摩爾)(1S-順式)-(3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯、0.323克(1.23毫摩爾)的三苯基膦和0.046毫升(1.23毫摩爾)甲酸的溶液中，該溶液在室溫下攪拌2小時。然后將該溶液濃縮，在高速色譜二氧化硅上用10～30％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫，對其進(jìn)行柱色譜提純，用二異丙基醚結(jié)晶，得到0.07克白色針狀標(biāo)題化合物，m.p.84-85℃，[α]D-12.7°(CHCl3c＝0.55％)。
制備實施例48(1S-反式)-(3-羥基環(huán)己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用0.707克(7.06毫摩爾)的KHCO3在1.5毫升水中的漿液處理0.081克(0.35毫摩爾)(1S-反式)-[3-(甲酰氧基)環(huán)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在3毫升甲醇中的溶液，將其在室溫下攪拌2小時。然后用20毫升水和20毫升醋酸乙酯稀釋該混合物，并用2×20毫升醋酸乙酯萃取水相。用MgSO4干燥合并的水相，蒸發(fā)剩下固體，在高速色譜二氧化硅上用30-40％的醋酸乙烯在環(huán)己烷中的溶液洗脫對其進(jìn)行柱色譜提純，在二異丙基醚結(jié)晶，得到0.037克標(biāo)題化合物，m.p.83-85℃[α]D0.0°(CHCl3c＝0.55％)。
制備實施例49(S)-[1-[[(甲基磺?；?氧]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯將6.45毫升甲烷磺酰氯加到攪拌著的12.0克(0.042摩爾)的(S)-[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基乙酯1和11.7毫升三乙胺在190毫升丙酮的溶液中。完全加完后，混合物再攪拌0.5小時，并用700毫升水和600毫升醋酸乙酯稀釋。用2×500毫升醋酸乙酯萃取水相，再用2×500毫升的水洗滌合并的有機(jī)溶液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)剩下固體，用40-60％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液對其進(jìn)行色譜提純，得到13.95克標(biāo)題化合物，MH+＝364。
1. A.Correa等Synth.Commun.，1991，21(1)，1。
制備實施例50(S)-[1-(疊氮甲基)-2-苯乙基]氨基甲酸苯基甲酯在80℃將2.0克(5.5毫摩爾)(S)-[1-[[(甲基磺酰基)氧]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液與0.43克(6.6毫摩爾)疊氮化鈉一起加熱4.5小時。然后將反應(yīng)冷卻，倒入100毫升冰水和70毫升醋酸乙酯中。用2×70毫升醋酸乙酯萃取水相，然后用50毫升水洗滌萃取液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)剩下油狀物，在高速色譜上用20％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫進(jìn)行提純，得到1.51克油狀標(biāo)題化合物，MH+＝312。
制備實施例51(S)-[1-(氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯通過向溶液通入氫氣鼓泡的方法，在0.019克10％的碳載鈀上對0.104克(0.323毫摩爾)的(S)-[1-[(疊氮甲基)-2-苯乙基]氨基甲酸苯基甲酯在5毫升乙醇中的溶液進(jìn)行加氫20分鐘。過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液留下油狀物，將其溶于15毫升醋酸乙酯中，過濾該溶液。蒸發(fā)濾液得到0.102克油狀標(biāo)題化合物，靜置固化MH+＝284。
制備實施例52(S)-[1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯將80毫升水、3.91克(3.69毫摩爾)的Na2CO3和8.05克(3.69毫摩爾)的焦碳酸二叔丁酯加到3.5克(12.3毫摩爾)(S)-[1-(氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯在80毫升1，4-二噁烷中的溶液里，并將該混合物攪拌3.3小時。加入500毫升醋酸乙酯和500毫升水，然后用2×500毫升醋酸乙酯萃取水相。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)剩下固體，在高速色譜二氧化硅上用10-27％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶劑洗脫對其進(jìn)行柱色譜提純，得到3.093克固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.42(s，9H)，2.76及2.82～2.93(dd和m，2H)，3.1～3.3(m，2H)，3.87～4.0(m，1H)，5.08(s，2H)，7.1～7.4(m，10H)。
制備實施例53(S)-(2-氨基-3-苯基丙基)-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在氫氣氣氛下攪拌2.89克(7.51毫摩爾)的(S)-[1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲酯和0.171克10％的碳載鈀在70毫升乙醇中的混合物2天。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液得到2.18克固體標(biāo)題化合物。核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.43(s，9H)，2.5～2.62和2.83(m和dd，2H)，3.0和3.1～3.25(m，2H)，3.25～3.4(m，1H)，5.0～5.15(m，1H)，7.15～7.35(m，5H)。
制備實施例54(S)-[1-(羥基甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將1.804克(6.77毫摩爾)(S)-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(3-吡啶基)丙酸在30毫升無水四氫呋喃中的混合物冷卻到-10℃。用0.74毫升(6.77毫摩爾)4-甲基嗎啉滴加處理，5分鐘后，用0.65毫升(6.77毫摩爾)氯甲酸乙酯滴加處理。將該溶液攪拌25分鐘，然后在過濾后在0℃分批加入到攪拌著的0.64克(16.1毫摩爾)硼氫化鈉在25毫升水的溶液中。將反應(yīng)物攪拌25分鐘，然后讓其在3小時內(nèi)恢復(fù)到室溫，用2M鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)到pH3，再攪拌0.7小時，再用NaHCO3溶液將pH值調(diào)為7。用3×150毫升醋酸乙酯萃取該混合物，用MgSO4干燥萃取液并蒸發(fā)至于。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷∶乙醇∶0.880的氨(100∶8∶1)洗脫對殘渣進(jìn)行柱色譜提純。柱中流出的不純餾份重新提純并加到由柱中得到的純餾份中，得到1.274克固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.4(s，9H)，2.8～2.95(m，2H)，3.61(m，2H)，3.8～3.9(m，1H)，4.8～4.9(m，1H)，7.2～7.3、7.6和8.45～8.52(m，d，m，4H)。
制備實施例55(S)-β-氨基-3-吡啶丙醇二鹽酸鹽在1.27克(5.03毫摩爾)(S)-[1-(羥甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在3毫升1，4-二噁烷的溶液中加入10毫升HCl飽和的1，4-二噁烷，接著再加入10毫升1，4-二噁烷。2小時后在室溫下過濾收集固體沉淀，用5毫升1，4-二噁烷洗滌，再用乙醚洗滌，真空干燥得到0.928克固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括3.11(bd，2H)，3.4～3.7(m，3H)，7.86(dd，1H)，8.1～8.3(bs，3H)，8.45(d，1H)，8.81(d，1H)，8.9(s，1H)。
制備實施例56(3aα，5α，6aα)-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基甲酸苯基甲酯在氮氣保護(hù)下用2.22毫升(21.5毫摩爾)芐醇、1.50毫升(10.74毫摩爾)三乙胺和2.31毫升(10.74毫摩爾)二苯基磷酰疊氮化物處理2.00克(10.74毫摩爾)(3aα，5α，6aα)-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜戊烯-5-羧酸1在無水1，4-二噁烷中的溶液。在90℃的油浴中攪拌得到的溶液過夜，然后讓其冷卻到21℃。蒸發(fā)該混合物，在80毫升醋酸乙酯和80毫升1N的鹽酸之間分配該殘渣。用50毫升新鮮醋酸乙酯萃取水層，用100毫升鹽水洗滌全部有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到7.24克淺黃油狀物。在二氧化硅上用二乙醚/環(huán)己烷(2∶1)洗脫提純該油狀物，得到2.055克白色固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)1.25(s，3H)，1.3～1.5(m，2H)，1.45(s，3H)，2.25(dd，2H)，4.25(m，1H)，4.5～4.7(m，3H)，5.10(s，2H)，7.3～7.4(m，5H)。
1. W.H.Rastetter和D.P.Phillion，J.Org.Chem.，1981，46，3204制備實施例57(3aα，5α，6aα)-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜戊烯-5-胺在氮氣保護(hù)下將2.05克(7.06毫摩爾)(3aα，5α，6aα)-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氨基-甲酸苯基甲酯在50毫升乙醇中的溶液滴加到攪拌的0.210克10％的碳載鈀在乙醇中的懸浮液里。然后該混合物攪拌加氫過夜。用硅藻土過濾該混合物，蒸發(fā)濾液得到1.24克淺黃色油狀標(biāo)題化合物，在4℃下靜置固化，m.p.55～57℃，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.25(s，3H)，1.2～1.5(m，2H)，1.45(s，3H)，2.10(dd，2H)，3.60(m，1H)，4.52(m，2H)。
制備實施例58(1α，2α，4β)-4-氨基-1，2-環(huán)戊二醇鹽酸鹽在無水氮氣保護(hù)下，將制備實施例56的(3aα，5α，6aα)-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氨基甲酸苯基甲酯在70毫升乙醇中的溶液滴加到0.190克的10％碳載鈀中。在21℃將混合物加氫過夜，然后用硅藻土過濾。用20毫升2.5M HCl乙醇溶液和2毫升水處理濾液，在65℃加熱該混合物3.5小時。蒸發(fā)該混合物，再次用15毫升的2.5M HCl乙醇溶液和1毫升水處理殘液。將該溶液在65℃加熱2小時，然后蒸發(fā)得到白色固體0.995克。用甲醇/醋酸乙酯重結(jié)晶得到0.373克白色結(jié)晶標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.6～1.8(m，2H)，1.8～2.0(m，2H)，3.60(m，1H)，4.00(s，2H)，4.60(br.s，1H)，8.05(br.s，3H)。
制備實施例595-氨基-1H-四唑乙烷胺將6.0克(58.2毫摩爾)5-氨基四唑和8.36克(208毫摩爾)NaOH在30毫升乙腈中的混合物攪拌0.5小時。加入7.26克(62.4毫摩爾)的2-氯乙基胺鹽酸鹽和0.788克(2.32毫摩爾)四丁基硫酸氫銨，回流加熱該反應(yīng)18小時。過濾該混合物，蒸發(fā)濾液剩下油狀物，將其溶于48％的HBr水溶液。用150毫升乙醇稀釋該溶液，然后蒸發(fā)剩下可以立即固化的油狀物。用熱乙醇漂洗該固體，剩下棕色膠狀物，將其溶于水，蒸發(fā)該溶液至干，在干燥后得到1.62克固體。將該乙醇的體積變小并使其產(chǎn)生結(jié)晶。得到0.879克固體，將其與由水溶液得到的固體合并，并在乙醇中與稍微過量的NaOH一起攪拌，直至得到清澈的溶液。將此溶液先吸附到新鮮硅膠上，再用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(100∶8∶1)至(30∶8∶1)洗脫使其提純。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾份剩下0.217克油狀標(biāo)題化合物。MH+＝129。
制備實施例60(反式)-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸苯基甲酯將22.8克(200毫摩爾)反式-1，4-環(huán)己二胺在100毫升無水1，4-二噁烷中的溶液冷卻至5-10℃，然后用4.98克(20毫摩爾)1-[[(苯甲氧基)羥基]氧]-2，5-吡咯烷酮在50毫升二噁烷中的溶液滴加處理3小時?；旌衔锘謴?fù)至21℃，然后再攪拌2小時，并過濾。蒸發(fā)濾液得到固體，在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(30∶8∶1)洗脫將其提純，得到2.58克白色固體的目標(biāo)化合物。MH+＝249。
制備實施例61反式-(4-N，N-二甲基氨基環(huán)己基)氨基甲酸苯基甲酯將0.2克(0.805毫摩爾)(反式)-(4-氨基-環(huán)乙基)氨基甲酸苯基甲酯在5毫升甲醛和0.1毫升甲酸中的溶液回流加熱1.5小時。再加入2.5毫升甲醛，再繼續(xù)反應(yīng)2.5小時。將冷卻的混合物倒入50毫升飽和NaHCO3溶液中，用3×30毫升醋酸乙酯萃取。用2×30毫升的水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到油狀物，在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(30∶8∶1)洗脫將其提純，得到油狀標(biāo)題化合物。MH+＝279。
制備實施例62反式-(4-N，N-二甲基氨基)環(huán)己胺將0.245克(0.887毫摩爾)反式-(4-N，N-二甲基氨基環(huán)己基)氨基甲酸苯基甲酯在10毫升乙醇中的溶液，先用0.03克10％的碳載鈀，后面再加入兩次每次0.05克該催化劑使其加氫50小時。過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌該催化劑。蒸發(fā)濾液和洗滌液得到0.097克油狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.0～1.05(m，2H)，1.1～1.4(m，2H)，1.4～1.8(m，2H)，1.8～2.05(m，4H)，2.05～2.25(m，1H)，2.27(s，6H)，2.58～2.72(m，1H)。
制備實施例63(1S-順式)-[3-[(甲基磺酰基)氧]環(huán)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將0.98毫升(12.6毫摩爾)甲基磺酰氯在4℃加入到攪拌著的1.41克(7.01毫摩爾)(1S-順式)-(3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和1.76毫升(12.6毫摩爾)三乙胺在55毫升丙酮的混合物中。在4℃下將得到的含有白色沉淀的混合物攪拌1小時，在21℃下再攪拌2.25小時，然后用150毫升水稀釋，用3×100毫升醋酸乙酯萃取。用50毫升水洗滌全部有機(jī)溶液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到白色固體。將其溶于25毫升熱二乙基醚中，然后冷卻到4℃達(dá)2小時，在此之后加入25毫升環(huán)己烷，立即產(chǎn)生沉淀。讓該混合物在4℃下再放置3小時，然后過濾出固體，用冷環(huán)己烷/二乙基醚(2∶1)洗滌，然后干燥，得到1.202克白色固體標(biāo)題化合物，m.p.88-89℃，[α]D-11.11°(CHCl3c＝0.54％)。
制備實施例64(1S-反式)-[3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將1.452克(5.20毫摩爾)(1S-順式)-[3-[(甲基磺酰基)氧]環(huán)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在25毫升的33％二甲胺乙醇溶液中回流加熱3.75小時。然后讓其冷卻。用100毫升水稀釋該溶液，再用3×100毫升醋酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥全部有機(jī)溶液并蒸發(fā)得到黃色膠狀物。在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(由100∶8∶1變化到30∶8∶1)洗脫使其提純，得到0.988克83％的棕色膜狀物。將其一部分溶于異丙基醚再蒸發(fā)得到0.139克棕色固體標(biāo)題化合物，m.p.65-67℃，[α]D-40.35°(CHCl3c＝0.57％)。
制備實施例65(1S-反式)-3-(N，N-二甲氨基)環(huán)戊基胺二鹽酸鹽用15毫升1，4-二噁烷的飽和HCl溶液，再用8毫升1，4-二噁烷處理0.537克(2.35毫摩爾)(1S-反式)-[3-(N，N-二甲氨基)環(huán)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在4毫升1，4-二噁烷中的溶液。50分鐘后，在21℃再加入5毫升1，4-二噁烷的飽和HCl溶液，再過2.5小時，蒸發(fā)該不透明溶液得到米色固體，它不經(jīng)鑒定就被使用。
制備實施例666-氨基-2-吡啶甲胺用氨使0.65克(3.96毫摩爾)6-乙?；被拎?2-羧基醛1在150毫升乙醇中的溶液飽和，并用0.32克10％的碳載鈀加氫24小時。用硅藻土過濾除去催化劑，并用2×50毫升乙醇洗滌該催化劑。蒸發(fā)濾液和洗滌液剩下固體，將其溶于20毫升2M NaOH溶液并在60℃加熱2小時。將冷卻的混合物蒸發(fā)到較小體積(約1.5毫升)，再用5×20毫升二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥萃取液，蒸發(fā)剩下油狀粗標(biāo)題化合物，不經(jīng)提純它被進(jìn)一步使用。
1. Abarca，B等，Tetrahedron，1989，45(22)，7041。
實施例1(1S-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，1-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2毫升1，4-二噁烷的飽和氯化氫溶液處理溶于2毫升1，4-二噁烷中的(1S-反式)-N-(3-羥基環(huán)戊基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.138克、0.69毫摩爾)0.5時。該溶液蒸發(fā)至干，用2×5毫升甲醇進(jìn)行共沸蒸餾，然后溶于4毫升甲醇，并加到溶于4毫升甲醇的0.011克(0.65毫摩爾)NaOH溶液中。用氮氣吹出甲醇，并將得到的膜狀物溶于0.5毫升二甲基亞砜。將此溶液加到0.127克(0.69毫摩爾)的1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-偏亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺中，在140℃加熱此混合物27小時。用40毫升醋酸乙酯及40毫升水稀釋冷卻的混合物，并用30毫升水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)留下油狀物，在高速色譜二氧化硅上開始用60％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液并逐漸過渡到用純醋酸乙酯洗脫將其柱色譜提純，得到0.029克標(biāo)題化合物，將其用醋酸乙酯/環(huán)己烷結(jié)晶，MH+＝628[α]D＋1.9°(CHCl3c＝0.53％)。
實施例2(1S-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺鹽酸鹽用3毫升6M鹽酸處理0.01克(0.02毫摩爾)(1S-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基偏亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在1.5毫升1，4-二噁烷中的溶液，并將該溶液放置4天，然后蒸發(fā)剩下0.029克玻璃狀固體標(biāo)題化合物，MH+＝588，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.02(t，3H)，1.4～1.6、1.6～1.8、1.8～2.05、2.1～2.25(ms，6H)，3.1～3.2(m，2H)，4.35(s，1H)，5.85～5.9(m，1H)，7.1～7.4(m，10H)。
實施例3[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，1-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.7克(1.24毫摩爾)的1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基偏亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.844克(7.23毫摩爾)反式-(+/-)-3-氨基環(huán)戊醇1在3毫升二甲基亞砜中的溶液在140℃加熱24小時。用90毫升醋酸乙酯稀釋該溶液，用3×100毫升水洗滌，然后用MgSO4干燥，蒸發(fā)留下泡沫狀物，在高速色譜二氧化硅上，開始用65％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液，逐漸過渡到用純醋酸乙酯洗脫，對其進(jìn)行柱色譜提純，得到0.498克泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝6328，核磁共振nmr(6，CDCl3)包括0.705～0.715(ts，3H)，1.4(s，3H)和1.59(s，3H)，1.55～2.3(ms，6H)，2.9～3.05(m，2H)，4.15～4.55(ms，5H)，4.65(bd，1H)，5.5～5.6(m，1H)，5.6～5.7(m，1H)，5.99(d，1H)，7.2～7.4(m，10H)，7.41(s，1H)。
1.已公布?xì)W洲專利申請EP-A-322242。
實施例4[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.137克(0.218毫摩爾)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，2-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在5毫升三氟醋酸/水(95∶5)中的溶液在室溫下放置4小時，然后蒸發(fā)除去溶劑。用分離高壓液相色譜(30-70％乙腈提純殘留物)，得到0.033克標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，1.5(m，2H)，1.6～1.8(m，1H)，1.8(m，2H)，2.0～2.3(m，1H)，3.15(m，2H)，4.0～4.4(m，6H)，4.4～4.7(m，3H)，5.85(d，1H)，7.1～7.4(m，10H)，8.1～8.4(m，2H)。
實施例5(1R-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺和(1S-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.433克(0.69毫摩爾)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，1-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在9毫升1，4-二噁烷中的溶液與11毫升2M鹽酸一起攪拌25小時。再加入2毫升4M酸，將該混合物在3℃下保持65小時，然后蒸發(fā)留下固體，用高壓液相色譜(39％乙腈16分鐘，然后在5分鐘內(nèi)到42％，再1分鐘內(nèi)到45％)提純，用乙醚結(jié)晶得到0.142克固體(1R)異構(gòu)體，MH+＝588，核磁共振nmr(d1，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，1.4～1.6、1.6～1.8、1.8～2.0、2.1～2.25(ms，6H)，3.1～3.25(m，2H)，4.3(s，1H)，5.85(bd，1H)，7.1～7.4(m，10H)，8.15(bs，1H)，用乙醚結(jié)晶得到0.14克(1S)異構(gòu)體固體，MH+＝588，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，1.4～1.6、1.6～1.8、1.8～2.0、2.1～2.25(ms，6H)，3.1～3.25(m，2H)，4.3(s，1H)，5.84(bd，1H)，7.15～7.4(m，10H)，8.03(bs，1H)。
實施例6[3aR-(3aα，4α，6aα)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二氧雜戊烯-4-氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，1-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.346克(0.614毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，1-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.965克(6.14毫摩爾)[3aR-(3aα，4α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-胺的混合物溶于1.8毫升二甲基亞砜中，攪拌該溶液并在氮氣保護(hù)下在140℃加熱11小時。讓混合物冷卻到21℃，然后在50毫升醋酸乙酯和50毫升水之間進(jìn)行分配。用水洗滌有機(jī)層，再用2×30毫升醋酸乙酯萃取合并的水層。用鹽水洗滌合并的萃取液，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(9∶1)提純殘留物，再在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(3∶1)再次提純，得到0.302克油脂狀泡沫的標(biāo)題化合物，MH+＝684。
類似地由0.269克2-氯嘌呤和0.75克[(3aα，4α，6aα-(+/-)]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-胺在1.5毫升二甲基亞砜中在140℃20小時制備[(3aα，4α，6aα-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，1-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(9∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，MH+＝684。
實施例7[1S-(1α，2β，3β)]-1-脫氧-1-[2-[(2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1毫升三氧乙酸和0.25毫升水處理0.13克(0.19毫摩爾)[3aR-(3aα，4α，6aα)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜戊烯-4-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-1，1-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺，將得到的溶液在21℃下放置1.5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)提純殘留物，得到0.080克油脂狀泡沫，MH+＝604，核磁共振(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.35(m，1H)，1.55(m，1H)，1.85(m，1H)，2.20(m，1H)，3.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90～4.25(m，6H)，4.40(m，1H)，4.65(m，2H)，5.50(d，1H)，5.60(d，1H)，5.80(d，1H)，6.35(m，1H)，7.10～7.45(m，11H)，7.95(s，1H)，8.15(m，1H)。
實施例8[(1α，2β，3β)-(+/-)]-1-脫氧-1-[2-[(2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，[1R-(1α，2β，3β)]-1-脫氧-1-[2-[(2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，[1S-(1α，2β，3β)]-1-脫氧-1-[2-[(2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2.5毫升三氟乙酸和0.25毫升水處理[(3aα，4α，6aα，)-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-(四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺0.222g，讓得到的溶液在20℃放置3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘留物與2.4克NaHCO3在6毫升乙醇中在20℃攪拌1小時。將全部過濾液和洗滌液蒸發(fā)，在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)提純殘留物，得到0.089克淺棕色固體的第一個標(biāo)題化合物，MH+＝604，分析結(jié)果C，59.05％，H，6.1 ％，N，15.5％；C31H37N7O8·1.5H2O要求C，59.05％，H，6.4％，N，15.55％。
將由類似反應(yīng)得到的一部分(0.060克)產(chǎn)品用分離高壓液相色譜在35％的乙腈條件下以恒成分洗脫的方式進(jìn)行提純。快速流動組份得到0.015克近于白色固體的第二種(1R)標(biāo)題化合物，MH+＝604，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6400MHz)包括1.35(m，1H)，1.55(m，1H)，1.90(m，1H)，2.25(m，1H)，4.30(s，1H)，4.60(br.s，1H)，4.65(m，1H)，5.85(d，1H)。
慢流動組份得到0.015克近于白色固體的第三種(1S)標(biāo)題化合物，MH+＝604，核磁共振nmr(δ，D.MSO-d6；400MHz)包括1.35(m，1H)，1.55(m，1H)，1.90(m，1H)，2.25(m，1H)，4.30(s，1H)，4.60(br.s，1H)，4.65(m，1H)，5.85(d，1H)。
實施例9[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊基]氨基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.3克(0.533毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.41克[順式-(+/-)]-(3-氨基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯的混合物在140℃加熱4天。將冷卻的混合物溶于二氯甲烷，在高速色譜二氧化硅上用50％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫進(jìn)行柱色譜提純，得到0.214克泡沫狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.55(m，3H)，0.81～1.1(m，2H)，1.1～1.35(m，2H)，1.45(s，3H)，1.5(s，3H)，1.45～1.75(m，2H)，1.75～2.0(m，1H)，2.6～2.95(m，2H)，3.8～4.0(m，1H)，3.95～4.15(m，2H)，4.1～4.3(m，1H)，4.45(s，1H)，4.5～4.65(m，1H)，5.03(m，2H)，5.3～5.5(m，2H)，6.2(bs，1H)，6.45(m，1H)，7.1～7.5(m，15H)，7.78(bs，1H)。
實施例10[順式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用10％的碳載鈀對0.15克(0.197毫摩爾)[順式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊基]氨基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺在30毫升乙醇中的溶液加氫8小時。過濾除去催化劑，用20毫升乙醇洗滌，并將合并的乙醇溶液蒸發(fā)剩下油狀物。將該油狀物溶于醋酸乙酯并將溶液過濾，再蒸發(fā)成為油狀物。將此油狀物溶于5毫升的三氟乙酸/水(9∶1)，并放置該溶液3小時，這時蒸發(fā)溶劑留下油狀物，用反相高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純，得到0.073克標(biāo)題化合物，MH+＝587，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，2H)，1.4～1.65(m，1H)，1.6～1.85(m，2H)，1.85～2.1(m，2H)，3.05～3.25(m，2H)，3.4～3.6(m，1H)，4.0～4.15(m，2H)，4.15～4.22(m，1H)，4.28(s，1H)，4.55～4.7(m，2H)，5.83(d，1H)，7.15～7.4(m，10H)，7.9(bs，3H)，8.15(m，2H)。
實施例11[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊基]氨基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺，以及非對映異構(gòu)體分離將0.31克(0.55毫摩爾)1-[2-氯-6-[2，2-(二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.77克(3.28毫摩爾)[反式-(+/-)]-(2-氨基環(huán)己基)氨基甲酸苯甲酯的混合物在140℃加熱24小時。再加入0.51克胺(2.18毫摩爾)再繼續(xù)加熱17小時。然后再加入0.30克(1.28毫摩爾)胺并繼續(xù)在140℃再加熱24小時。在二氧化硅上用20％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫將冷卻的混合物進(jìn)行柱色譜提純，然后用制備高壓液相色譜(50至90％乙腈)提純，得到0.067克灰色泡沫標(biāo)題化合物(異構(gòu)體1)，MH+＝761，得到慢速組分為0.062克灰色泡沫狀異構(gòu)體2，MH+＝761。
實施例12(反式)-1-[2-[(2-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺異構(gòu)體1用10毫克10％的碳載鈀對0.075克(0.098毫摩爾)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊基]氨基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺，異構(gòu)體1在10毫升乙醇中的溶液加氫2天。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌，將合并的乙醇溶液蒸發(fā)，剩下62毫克泡沫狀物。用0.75毫升三氟乙酸和0.25毫升水處理0.058克泡沫，將溶液放置1.5小時。蒸發(fā)得到黃色泡沫狀物(0.076克)，用制備高壓液相色譜(20-60％乙腈)將其提純，得到0.030克標(biāo)題化合物，MH+＝587，核磁共振nmr(δ.DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.65(m，4H)，2.15(m，2H)，3.15(m，2H)，3.45(m，1H)，4.00～4.35(m，5H)，4.55(m，2H)，5.85(d，1H)，7.00(m，1H)，7.15～7.40(m，10H)，7.90～8.25(m，5H)。
類似地由實施例11的異構(gòu)體2產(chǎn)物(0.072克)制備(反式)-1-[2-[(2-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺，異構(gòu)體2，由氫解得到0.065克產(chǎn)物。如上用含水三氟乙酸處理其中的0.050克，得到0.031克所需產(chǎn)物，MH+＝587，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.65(m，4H)，2.15(m，2H)，3.15(m，2H)，3.45(m，1H)，4.00～4.30(m，5H)，4.55(m，2H)，5.90(d，1H)，7.15～7.40(m，10H)，7.65(m，1H)，8.00(m，2H)，8.20(m，2H)。
實施例13[反式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.25克(0.44毫摩爾)1-[2-氯-6-[2，2-(二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.29克[反式-(+/-)]-(3-氨基環(huán)戊基)氨基甲酸苯基甲酯的混合物在135℃加熱2天。然后加入0.376克胺，繼續(xù)加熱24小時。在冷卻的混合物中加入二氯甲烷，然后在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫對其進(jìn)行柱色譜提純，得到0.101克[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基-亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。將0.101克(0.133毫摩爾)此種化合物溶于10毫升乙醇，用0.05克10％的碳載鈀加氫6小時。過濾除去催化劑，用20毫升乙醇洗滌，合并乙醇溶液蒸發(fā)得到0.081克油狀物，將其溶于5毫升三氟乙酸/水(95∶5)中，將溶液放置3小時，再蒸發(fā)成為油狀物。用反向高壓液相色譜(30-70％乙腈)對此油狀物提純，得到0.042克的乙醚結(jié)晶過的固體MH+＝587，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，2H)，1.47～1.7(m，2H)，1.85～2.05(m，1H)，2.0～2.25(m，2H)，3.05～3.25(m，2H)，3.6～3.75(m，1H)，4.0～4.15(m，2H)，4.18(bs，2H)，4.25(s，1H)，5.85(d，1H)，7.15～7.4(m，12H)，7.82(m，3H)，8.15(m，2H)。
實施例14[1S-反式]-1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺和[1R-反式]-1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下將0.601克(0.79毫摩爾)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)戊基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在50毫升甲醇中的溶液與0.25克甲酸銨一起攪拌并回流加熱，3小時后過濾冷卻的混合物，蒸發(fā)濾液剩下0.511克固體[反式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。
用反相高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純部分(0.31克)產(chǎn)物，收集到兩種產(chǎn)物，蒸發(fā)后得到0.1克異構(gòu)體1和0.103克異構(gòu)體II。分別用5毫升三氟乙酸/水(9∶1)處理它們，并放置2.5小時。將得到的溶液蒸發(fā)至干，用反相高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純兩種殘渣，由乙醚結(jié)晶得到0.065克異構(gòu)體I MH+＝587，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，1.45-1.7(m，2H)，1.85-2.25(m，3H)，3.05-3.25(m，2H).4.15(m，1H)，4.27(s，1H)，4.63(m，2H)，5.84(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.84(m，2H)，8.05-8.2(m，2H)。0.61克異構(gòu)體II，MH+＝587，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.85-2.25(m，3H)，3.05-3.25(m，2H)，4.17(bs，1H)，4.25(s，1H).4.62(m，2H)，5.84(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.84(m，2H)，8.05-8.2(m，2H)。
實施例15[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6.-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[3-[(三氟乙酰基)氨基]環(huán)戊基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺將3×0.047毫升三氟乙酸酐分三份在2小時內(nèi)加到攪拌著的0.2克(0.32毫摩爾)[反式-(+/-)]-1-[2-[(3-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺(在實施例14中剛制成的產(chǎn)物)與0.15毫升三乙胺在10毫升二氯甲烷中的混合物里。在經(jīng)過0.5個小時，用50毫升醋酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用3×20毫升水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)剩下油狀物，將其溶于10毫升三氟乙酸/水(9∶1)中。然后將該溶液放置2.5小時，蒸發(fā)，剩下油狀物用反相高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純，得到0.04克標(biāo)題化合物，MH+＝683，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.05(t，3H)，1.4-1.7(m，2H)，1.7-2.0(m，1H)，1.9-2.3(m，3H)，3.1-3.3(m，2H)，4.05-4.3(m，2H)，4.32(m，1H)，4.5-4.7(m，2H)，5.87(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.95(s，1H)。
實施例16[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[2-[[3-(N，N-二甲基胺基)環(huán)戊基]氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用回流冷凝器將0.28克(0.5毫摩爾)1-[2-氯-6-[2，2-(二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.36克(2.81毫摩爾)[反式-(+/-)]-3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊胺在2毫升二甲基亞砜中的溶液在130℃下加熱。在24小時以后，將混合物冷卻并在50毫升醋酸乙酯與50毫升水之間進(jìn)行分配。用20毫升醋酸乙酯萃取水相，將合并的有機(jī)相蒸發(fā)，剩下0.592克油狀物，在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(100∶8∶1)對其進(jìn)行柱色譜提純，得到0.163克固體標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.7(t，3H)，1.48(s，3H)，1.6(s，3H)，1.2-1.4(m，1H)，1.45-1.7(m，2H)，1.95(m，2H)，2.05(m，2H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.75-3.0(m，2H)，2.85-3.1(m，1H)，4.1-4.3(m，1H)，2.25-4.5(m，2H)，4.63(s，1H)，4.78(m，1H)，5.5(m，2H)，5，6(d，1H)，6.0(bs，2H)，7.15-7.35(m，10H)，7.4(s，1H).
實施例17[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[2-[[3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在室溫下將0.15克(0.23毫摩爾)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[2-[[3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基]氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在10毫升三氟乙酸/水(9∶1)中的溶液放置2.5小時，然后蒸發(fā)剩下油狀物，再用反相高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純，用乙醚結(jié)晶得到0.12克固體標(biāo)題化合物，MH+＝615，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，1.55-1.7(m，2H)，1.95-2.25(m，4H)，2.78(s，6H)，3.12(m，2H)，3.7(m，1H)，4.1(m，2H)，4.18(m，1H)，4.28(s，1H)，4.4(m，1H)，4.6(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.72(m，1H)，8.15(bs，2H)，9.62(m，1H)。
實施例181-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下，將0.25克(0.444毫摩爾)1-[2-氯-6-[[2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺與0.35克(3.15毫摩爾)組織胺在2毫升二甲基亞砜中的溶液在130℃下加熱18小時。用50毫升醋酸乙酯稀釋冷卻的混合物，并用2×50毫升水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)留下泡沫狀物，在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88的氨(100∶8∶1)洗脫對其進(jìn)行柱色譜提純，由乙醚中得到0.176克固體標(biāo)題化合物。核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.4(t，3H)，1.35(s，3H)，1.6(s，3H)，2.65-2.9(m，1H)，2.8-3.05(m，3H)，3.4-3.8(m，3H)，4.05-4.3(bs，2H)，4.32(t，1H)，4.7(s，1H)，4.95(m，1H)，4.98(m，1H)，5.5(d，1H)，5.72(dd，1H)，5.97(m，1H)，6.02(s，1H)，6.9(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)，7.43(s，1H)，7.62(s，1H).
實施例191-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在室溫將0.126克(0.198毫摩爾)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在8毫升三氟乙酸/水(9∶1)中的溶液放置3小時，然后蒸發(fā)至干。用20毫升乙醚處理得到的油狀物得到0.147克固體標(biāo)題化合物，MH+＝598，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)0.98(t，3H)，2.9-3.05(m，2H)，3.05-3.25(m，2H)，4.3(s，1H)，4.5-4.65(m，2H)，5.84(d，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.42(s，1H)，8.1(s，1H)，9.0(s，1H)，14.0-14.2(m，2H)。
實施例20(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺0.403克(2.67毫摩爾)(S)-苯基-2-氨基-1-丙醇和0.25克(0.44毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在130℃一起加熱40小時，在高速色譜二氧化硅上用10-85％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫對冷卻的混合物進(jìn)行柱色譜提純，得到0.136克泡沫狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)0.6(t，3H)，1.4(s，3H)和1.58(s，3H)，2.7-2.85(m，2H)，2.85-3.0(m，2H)，3.47(dd，1H)，3.81(dd，1H)，4.1-4.5(m，3H)，4.62(s，1H)，5.3(d，1H)，5.69(d，1H)，5.94(s，1H)，7.1-7.4(m，16H)。
用類似方法制備1)[順式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用[順式-(+/-)]-2-氨基環(huán)戊醇1作為親核試劑，在下面表1中的記錄1中。在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(19∶1)提純該產(chǎn)物，MH+＝6281. R.A.B.Bannard等，Canad.，J.Chem.，1971，49，20642)[反式-(+/-)]-2-[[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9-[N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖糖酮酰氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]環(huán)戊烷羧酸2，2-二甲基乙酯，用(+/-)-反式-2-氨基環(huán)戊烷羧酸二甲基乙酯1作為親核試劑，如下表1中的記錄2。在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(4∶1)提純該產(chǎn)物。
1. J.Xie等，Int，J.Pept.Protein.Res.，1989，34，2463)(反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用反式4-氨基環(huán)己醇(通過鹽酸鹽堿化制備)作為如下面表1中記錄3中的親核子試劑。在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(25∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，MH+＝642。
4)(順式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用順式4-氨基環(huán)己醇1(通過鹽酸鹽堿化制備)作為如下表1中記錄4中的親核子試劑。在二氧化硅上用醋酸乙酯洗脫提純該產(chǎn)物，MH+＝6421. A.G.Renwick&R.T.Williams，Biochem.J.，1972，1298575)1-脫氧-N-乙基-1-[2-[(3-羥丙基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用3-氨基丙醇作為如下表1中記錄5的親核試劑。在二氧化硅上用氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝642。
6)1-[2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1，4-亞苯基二胺作為如下表中記錄6的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用醋酸乙酯/乙醇(24∶1)洗脫提純產(chǎn)物2次，得到仍然不純的產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括6.60(d，2H)，6.70(br.s，2H)。
7)1-脫氧-1-[2-[[4-(二甲基氨基)苯基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用4-氨基-N，N-二甲基苯胺作為下面表1中記錄7的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(24∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括2.80(s)，2.90(s)，6.60-6.70(m)。
8)(1α，2β，5β)-1-脫氧-1-[2-[[2，5-二羥基環(huán)戊基]氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用[(1α，2β，3α)(+/-)]-2-氨基-1，3-環(huán)戊基二醇(制備實施例33)作為如下表1中記錄8的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.60(br.s)，1.85(br.s)，3.8-4.2(2m)。
9)(1R-反式)-1-[2-[(2-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(1R-反式)-1，2-二氨基環(huán)己烷作為如下表1中記錄9的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，MH+＝641.3。
10)(1S-反式)-1-[2-[(2-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(1S-反式)-1，2-二氨基環(huán)己烷作為如下表1中記錄10的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，MH+＝641。
11)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[4-羥基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用[反式-(+/-)]-3-氨基-4-羥基-1-吡咯烷羧酸-1，1-二甲基乙酯作為如下表1中記錄11的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)0.55(t，3H)，1.35(s，3H)，1.42(s，9H)，1.5(s，3H)，2.75(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4-3.7(m，3H)，3.9-4.3(4H)，4.45(s，1H)，4.6(m，1H)，5.1-5.6(m，4H)，6.15(m，1H)，7.1-7.4(m，12H)，7.8(bs，1H)。
12)(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(N-乙基哌啶-3-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(+/-)-1-乙基-3-哌啶胺作為如下表1中記錄12中的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.75(m，3H)，1.05(m，3H)，2.2-2.6(m，6H)，2.75-3.2(m，3H)，4.0-4.25(m，1H)，4.2(m，2H)，4.35(m，1H)，4.63(s，1H)，5.5(m，3H)，5.95(m，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.4(s，1H).
13)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1-(2-氨乙基)哌啶作為如下表1中記錄13中的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.7(t，3H)，1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，1.6-1.9(m，2H)，2.8-3.1(m，2H)，3.12(t，2H)，3.8(m，2H)，4.22(m，2H)，4.85(t，1H)，4.65(s，1H)，5.38(m，1H)，5.0(m，1H)，5.1(m，1H)，5.97(s，1H)，7.1-7.35(m，12H)，7.4(s，1H)，7.6(dt，1H)，8.58(d，1H).
14)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用4-(2-氨基乙基)嗎啉作為如下表1中記錄14中的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用0-2％的乙醇在醋酸乙酯中的溶劑洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.7(t，3H)，1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，2.8-3.05(m，2H)，3.4-3.55(m，2H)，3.73(m，4H)，4.15-4.25(m，2H)，4.33(t，1H)，4.63(bs，1H)，5.27(m，1H)，5.48(m，1H)，5.6(m，1H)，5.98(s，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.4(s，1H)。
15)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(2-氨基乙基)吡啶作為如下表1中記錄15中的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用醋酸乙酯洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.68(t，3H)，1.37(s，3H)，1.6(s，3H)，1.6-1.9(m，2H)，2.75-3.1(m，2H)，3.13(t，2H)，3.7-3.95(m，2H)，4.0-4.4(m，2H)，4.38(t，1H)，4.65(s，1H)，5.28(m，1H)，5.5(m，2H)，5.6(m，1H)， 5.98(s，1H)，6.12(m，1H)，7.1-7.4(m，12H)，7.4(s，1H)，7.6(dt，1H)，8.57(d，1H)。
16)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1-(2-氨基乙基)吡咯烷作為如下表1中記錄16的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.63(t，3H)，1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，2.0(m，4H)，2.7-3.0(m，2H)，2.9-3.5(m，4H)，3.6-3.9(m，2H)，4.1-4.3(m，2H)，4.32(t，1H)，4.63(s，1H)，5.4-5.65(m，4H)，5.8-6.1(m，1H)，6.05(s，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.45(s，1H).
17)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(氨基甲基)吡啶作為如下表1中記錄17中的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用醋酸乙酯洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.52(t，3H)，1.12(bs，3H)，1.45(s，3H)，2.6-2.9(m，2H)，3.8-4.1(m，2H)，4.3-4.6(m，3H)，4.42(s，1H)，4.75-4.9(m，1H)，5.12(m，1H)，5.88(m，1H)，6.15(s，1H)，7.0-7.5(m，12H)，7.6-7.9(m，3H)，8.5(d，1H)。
18)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-吡啶基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞甲基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用4-(氨基甲基)吡啶作為如下表1中記錄18的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用醋酸乙酯洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr.(δ，CDCl3)包括0.65(t，3H)，1.35(s，3H)，1.52(s，3H)，1.8-2.1(m，2H)，2.75-3.05(m，2H)，4.0-4.25(m，2H)，4.38(t，1H)，4.35-4.5(dd，1H)，4.6(s，1H)，4.75-4.95(dd，1H)，5.17(d，1H)，5.3-5.5(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，5.92(m，1H)，5.94(s，1H)，7.15-7.35(m，12H)，7.4(s，1H)，8.5(m，2H)。
19)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-2-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(氨基甲基)咪唑1(由鹽酸鹽堿化制備)作為如下表1中記錄19的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(200∶8∶2)至(150∶8∶15)洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.54(t，3H)，1.4(s，3H)，1.59(s，3H)，2.55-2.95(m，2H)，4.05-4.2(m，2H)，4.25-4.34(m，1H)，4.4-4.5(m，1H)，4.9-5.1(m，1H)，4.7(s，1H)，5.61(d，1H)，5.78(dd，1H)，6.03(s，1H)，7.02(s，2H)，7.15-7.35(m，10H)，7.45(s，1H)。
1. L.A.M.Bastiaansen和E.F.Godefroi，J.prg.Chem.，1978，43(8)，160320)4-[2-[[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺基]-9H-嘌呤-9-基]氨基]乙基]苯丙酸1，1-二甲基乙酯用3-[4-(2-氨基乙基)苯基]丙酸1，1-二甲基乙酯1作為如下表1中記錄20的親核試劑，在高速色譜二氧化硅上用20-40％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫提純該產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.67(t，3H)，1.38(s，3H)，1.43(s，9H)，1.6(s，3H)，2.52(1，2H)，2.75-3.05(m，6H)，3.5-3.8(m，2H)，·4.1-4.3(m，2H)，4.35(t，1H)，4.63(s，1H)，4.9(m，1H)，5.48(m，2H)，5.6(d，1H)，5.97(s，1H)，7.12(m，4H)，7.15-7.35(m，10H)，7.4(s，1H).
1. A.J.Hutchison et al..J.Med.Chem..1990.33.191921)(1S-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(S)-β-氨基-3-吡啶丙醇(由鹽酸鹽堿化制備)作為如下表1中記錄21的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(200∶8∶2)洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝679。
22)(1S-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-(甲基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇作為如下表1中記錄22的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用50％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液至純醋酸乙酯洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝630。
23)[順式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用[順式-(+/-)]-3-氨基環(huán)戊醇1作為如下表1中記錄23的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(100∶8∶1)洗脫經(jīng)柱色譜提純產(chǎn)物。核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.68和0.7(t，3H)，1.38(s，3H)，1.6(s，3H)，1.65-1.85(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，1.9-2.3(m，2H)，2.7-2.95和2.9-3.1(m，2H)，4.1-4.35(m，2H)，4.3-4.5(m，3H)，4.6(m，1H)，5.25和5.37(d，1H)，5.45-5.6(m，2H)，5.97(s，1H)，7.1 5-7.35(m，10H)，7.4(s，1H)。
1. R.A.B.Bannard，et al.，Canad.J.Chem.，1971，49，206424)(1S)-1-脫氧-1-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-苯基乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(S)-(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制備實施例53)作為如下表1中記錄24的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用40-45％的醋酸乙酯在甲苯中的溶液洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝777。
25)1-脫氧-1-[2-[[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(N，N-二甲氨基)乙基胺作為如下表1中記錄25的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝615。
26)1-脫氧-1-[2-[[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用3-(N，N-二甲氨基)丙胺作為如下表1中記錄26的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(100∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝629。
27)(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(+/-)-4-氨基-1H-吡咯烷-2-酮(由鹽酸鹽堿化制備，見制備實施例26)作為如下表1中記錄27的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(200∶8∶1)至(100∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.6-0.7(m，3H)1.4(s，6H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3-3.4 and 3.75-3.9(m，22H)，4.0-4.35(m，3H)，4.65(s，1H)，4.7-4.8(m，1H)，5.4-5.7(m，2H)，6.01(d，1H)，7.2-7.4(m，10H)，7.45-7.5(bs，1H).
28)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-羥甲基)環(huán)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1-氨基環(huán)丙烷甲醇(制備實施例23)作為如下表中記錄28的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用50％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝614。
29)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌嗪基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1-(2-氨乙基)哌嗪作為如下表1中記錄29的親核試劑。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.7(t，3H)，1.35(s，3H)，1.6(s，3H)，2.4-2.7(m，6H)，2.87(t.2H)，2.8-3.1(m，2H)，3.25-3.6(m，2H)，3.65-3.9(m，4H)，4.1-4.3(m，2H)，4.35(m，1H)，4.62(s，1H)，5.4-5.7(m，1H)，5.55(s，2H)，5.85-6.05(m，1H)，6.0(s，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.4(s，1H)。
30)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用[反式-(+/-)]2-氨基環(huán)己醇(由鹽酸鹽堿化制備)作為如下表1中記錄30的親核試劑。在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(2∶1)提純產(chǎn)物，MH+＝642。
31)(1α，3β，4β)-1-脫氧-1-[2-[(3，4-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(1α，2α，4β)4-氨基-1，2-環(huán)戊二醇(由鹽酸鹽堿化制備)為如下表1中記錄31的親核試劑。在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(24∶1)洗脫提純產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.60(br.s，2H)，1.82(br.s，2H)，4.0(br.s)。
32)1-[2-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-環(huán)己基乙胺作為如下表1中記錄32的親核試劑。在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)洗脫提純產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.7(t，3H)，0.8-1.1(m，2H)，1.1-1.5(m，4H)，1.4(s，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1.6(s，3H)，1.5-1.8(m，6H)，2.8-3.1(m，2H)，3.2-3.45(m，1H)，3.35-3.6(m，1H)，4.1-4.3(m，2H)，4.35(t，1H)，4.63(s，1H)，4.8(m，1H)，5.5(m，1H)，5.6(d，1H)，5.97(s，1H)，6.05(m，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.4(s，1H)。
33)(1R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-苯乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇作為如下表1中記錄33的親核試劑。在二氧化硅用50％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶劑至純醋酸乙酯洗脫提純產(chǎn)物，MH+＝678。
34)(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(甲氧基甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(S)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯基丙烷(由鹽酸鹽堿化制備)作為如下表1中記錄34的親核試劑。在二氧化硅上用50-70％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液提純產(chǎn)物，MH+＝692。
35)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙胺(由鹽酸鹽1堿化制備)作為如下表1中記錄35的親核試劑。在二氧化硅上先用1-8％的甲醇在二氯甲烷中的溶液進(jìn)行梯度洗脫來提純產(chǎn)物，再在得到的油狀物中加入乙醚，得到一種固體。核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.65(t，3H)，1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，2.35(s，3H)，2.7-3.05(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.05-4.25(m，3H)，4.3(t，1H)，4.67(s，1H)，4.85-5.0(m，1H)，5.43(d，，1H)，5.45-5.15(m，1H)，5.63(dd，1H)，5.9-6.0(m，1H)，6.03(s，1H)，6.86(bs，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.45(s，1H).
1. Shikoku Kaken Kogyo K.K.，Japanese Patent 62，198，668
36)[(1S)-反式]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(S)-3-(N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基)胺(由鹽酸鹽堿化制備)作為如下表1中記錄36的親核試劑。在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)至(50∶8∶1)洗脫，并用制備高壓液相色譜(30-90％乙腈)提純產(chǎn)物，MH+＝655。
37)1-[2-[[(6-氨基-2-吡啶基)-甲基]氨基]-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用6-氨基-2-吡啶甲胺作為如下表1中記錄37的親核試劑。在二氧化硅上用醋酸乙酯洗脫來提純產(chǎn)物，再在得到的油狀物中加入乙醚，得到一種固體。核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括0.7(t，3H)，1.35(s，3H)，1.58(s，3H)，2.85-3.15(m，2H)，4.1-4.3(m，2H)，4.3-4.4(t，1H)，4.45(bs，2H)，4.45-4.6(m，2H)，4.65(d，1H)，5.4(d，1H)，5.56(d，1H)，5.95(s，1H)，6.36(d，1H)，6.7(d，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.35(t，1H)，7.42(s，1H).
表1
<p>實施例21(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.104克(0.16毫摩爾)(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在4.7毫升三氟乙酸及0.3毫升水中的溶液攪拌3.5小時，然后蒸發(fā)至干。將殘渣溶于10毫升乙醇中，并將該溶液與1克Na2CO3一起攪拌0.7小時。過濾混合物，蒸發(fā)濾液至剩下泡沫狀物，將其溶于50毫升醋酸乙酯中，并用40毫升水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到0.082克固態(tài)標(biāo)題化合物，MH+＝638，核磁共振nmr(δ，DMS0-d6)包括0.98(t，3H)，2.88(m，2H)，3.05-3.25(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.23(s，1H)，5.48(d，1H)，5.6(d，1H)，5.8(d，1H)，7.1-7.4(m，15H)用類似的方法制備(1)[順式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20中及上表中記錄1的產(chǎn)物，在如下表2記錄1的條件下制備，在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫來提純產(chǎn)物。MH+＝588，該磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.05(t，3H)，1.35 to 1.90(m，6H)，3.15(m，2H)，4.05(m，4H)，4.25(s，1H)，4.65(m，2H)，4.85(d，1H)，5.50(d，1H)，5.65(t，2H)，5.80(d，1H)，7.10 to 7.40(m，11H)，7.50(m，1H)，7.90(s，1H)，8.55(m，1H).
(2)[反式-(+/-)]-2-[[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]環(huán)戊烷羧酸由實施例20及上表中記錄2的產(chǎn)物，在如下表2記錄2的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物。MH+＝616，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.00(t，3H)，1.70(m，4H)，2.05(m，2H)，2.80(m，1H)，3.15(m，2H)，4.10(m，3H)，4.30(s，1H)，4.60(m，4H)，5.85(d，1H)，7.15至7.40(m，10H)，8.25(m，2H)。
(3)(反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上表1中記錄3的產(chǎn)物，在如下表2記錄3的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物MH+＝602，分析表明C52.7％，H5.15％，N11.8％，F(xiàn)11.8％；C32H39N7O5·1.75CF3CO2H·0.4H2O要求C52.7％，H5.2％，N12.1％，F(xiàn)12.3％。
(4)(順式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上表1中記錄4的產(chǎn)物，在如下表2記錄4的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物MH+＝602，分析表明C53.35％，H5.65％，N11.8％，F(xiàn)9.9％；C32H39N7O5·1.4CF3CO2H·0.9H2O要求C53.75％，H5.5％，N11.6％，F(xiàn)10.25％。
(5)1-脫氧-N-乙基-1-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上表1中記錄5的產(chǎn)物，在下表2中記錄5的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝562，測得C，52.75％，H，5.1％，N，13.65％，F(xiàn)，9.9％；C29H35N7O5·1.25CF3CO2H·0.6H2O要求C，52.95％，H，5.3％，N，13.7％，F(xiàn)10.0％。
(6)1-[2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上表1中記錄6的產(chǎn)物，在如下表2記錄6的條件下制備。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫2次提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝594，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括6.50(d，2H)，7.28-7.48(m，12H)。
(7)1-脫氧-1-[2-[[4-(二甲基氨基)苯基]氨基]-6-[(2，2-苯基乙基)氨基]]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄7的產(chǎn)物，按照如下表2中記錄7的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物2次。產(chǎn)物的MH+＝623，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括2.95-3.2(br.s，6H)，7.15～7.25(m，2H)，7.75～7.9(m，2H)。
(8)(1α，2β，5β)-1-脫氧-1-[2-[[2，5-二羥基環(huán)戊基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄8的產(chǎn)物，在如下表2中記錄8的條件下制備。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)然后在高速色譜二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫，提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝604，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.67(br.s，2H)，1.90(br.s，2H)，4.0(br.s，2H)。
(9)(1R-反式)-1-[2-[[2-氨基環(huán)己基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上表1中記錄9的產(chǎn)物，在如下表2中記錄9的條件下制備。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.23(br.s，6H)，1.68(br.s，2H)，2.92(br.s，1H)。
(10)(1S-反式)-1-[2-[[2-氨基環(huán)己基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄10的產(chǎn)物，在如下表2中記錄10的條件下制備。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.24(br.s，6H)，1.64(br.s，2H)，2.66(br.s，1H)。
(11)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(4-羥基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄11的產(chǎn)物，在如下表2記錄11的條件下制備。用制備高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝589，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，3.0-3.25(m，3H)，3.25-3.6(m，3H)，4.1(m，2H)，4.15(m，1H)，4.25(s，1H)，4.25-4.5(m，2H)，4.6(m，2H)，5.85(d，1H)，7.1-7.4(10H)，8.14(m，2H).
(12)(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(N-乙基哌啶-3-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄12的產(chǎn)物，在如下表2中記錄12的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝615，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)1.2(m，3H)，1.5-2.2(m，4H)，2.4-2.9(m，2H)，3.05-3.25(m，4H)，4.15(m，1H)，4.25(bs，1H)，4.5-4.7(m，2H)，5.87(m，1H)，7.15-7.4(m，10H)，8.12(m，2H).
(13)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄13的產(chǎn)物，在如下表2中記錄13的條件下制備。蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離出產(chǎn)物，加入乙醚得到一種固體。產(chǎn)物的MH+＝615，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，1.25-1.5(m，1H)，1.5-1.85(m，4H)，2.9(m，1H)，3.14(m，1H)，3.22(m，1H)，3.5(m，1H)，3.65(m，1H)，4.07(m，2H)，4.2(m，1H)，4.28(s，1H)，4.6(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，8.15(m，2H).
(14)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄14的產(chǎn)物，在下面表2中記錄14的條件下制備。蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離產(chǎn)物，加入乙醚得到一種固體。產(chǎn)品的MH+＝617，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.14(m，4H)，3.45(m，4H)，4.25(s，1H)，4.55(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，8.15(bs，2H).
(15)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄15的產(chǎn)物，在下面表2中記錄15的條件下制備。蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離產(chǎn)物，加入乙醚得到一種固體。產(chǎn)物的MH+＝609，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.15-3.35(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.1(m，1H)，4.2(m，1H)，4.35(s，1H)，4.5-4.7(m，2H)，5.87(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.6-7.8(m，2H)，8.1-8.4(m，3H)，8.72(m，1H)，(16)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄16的產(chǎn)物，在如下表2中記錄16的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物的MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，1.7-2.1(m，4H)，2.9-3.25(m，4H)，3.35(m，2H)，3.6(m，4H)，4.78(s，1H)，4.55(m，3H)，5.85(d，1H)，7.1-7.4(m，10H)，8.15(bs，2H).
(17)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-吡啶基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄17的產(chǎn)物，在如下表2中記錄17的條件下制備。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(30∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.7-4.0(m，2H)，4.15(bs，1H)，4.32(s，1H)，4.4-4.6(m，3H)，4.8(s，1H)，5.85(d，1H)，7.1-7.4(m，10H)，7.65(t，1H)，7.72(d，1H)，8.0-8.5(m，2H)，8.2(s，1H)，8.67(d，1H).
(18)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(4-吡啶基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄18的產(chǎn)物，在如下表2中記錄18的條件下制備。用制備高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物的MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.05-3.3(m，2H)，3.75.-4.0(m，2H)，4.14(m，1H)，4.25(s，1H)，4.45(m，2H)，4.55(m，1H)，5.82(d，1H)，7.05-7.4(m，10H)，7.85(d，2H)，8.12(s，1H)，8.78(d，2H).
(19)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-2-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20和上面表1中記錄19的產(chǎn)物，在下面表2中記錄19的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-90％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物的MH+＝584，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，3.08-3.2(m，2H)，3.8-4.3(m，4H)，4.4-4.52(m，2H)，4.72-4.82(m，1H)，5.82(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.55(bs，2H)，7.55-7.65(m，1H)，8.1-8.2(m，2H).
(20)4-[2-[[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]乙基]苯丙酸由實施例20及上面表1中記錄20的產(chǎn)物，在下面表2中記錄20的條件下制備。蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離產(chǎn)物，加入乙醚得到一種固體。產(chǎn)物的MH+＝680，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，2.7-2.95(m，4H)，3.05-3.3(m，2H)，3.4-3.7(m，2H)，4.04-4.25(m，3H)，4.35(s，1H)，4.45-4.7(m，2H)，5.88(d，1H)，7.13(s，4H)，7.15-7.4(m，10H)，8.16(bs，1H)。
(21)(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄21的產(chǎn)物，在下面表2中記錄21的條件下制備，但是使用4M鹽酸在1，4-二噁烷中的溶液解保護(hù)。用制備高壓液相色譜(20-40％乙腈)提純產(chǎn)物，MH+＝639，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.9-3.2(m，4H)，4.3(s，1H)，4.5-4.6(m，2H)，5.82(d，1H)，7.15-7.4(m，11H)，7.65-7.75(m，1H)，8.6-8.75(m，2H)。
(22)(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-(甲基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄22的產(chǎn)物，在下面表2中記錄22的條件下制備，但是用4M鹽酸在1，4-二噁烷中的溶液解保護(hù)。用制備高壓液相色譜(30-60％乙腈)提純產(chǎn)物，MH+＝590，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.9-1.0(m，6H)，1.01(t，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.2(4H)，4.5-4.7(m，2H)，4.23(s，1H)，5.49(d，1H)，5.61(d，1H)，5.75-5.85(m，1H).7.1-7.4(m，10H)，7.91(s，1H)。
(23)[順式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄23的產(chǎn)物，在下面表2中記錄23的條件下制備。用制備高壓液相色譜(40-80％乙腈)提純產(chǎn)物，MH+＝588，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，1.4-1.85(m，4H)，1.9-2.3(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，4.0-4.15(m，1H)，4.1-4.3(m，2H)，4.33(s，1H)，4.5-4.7(m，2H)，5.54(d，1H)，7.1-7.4(m，10H)，8.14(bs，1H).
(24)(1S)-1-[2-[[1-(氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄24的產(chǎn)物，在下面表2中記錄24的條件下制備。用制備高壓液相色譜(32-40％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物的MH+＝637，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.2(m，4H)，4.5-4.65(m，1H)，5.85-5.95(m，1H)，6.55-6.65(m，1H)，7.15-7.4(m，15H)，8.1-8.2(m，2H)。
(25)1-脫氧-1-[2-[[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄25的產(chǎn)物，在下面表2中記錄25的條件下制備。用制備高壓液相色譜(27-60％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物MH+＝575。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.82(s，3H)，2.83(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.35(m，2H)，3.55-3.7(m，2H)，4.5-4.6(d，1H)，5.85(d，1H)，6.75-6.9(m，1H)，7.15-7.4(m，10H)，8.1-8.2(m，2H).
(26)1-脫氧-1-[2-[[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄26的產(chǎn)物，在下面表2中記錄26的條件下制備。用制備高壓液相色譜(27-54％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物MH+＝589。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，2.75(s，3H)，2.76(s，3H)，3.05-3.2(m，4H)，3.3-3.45(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，5.86(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，8.1-8.25(m，2H).
(27)(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄27的產(chǎn)物，在下面表2中記錄27的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物MH+＝587。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，2.2-2.3(m，1H)，2.76-2.8(m，1H)，3.1-3.25(m，3H)，3.58-3.68(m，1H)，5.86(d，1H)，7.3-7.4(m，10H)，7.66(d，1H)，8.15-8.25(bs，1H).
(28)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[1-(羥甲基)環(huán)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄28的產(chǎn)物，在下面表2中記錄28的條件下制備。但是用4M鹽酸水溶液在1，4-二噁烷中解保護(hù)。用制備高壓液相色譜(30-53％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物的MH+＝574。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.7-0.9(m，4H)，1.01(t，3H)，3.1-3.25(m，2H)，4.0-4.1和4.13-4.2(ms，3H)，4.25-4.3(bs，1H)，4.5-4.7(m，2H)，5.82(d，1H)，7.2-7.4(m，10H)，8.12(bs，1H)。
(29)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-哌嗪基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄29的產(chǎn)物，在下面表2中記錄29的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物MH+＝616。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.0-3.25(m，2H)，3.1-3.45(m，4H)，4.25(s，1H)，4.5-4.7(m，3H)，-5.88(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，8.15(s，1H).
(30)[反式-(+/-)]-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄30的產(chǎn)物，在如下表2中記錄30的條件下制備。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇/0.880氨(90∶10∶1)洗脫提純產(chǎn)物，產(chǎn)物MH+＝602，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.20(br.s)，1.60(br.s)，1.92(br.s)，2.20(br.s)。
(31)(1α，3β，4β)-1-脫氧-1-[2-[(3，4-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄31的產(chǎn)物，在如下表2中記錄31的條件下制備(作為2次類似實驗的總和，其產(chǎn)物合并在一起)。用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物MH+＝604。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.69(br.s，2H)，1.90(br.s，2H)，4.0(br.s，2H)。
(32)1-[2-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄32的產(chǎn)物，在如下表2中記錄32的條件下制備。用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物的MH+＝614。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.8-1.0(m，2H)1.05(t，3H)，1.1-1.4(m，5H)，1.4-1.8(6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.3-3.6(m，2H)，4.35(s，1H)，4.45-4.7(m，2H)，5.87(d，1H)，7.15-7.4(10H)，8.2(bs，1H).
(33)(1R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(羥甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄33的產(chǎn)物，在如下表2中記錄33的條件下制備。產(chǎn)物MH+＝638，nmr核磁共振(δ，DMSO-d6)1.0(t，3H)，2.9(bd，2H)，3.1-3.25(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.0-4.2(m，3H)，4.3(bs，2H)，4.55-4.65(m，2H)，4.75-4.82(m，1H)，5.48(d，1H)，5.59(d，1H)，5.82(bd，1H)，5.95-6.05(m，1H)，7.1-7.4(m，15H)，7.97(bs，1H)，(34)(1S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(甲氧基甲基)-2-苯基乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及如上表1中記錄34的產(chǎn)物，在如下面表2中記錄34的條件下制備。用制備薄層色譜以二氯甲烷/乙醇/0.88氨(150∶8∶1)洗脫通過4次提純產(chǎn)物。產(chǎn)物MH+＝652，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.97(t，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.2(m，3H)，3.27(s，3H)，3.4-3.45(m，2H)，4.0-4.1和4.1-4.2(m，2H)，4.23(bs，1H)，4.6-4.7(m，2H)，5.8(bd，1H)，7.1-7.4(m，15H)，7.95(bs，1H)。
(35)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及如上面表1中記錄35的產(chǎn)物，在如下表2中記錄35的條件下制備。蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離產(chǎn)物，加入乙醚得到一種固體。MH+＝612。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.47(s，3H)，3.0-3.25(m，2H)，3.55-3.8(m，2H)，3.95-4.15(m，2H)，4.2(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，4.5-4.65(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.52(s，1H)，7.58(s，1H)，8.12(bs，2H)。
(36)[(1S)-反式]-1-脫氧-1-[2-[(3-N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄36的產(chǎn)物，在如下表2中記錄36的條件下制備。用制備高壓液相色譜(20～60％乙腈)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物MH+＝615。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.05-2.3(m，4H)，2.75-2.81(m，6H)，3.1-3.2(m，2H)，4.0-4.15m，1H)，4.15-4.22(m，1H)，4.3-4.5(m，1H)，4.25(bs，1H)，4.55-4.67(m，2H)，5.82(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，9.45-9.6(m，1H).
(37)1-[2-[[(6-氨基-2-吡啶基)甲基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由實施例20及上面表1中記錄37的產(chǎn)物，在如下表2中記錄37的條件下制備。蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離產(chǎn)物，加入乙醚得到一種固體。產(chǎn)物MH+＝610。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.05-3.15(m，2H)，4.15(m，1H)，4.28(d，1H)，4.4-4.65(m，4H)，5.84(d，1H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，7.1-7.35(10H)，7.83(t，1H)，7.15(s，1H)。
表2<
實施例221-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-氧代環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.158克(0.246毫摩爾)(反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺(實施例20，表1中記錄3)在15毫升丙酮中的溶液用約0.5毫升Jones試劑滴加處理，直至出現(xiàn)持久的紅棕色，在21℃將反應(yīng)再攪拌30分鐘。然后滴加0.5毫升2-丙醇以分散顏色。用2N NaOH溶液將混合物堿化至pH9，然后用10毫升水稀釋，再用4×15毫升醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至泡沫狀，在二氧化硅上用醋酸乙酯/環(huán)己烷(9∶1)將其提純，得到102毫克白色泡沫標(biāo)題化合物，MH+＝640。
實施例231-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-氧代環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1.95毫升三氟乙酸和0.5毫升水處理0.133克(0.128毫摩爾)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-氧代環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。猛烈攪拌該混合物直至該溶液形成，然后讓其放置在21℃15小時。蒸發(fā)該溶液，用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純殘留物，得到0.088克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝600，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.80(m，2H)，2.20(m，2H)，2.35(m，4H)，3.15(m，2H)，4.60(m，4H)，5.90(d，1H)，7.15～7.40(m，10H)，8.25(m，3H)。
實施例24(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.4克1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺與1.23毫升的(3S)-(+)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的混合物溶于2毫升二甲基亞砜中，并在氨氣保護(hù)下，在140℃加熱并攪拌8小時。讓反應(yīng)物冷卻至20℃，然后在醋酸乙酯與水之間分配。用水洗滌有機(jī)層，并用醋酸乙酯萃取合并的水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)為殘渣，并在二氧化硅柱上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脫將殘渣提純，得到0.336克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)0.55(m，3H)，1.35(s，3H)，1.50(s，3H)，1.70(m，1H)，2.20(m，1H)，2.55 to 2.95(m，4H)，3.60(s，2H)，4.00(m，2H)，4.40(m，2H)，4.55(m，1H)，5.40(m，2H)，6.15(s，1H)，6.45(m，1H)，7.10to 7.35(m，17H)，7.75(s，1H).
用類似方法制備(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺由0.200克2-氯嘌呤與0.614毫升(+/-)-1-芐基-3-氨基吡咯烷在1毫升二甲基亞砜中，在140℃ 24小時制備。在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)提純產(chǎn)物，MH+＝703。
1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺由0.4克2-氯嘌呤和1.5克1-芐基-4-氨基哌啶在135℃24小時制備。在高速色譜二氧化硅上用1％的甲醇在醋酸乙酯中的溶液和二氯甲烷/乙醇0.880氨(100∶8∶1)洗脫提純產(chǎn)物，核磁共振nmr(δ，CDCl3)0.7(t，3H)，1.35(s，3H)，1.4-1.65(m，2H)，1.6(s，3H)，1.95-2.3(m，4H)，2.8-3.1(m，4H)，3.5(s，2H)，3.7-3.95(m，1H)，4.1-4.3(m，2H)，4.34(t，1H)，4.65(s，1H)，4.77(d，1H)，5.4-5.6(m，3H)，5.97(s，2H)，7.15-7.35(m，15H)，7.4(s，1H).
實施例25(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下，將0.4克1-[2-氯-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和1.23毫升(3R)-(-)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的混合物溶于2毫升二甲基亞砜中，并在140℃加熱及攪拌5小時。讓反應(yīng)物冷卻至20℃，然后在醋酸乙酯與水之間分配。用水洗滌有機(jī)層，并有醋酸乙酯萃取合并的水層2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)為殘渣，在二氧化硅柱上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)將其提純，得到0.335克白色泡沫狀標(biāo)題化合物。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)0.5(m，3H)，1.30(s，3H)，1.50(s，3H)，1.75 to 2.25(m，2H)，2.75(m，4H)，3.57(s，2H)，3.85 to4.65(m，6H)，5.35(m，1H)，5.50(m，1H)，6.20(s，1H)，6.50(m，1H)，7.05 to7.40(m，18H)，7.75(s，1H).
實施例26(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下，將0.18克(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在20毫升甲醇中的溶液滴加到攪拌著的0.027克10％碳載鈀在10毫升甲醇中的懸浮液內(nèi)。用0.08克甲酸銨處理該混合物，并在回流下攪拌及加熱反應(yīng)混合物2.5小時。然后用硅藻土過濾冷卻的混合物，蒸發(fā)濾液得到白色泡沫狀物，用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)將其提純，得到0.166克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝613。
類似地制備(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在同樣條件下由(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺制備。蒸發(fā)過濾的反應(yīng)混合物直接得到產(chǎn)物，MH+＝613。
(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在同樣條件下，由(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺制備，只是使用0.070克催化劑，反應(yīng)時間為2小時。蒸發(fā)過濾的反應(yīng)混合物，用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純殘渣，得到產(chǎn)物，MH+＝613。
實施例27(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1.5毫升三氟乙酸和0.4毫升水處理0.139克(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。劇烈攪拌混合物直至形成溶液，然后在21℃將其放置1.5小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)成為殘渣，用制備高壓液相色譜(20～60％乙腈)提純，得到0.116克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，分析表明C，47.4％、H，4.5％、F，17.1％、N，12.15％、H2O，1.95％；C30H38N8O4·2C2F3CO2H·H2O要求C，47.0％、H，4.5％、F，17.5％、N，12.3％、H2O，2.0％，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.95-2.30(m，2H)，3.05-3.50(m，6H)，4.05(m，2H)，4.20(m，1H)，4.25(s，1H)，4.60(m，4H)，5.85(d，1H)，6.95(m，1H)，7.15to 7.40(m，10H)，7.65(m，1H)，8.15(m，2H)，8.80(m，2H).
類似地制備(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在21℃由0.186克(+/-)-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺、2.6毫升三氟乙酸和0.65毫升水制備1小時。用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純，得到產(chǎn)物，MH+＝573，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，2.10(m，2H)，3.25(m，6H)，4.00-4.20(m，3H)，4.25(s，1H)，4.55(m，3H)，5.85(d，1H)，6.95(m，1H)，7.15-7.40(m，10H)，7.65(m，1H)，8.10(m，1H)，8.20(s，1H)，8.80(m，2H)。
(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在21℃，由0.112克(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺、1.5毫升三氟乙酸和0.4毫升水制備1.25小時。用制備高壓液相色譜(20～60％乙腈)提純，得到產(chǎn)物，MH+＝573。分析表明C，46.9％、H，4.3％、F，17.1％、N，12.2％；C30H36N8O4.2C2F3HO2·0.8H2O要求C，47.3％、H，4.5％、F，17.4％、12.45％。
1-脫氧-N-乙基-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-哌啶)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺在醋酸乙烯中用10％的碳載鈀對0.15克1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺加氫14天，然后在21℃用9毫升三氟乙酸和1毫升水解保護(hù)2.5小時。用制備高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純得到產(chǎn)物，MH+＝587，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，1.55-1.8(m，2H)，1.95-2.2(m，2H)，2.8-3.1(m，2H)，3.0-3.3(m，2H)，3.9-4.15(m，3H)，4.15-4.3(m，1H)，4.25(s，1H)，4.55(t，1H)，4.63(m，1H)，5.53(bm，1H)，5.83(d，1H)，7.1-7.4(m，10H)，8.05(s，1H)，8.0-8.2(m，1H)，8.2-8.4(m，1H)，8.4-8.6(m，1H)。
實施例28(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺將0.4克1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和1.23毫升(3R)-(-)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的混合物溶于2毫升二甲基亞砜中，在氮氣保護(hù)下在140℃下加熱及攪拌5小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至20℃，然后在醋酸乙酯與水之間分配。用水洗滌有機(jī)相，并用醋酸乙酯萃取合并的水相2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)成為殘渣，在二氧化硅柱上用醋酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脫將殘渣提純，得到0.335克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)0.5(m，3H)，1.30(s，3H)，1.50(s，3H)，1.75 to 2.25(m，2H)，2.75(m，4H)，3.57(s，2H)，3.85 to4.65(m，6H)，5.35(m，1H)，5.50(m，1H)，6.20(s，1H)，6.50(m，1H)，7.05 to7.40(m，18H)，7.75(s，1H).
實施例29(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1.5毫升三氟乙酸和0.4毫升水處理(3R)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。劇烈攪拌該混合物直至形成溶液，然后在21℃將其放置1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘渣，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫將其進(jìn)行柱色譜提純，得到0.173克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝663，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.80-2.20(m，2H)，3.15(m，2H)，3.60(m，2H)，4.00(m，2H)，4.15(m，1H)，4.25(s，1H)，4.45(m，1H)，4.60(m，2H)，5.50(d，1H)，5.60(d，1H)，5.80(d，1H)，6.45(m，1H)，7.10 to 7.40(m，15H)，7.95(s，1H)，8.15(m，1H).
類似地制備(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由0.071克(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺與0.5毫升三氟乙酸及0.1毫升水制備2.5小時。用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純產(chǎn)物，MH+＝663。分析顯示C，52.8％、H，4.8％、N，11.35％、F，14.5％；C37H42N8O4·2.5CF3CO2H·O.9H2O要求C，52.4％、H，4.85％、N，11.6％、F，14.8％。
(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由0.125克(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺與1.5毫升三氟乙酸及0.4毫升水制備1.5小時。用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純產(chǎn)物，得到0.172克產(chǎn)物，MH+＝663，核磁共振nmr(DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.75(m，1H)，2.25(m，1H)，2.60-3.00(m，2H)，3.15(m，2H)，3.60(m，2H)，3.90-4.70(m，7H)，5.50(d，1H)，5.60(d，1H)，5.80(d，1H)，6.45(m，1H)，7.10-7.40(m，15H)，7.95(s，1H)，8.15(m，1H)。
1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由0.07克1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在9.5毫升三氟乙酸和0.5毫升水中制備3小時。蒸發(fā)混合物至干，用反相高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純殘渣，MH+＝677，核磁共振nmr-(DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，1.55-1.8(m，2H)，1.85-2.15(m，1H)，2.05-2.3(m，2H)，2.8-3.15(m，1H)，3.05-3.3(m，3H)，3.353.55(m，2H)，4.0-4.15(m，2H)，4.2(m，1H)，4.28(m，3H)，4.5(t，1H)，4.6(m，1H)，5.83(m，1H)，7.1-7.4(m，10H)，7.5(s，5H)，8.12(bs，2H).
實施例30(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在攪拌下慢慢將0.123克(0.175毫摩爾)(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在10毫升分析試劑級乙醇中的溶液加到45毫克10％碳載鈀在2毫升乙醇的懸浮液中。然后將此混合物加氫25天。蒸發(fā)過濾后的溶液，再在12毫升乙醇中用40毫克10％碳載鈀對殘渣加氫2周，但仍無明顯的反應(yīng)(用薄層色譜鑒定)。蒸發(fā)過濾后的混合物，再次在250磅/英寸2壓力下用10％的碳載鈀在乙醇中對殘渣加氫5天。蒸發(fā)過濾后的混合物，用制備高壓液相色譜(30-70％乙腈)提純殘渣，得到0.068克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝641。
實施例31(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用0.5毫升三氟乙酸和0.1毫升水處理0.060克(+/-)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺，在21℃讓得到的溶液放置1小時。蒸發(fā)溶液，用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純殘渣，得到0.053克白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.20(m，3H)，2.10(m，2H)，3.15(m，5H)，4.05(m，1H)，4.25(m，2H)，4.55(m，4H)，5.85(d，1H)，7.15-7.40(m，10H)，8.15(m，2H)，9.70(m，1H)。
用類似于實施例30和31的方法制備1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在乙醇中對0.14克1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2.3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺加氫，并用三氟乙酸/水解保護(hù)。用反相高壓液相色譜(20-60％乙腈)提純產(chǎn)物。MH+＝587。核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.0(t，3H)，1.23(t，3H)，1.55-1.7(m，1H)，1.85-2.2(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，2.75-3.05(m，1H)，3.0-3.25(m，4H)，3.52(bd，1H)，4.25(s，1H)，4.53(t，1H)，4.6(m，1H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，8.13(bs，2H).
實施例32(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下，將0.4克1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.811克反式-1，4-二氨基環(huán)己烷溶于2.0毫升二甲基亞砜中，在140℃加熱及攪拌4小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至21℃，并在1∶1的醋酸乙酯與水(40毫升)之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)相并用水洗滌。用醋酸乙酯萃取合并的水層兩次，用鹽水洗滌全部有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥，在真空下蒸發(fā)為殘渣，用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純殘渣，得到0.342克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝641。
類似地制備(1)1-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1，3-二氨基丙烷作為下面表3中記錄1的親核試劑。產(chǎn)物的MH+＝601。
(2)1-脫氧-[2-[(2，2-二甲基-3-氨丙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2，2-二甲基-1，3-丙二胺作為下面表3中記錄2的親核試劑。產(chǎn)物的MH+＝629。
(3)[(1α，2β，3β)-(+/-)]-1-[2-[(3-乙?；被?2-羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺用[(1α，2β，3β)-(+/-)]-3-乙酰基氨基-2-羥基環(huán)戊胺1作為下面表3中記錄3的親核試劑。MH+＝685。
1. R.Vince和S.Daluge，J.Med.Chem.，1974，17，578表3
>實施例33(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2.0毫升三氟乙酸和0.5毫升水處理0.277克(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺。劇烈攪拌該混合物直至形成溶液，然后在21℃將其放置2小時。在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘渣，用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純，得到0.24克白色泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)1.00(t，3H)，1.40(m，4H)，2.00(m，4H)，3.10(m，3H)，3.70(m，1H)，4.15(m，3H)，4.30(s，1H)，4.55(m，5H)，5.80(d，1H)，7.15至7.40(m，10H)，7.80(m，3H)，8.15(m，2H)。
類似地制備(1)1-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由上面表3中記錄1的產(chǎn)物如下面表4中記錄1那樣制備。產(chǎn)物的MH+＝561。核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.90(m，2H)，2.85(m，2H)，3.15(m，2H)。
(2)1-脫氧-[2-[(2，2-二甲基-3-氨基丙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由上面表3中記錄2的產(chǎn)物，按如下面表4中記錄2制備。產(chǎn)物的MH+＝589，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.95(m，9H)，2.70(m，2H)，3.05～3.45(m，4H)。
(3)[(1α，2β，3β)-(+/-)]-1-[2-[(3-乙?；被?2-羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由上面表3中記錄3的產(chǎn)物，如下面表4中記錄3那樣制備，MH+＝645，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.32至1.62(m，2H)，1，78至1.98(m，1H)，1.82(s，3H)，2.07至2.28(m，1H)，3.89(br.s，1H)，4.1(m，1H)，4.65(br.s，1H)，4.92(br.s，1H)，6.51(br.s，1H)，7.57(d，1H)，最后3個信號可與D2O交換的。
表4<
>實施例341-[2-(環(huán)戊基氨基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下將0.407克(0.78毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺與6毫升環(huán)戊胺的混合物攪拌并回流26小時。加入0.600克NaHCO3，在21℃攪拌該混合物0.5小時。蒸發(fā)混合物并在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.880氨(75∶8∶1)洗脫提純，得到粗產(chǎn)物，再在高速色譜二氧化硅上用2～5％的甲醇在醋酸乙酯中的溶液洗脫提純得到一種產(chǎn)物，用乙醚將其研制得到0.205克白色固體標(biāo)題化合物，m.p.122～128℃，分析表明C，64.8％、H，6.7％、N，17.0％，而C51H37N7O4要求C，65.1％、H，6.5％、N，17.15％。
類似地制備(1R-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由0.35克2-氯嘌呤和1.0克(R)-(反式)-2-氨基環(huán)戊醇1在130℃制備10小時。在二氧化硅上用醋酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫提純產(chǎn)物，然后在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇/0.880氨(100∶8∶1)洗脫提純。產(chǎn)物的m.p.為122～130℃，分析表明C，62.6％、H，6.2％、N，16.2％；而C31H37N7O5·O.4H2O要求C，62.6％、H，6.4％、N，16.5％。
1. L.E.Overman和S.Sugai，J.Org.Chem.，1985，50，4154實施例351-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(2-羥苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下，將0.20克(0.38毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺、0.20克(1.83毫摩爾)2-氨基苯酚、0.052毫升1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1毫升二甲基亞砜的混合物攪拌并在140℃加熱6小時，然后在21℃放置過夜。在200毫升醋酸乙酯和40毫升水之間分配該混合物。再用50毫升醋酸乙酯萃取水層，并用20毫升水洗滌全部有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫提純殘渣，再用具有2毫米Kieselgel 60F254層的20×20厘米板；Art 5717的制備薄層色譜在二氯甲烷/醋酸乙酯/乙醇(9∶9∶2)中提純，然后用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純，得到0.018克油脂泡沫狀標(biāo)題化合物，MH+＝596，分析表明C，52.2％、H，4.3％、N，11.8 ％；而C32H33N7O5要求C，52.5％、H，4.3％、N，11.9％。
類似地制備1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(4-羥基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺由0.135克2-氯嘌呤、0.135克4-氨基苯酚、0.035毫升DBU和0.6毫升DMSO在140℃制備10小時。將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，用制備薄層色譜和制備高壓液相色譜提純(系統(tǒng)同上)。產(chǎn)物的MH+＝596，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括7.09(d，2H)和7.27(d，2H)。
實施例361-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺鹽酸鹽將0.155克(0.296毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.22克組織胺在1.5毫升二甲基亞砜中的溶液在120℃加熱16小時。將該混合物冷卻并用50毫升醋酸乙酯稀釋，再用50毫升水洗滌。用50毫升醋酸乙酯萃取水相，并用50毫升水洗滌合并的有機(jī)相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)剩下固體，用2毫升2N鹽酸在30毫升甲醇中的溶液處理此固體，再將溶液蒸發(fā)，剩下0.15克80％的固體標(biāo)題化合物。MH+＝598，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.0(m，2H)，3.13(m，2H)，3.7(m，2H)，4.2(m，2H)，4.85(s，1H)，4.55(m，3H)，5.9(d，1H)，7.1-7.6(m，12H)，8.45(s，1H)，9.05(s，1H)，14.3(1H)。
實施例37N-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2，3-O-( 1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-L-苯基丙氨酸-1，1-二甲基乙酯，以及N-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-D-苯基丙氨酸，1，1-二甲基乙酯將0.402克(0.714毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺和0.3克L-苯基丙氨酸1，1-二甲基乙酯的混合物在130℃加熱17小時，然后再加入0.4克胺。再繼續(xù)加熱29小時，然后加入0.37克胺，在3小時后再加入0.4克胺，在130℃下讓反應(yīng)停留74小時。用70％的醋酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液對冷卻的殘留液進(jìn)行高速色譜提純，及用制備高壓液相色譜(70～100％乙腈)提純，用NaHCO3將得到溶液的pH值調(diào)至8。減縮混合物的體積，并在鹽溶液存在下用3×75毫升醋酸乙酯萃取產(chǎn)物。干燥萃取液并蒸發(fā)，得到0.2克固體標(biāo)題化合物，MH+＝748。
實施例38N-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基)-9H-嘌呤-2-基]-L-苯基丙氨酸，及N-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基)-9H-嘌呤-2-基]-D-苯基丙氨酸在室溫下將0.152克(0.203毫摩爾)N-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-L-苯基丙氨酸，1，1-二甲基乙酯和N-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[N-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖酮酰胺糖基]-9H-嘌呤-2-基]-D-苯基丙氨酸，1，1-二甲基乙酯在5毫升的三氟乙酸∶水(9∶1)中的溶液放置3.5小時，蒸發(fā)得到-種固體，用制備高壓液相色譜(48％乙腈恒濃)提純。
異構(gòu)體1(0.019克，14％)，MH+＝652，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.98(t，3H)，3.0-3.2(m，4H)，4.0-4.15(m，3H)，4.27(bs，1H)，4.5-4.65(m，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.81(bd，1H)，7.1-7.4(m，15H)，8.05-8.15(bs，1H)。
異構(gòu)體2(0.0466克，35％)，MH+＝652，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括O.8-0.95(m，3H)，3.0-3.2(m，4H)，4.0-4.15(m，3H)，4.25(bs，1H)，4.55-4.7(m，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.8(bd，1H)，7.1-7.4(m，15H)，8.05-8.15(bs，1H)。
實施例39(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下，將18.0克(0.0344毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在100毫升二甲基亞砜中的溶液與29.5克(0.258毫摩爾)反式環(huán)己基-1，4-二胺一起在120℃加熱48小時。用1升醋酸乙酯與500毫升水稀釋冷卻的混合物。將含有大量油的水相與醋酸乙酯分離。將水從油中傾析出，然后用100毫升醋酸乙酯進(jìn)行萃取，合并醋酸乙酯溶液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)剩下9.2克泡沫狀物。將油溶于500毫升乙醇中，蒸發(fā)該溶液剩下固體，并在真空下干燥。用3×200毫升乙醇漂洗該固體，在真空下蒸發(fā)經(jīng)過濾的溶液，剩下11.1克泡沫狀物。合并兩個產(chǎn)品餾份，并在高速色譜二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)洗脫對其進(jìn)行柱色譜提純，得到17.11克標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物的核磁共振nmr(δ，CDCl3)包括1.1(t，3H)，1.1-1.35(m，4H)，1.75-1.95(m，2H)，1.95-2.2(m，2H)，3.05-3.25(m，1H)，3.2-3.5(m，1H)，4.5-4.8(m，1H)，4.1-4.3(m，2H)，4.35(t，1H)，4.5(d，1H)，4.67(d，1H)，4.8(m，2H)，5.7-5.9(m，1H)，5.8(d，1H)，7.1-7.4(m，10H)，7.47(s，1H).
實施例40(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺鹽酸鹽將11.05克(0.0184摩爾)(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在120毫升乙醇中的溶液，在加入18.4毫升(0.0184摩爾)1M乙醚鹽酸溶液時進(jìn)行攪拌。當(dāng)添加完成時，開始時生成的沉淀重新溶解，將該混合物攪拌15分鐘，然后加入400毫升乙醚。將得到的沉淀再攪拌15分鐘，然后在氮氣保護(hù)下過濾收集沉淀，在60℃下用五氧化二磷進(jìn)行真空干燥。將10.1克固體用120毫升異丙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到7.95克標(biāo)題化合物，產(chǎn)物MH+＝601，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，1.2-1.5(m，4H)，1.9-2.1(m，4H)，2.9-3.1(m，1H)，3.0-3.3(m，2H)，3.6-3.8(m，1H)，3.9-4.2(m，2H)，4.1-4.2(m，1H)，4.25(s，1H)，4.5-4.6(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，5.4-5.7(m，2H)，5.8(d，1H)，6.2-6.4(m，1H)，7.1-7.4(m，10H)，7.95(bs，1H)，7.8-8.2(m，3H).
實施例411-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺將242毫克(6.05毫摩爾)NaOH在20毫升甲醇中的溶液加到600毫克(3.029毫摩爾)1-甲基組織胺鹽酸鹽在10毫升甲醇中的懸浮液里。將該混合物攪拌0.5小時，得到細(xì)微的沉淀。用氮氣吹泡干燥混合物。加入253毫克(0.484毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在2毫升二甲基亞砜中的溶液，并在氮氣保護(hù)下在125℃將該混合物加熱24小時。在50毫升醋酸乙酯和20毫升水之間分配冷卻的混合物，用20毫升醋酸乙酯萃取水相，用50毫升水洗滌合并的有機(jī)相，用Mg2O4干燥，蒸發(fā)剩下固體，用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純該固體，得到251毫克標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的MH+＝612，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.95-3.05(m，2H)，3.05-3.25(m，2H)，3.5-3.85(m，2H)，3.8(s，3H)，4.38(s，1H)，4.5-4.65(m，2H)，5.85(d，1H)7.15-7.4(m，10H)，7.45(s，1H)，8.13(s，1H)，8.1-8.3(m，1H)，8.95(s，1H).
類似地制備(1)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用3-甲基組織胺(用鹽酸鹽堿化制備)作為如下表5中記錄1的親核試劑。用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝612，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.05-3.25(m，2H)，3.55-3.85(m，2H)，3.78(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.18和4.3(bs，3H)，4.45-4.65(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.48(s，1H)，8.1-8.3(m，2H)，9.0(s，1H)。
(2)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(1H-咪唑-2-基)乙胺1(用鹽酸鹽堿化制備)作為如下表5中記錄2的親核試劑。用制備液相高壓色譜(在14分鐘內(nèi)用25～56％乙腈，然后在第16分鐘用至90％)提純產(chǎn)物，產(chǎn)物的MH+＝598，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.91(t，3H)，3.90-4.05(m，2H)，4.10-4.16(m，1H)，4.45-4.55(m，2H)，5.77(d，1H)，7.10-7.30(m，12H).7.40-7.50(m，2H)，8.00-8.10(m，2H).
1. Durant，G，J.等，Chem.Comm.，1968，(2)，108-110。
(3)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-4-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用(1H-咪唑-4-基)甲胺1(由鹽酸鹽堿化制備)作為下面表5中記錄3的親核試劑。用制備高壓液相色譜(在14分鐘用25～56％乙腈，然后在第16分鐘到達(dá)90％)，產(chǎn)物的MH+＝584，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.07(t，3H)，3.10-3.30(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，4.22-4.27(m，1H)，4.34(bs，1H)，4.50-4.70(m，4H)，5.92(d，1H)，7.20-7.40(m，14H)，7.51(s，1H)，8.20(bs，1H)，9.05(bs，1H).
1. Turner，R.A.Huebner，C.F.和Scholz，C.R.，J.Am.
Chem.Soc.，1949，71，2801-2803。
(4)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用3-(1H-咪唑-4-基)丙胺1(由鹽酸鹽堿化制備)作為下面表5中記錄4的親核試劑。用制備高壓液相色譜(在14分鐘內(nèi)25～56％乙腈，然后在第16分鐘達(dá)到90％)，產(chǎn)物的MH+＝612，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，1.90-2.00(m，2H)，2.70(bt，4H)，3.1023.25(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，4.15-4.24(m，1H)，4.30(s，1H)，4.55-4.65(m，4H)，5.84(d，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.42(s，1H)，8.12(s，1H)，8.15-8.25(m，1H)，8.98(s，1H).
1. Adger，B.M和Surtees，J.Synth.Comm.，1987，17(2)，223-227。
(5)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(1H-咪唑-1-基)乙胺1(由鹽酸鹽堿化制備)作為下面表5中記錄5的親核試劑。用制備高壓液相色譜(在14.5分鐘內(nèi)27～54％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝598，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括0.98(t，3H)，3.05-3.20(m，2H)，4.00-4.10(2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.27(bs，1H)，4.38-4.48(m，2H)，4.50-4.62(m，2H)，5.83(d，1H)，6.74-6.85(m，1H)，7.15-7.40(10H)，7.60-7.70(m，2H)，7.72(s，1H)，8.10-8.20(m，2H)，9.05(bs.1H).
1. Cuadro，A.M.等，Synth.Comm.，1991，21(4)，535-544。
(6)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用3-(2-氨基乙基)吡啶1作為下面表5中記錄6的親核試劑。用制備高壓液相色譜(20～60％乙腈)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝609，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.95-3.25(m，4H)，3.55-3.8(m，2H)，5.87(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.8(dd，1H)，8.0-8.5(m，3H)，8.65-8.8(m，2H)。
1. Soeda，Y.和Yamamoto，I.，Agr.Biol.Chem.(Tokyo)，1968，32(6)，747-752。
(7)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用4-(2-氨基乙基)吡啶1作為下面表5中記錄7的親核試劑。用制備高壓液相色譜(25～47.5％乙腈)提純產(chǎn)物。該產(chǎn)物的MH+＝609，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.09(t，3H)，3.00-3.22(m，4H)，4.00-4.10(m，2H)，4.15-4.21(m，1H)，4.30(bs，1H)，4.52-4.62(m，2H)，5.83(d，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.81(d，2H)，8.10-8.25(m，2H)，8.71(d，2H)。
1. Magnus，G和Levine，R..J.Am.Chem.Soc.，1956，78，4127-4130。
(8)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[(吡啶-3-基)甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用3-氨基甲基吡啶作為下面表5中記錄8的親核試劑。用制備高壓液相色譜(在14分鐘內(nèi)25～56％乙腈，在笫16分鐘達(dá)到90％)提純產(chǎn)物。產(chǎn)物的MH+＝595，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，3.10-3.25(m，2H)，4.29(d，1H)，4.40-4.56(m，3H)，4.65-4.72(bs，2H)，5.83(d，1H)，7.10-7.30(m，10H)，7.75-7.81(m，2H)，8.13-8.30(m，3H)，8.68(d，1H)，8.75(bs，1H).
(9)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用3-(2-氨基乙基)-1，2，4-三唑1(由二鹽酸鹽堿化制備)作為下面表5中記錄9的親核試劑。用制備高壓液相色譜(20～65％乙腈)提純產(chǎn)物。該產(chǎn)物的MH+＝599，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.01(t，3H)，3.00-3.20(m，4H)，4.35(d，1H)，4.50-4.65(m，3H)，5.87(d，1H)，7.10-7.40(m，10H)，8.20-8.50(m，3H)。
1. Ainsworth，C.和Jones，R.，J.Am.Chem.Soc.，1953，75，4915-4918。
(10)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1-(2-氨基乙基)-1，2，4-三唑1(由二氫溴酸鹽堿化制備)作為下面表5中記錄10的親核試劑。用制備高壓液相色譜(29～51％乙腈)提純產(chǎn)物。該產(chǎn)物的MH+＝599，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.00(t，3H)，3.10-3.20(m，2H)，5.85(d，1H)，6.80-6.95(m，1H)，7.10-7.40(m，10H)，8.00(bs，1H)，8.16(m，2H)，8.47(bs，1H)。
1. Cuadro，A.M.等，Synth.Comm.，1991，21(4).535-544。
(11)1-脫氧-1-[2-[[(5-氨基-1H-四唑-1-基)乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用1-(2-氨基乙基)-5-氨基-1H-四唑(由二氫溴酸鹽堿化制備)作為下面表5中記錄11的親核試劑。用制備高壓液相色譜(40～60％乙腈)提純產(chǎn)物。該產(chǎn)物的MH+＝615，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.03(t，3H)，3.05-3.25(m，2H)，4.0-4.3(m，2H)，4.38(bs，1H)，4.45-4.6(m，1H)，4.55-4.75(m，2H)，5.87(d，1H)，7.1-7.4(m，10H)，8.3(bs，1H).
(12)(反式)-1-脫氧-1-[2-[(4-N，N-二甲基氨環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用4-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己胺作為下面表5中記錄12的親核試劑。在二氧化硅上先用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)洗脫進(jìn)行柱色譜提純，再用制備高壓液相色譜(30～70％乙腈)提純產(chǎn)物。該產(chǎn)物的MH+＝629，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，1.2-1.6(m，4H)，1.95-2.25(m，4H)，2.75(s，6H)，3.05-3.3(m，3H)，3.6-3.85(m，1H)，4.0-4.15(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.3(s，1H)，4.4-4.75(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.45(m，10H)，8.2(bs，1H)，9.5(m，1H).
(13)1-脫氧-1-[2-[[(4-氨基-嘧啶-5-基)甲基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用4-氨基-5-氨基甲基-嘧啶1作為下面表5中記錄13的親核試劑。先在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(30∶8∶1)洗脫對產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜提純，然后用制備高壓液相(20～60％乙腈)提純。產(chǎn)物的MH+＝611，核磁共振nmr(6，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，3.05-3.25(m，2H)，4.17(m，1H)，4.3(s，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.6(m.2H)，5.85(d，1H)，7.0-7.4(m，10H)，8.05-8.2(3H)，8.7(s，1H).
1. Neef，H.，Kohnert，K D.，Schellenberger，A，J.Prakt.Chem.，1973，315(4)，701.
(14)1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺用2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺1作為下面表5中記錄14的親核試劑。用制備高壓液相色譜(在11.5分鐘之內(nèi)25～46％乙腈)提純產(chǎn)物。該產(chǎn)物的MH+＝612，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.0(t，3H)，2.85-3.0(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，4.0-4.15(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.3(s，1H)，5.82(d，1H)，6.8-7.05(m，1H)，7.1-7.4(m，10H)，7.8-8.0(m，1H)，8.1-8.3(m，2H)，13.7-13.8(bs，1H)，13.85-14.0(bs，1H)1. Dziuron，P.and Schunack，W.Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica.1975.10(2)129.
表5
<p>實施例421-脫氧-1-[2-[[2-[(氨基亞胺基甲基)氨基]乙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在氮氣保護(hù)下將0.382克(0.73毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在2.5毫升二甲基亞砜中的溶液與1.15克(19.2毫摩爾)1，2-乙二胺在125℃一起加熱18小時。在50毫升醋酸乙酯與50毫升水之間分配冷卻的混合物，分離出水相，用20毫升醋酸乙酯進(jìn)行萃取，將萃取液合并到分配時的有機(jī)相中。用MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)剩下0.373克棕色泡沫狀物。將0.353克此泡沫狀物溶于20毫升50％的甲醇水溶液中，將此溶液與吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(0.099克，0.675毫摩爾)一起在50℃加熱18小時，再加入同樣多的該物質(zhì)及0.048克(0.705毫摩爾)咪唑，反應(yīng)在50℃再加熱18小時。蒸發(fā)混合物留下紅色油狀物，用制備高壓液相色譜(20～60％乙腈)將其提純，由乙醚中得到0.23克固體標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物的MH+＝589，核磁共振nmr(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，3.05-3.25(m，2H)3.3-3.5(m，2H)，3.4-3.6(m，1H)，4.8(s，1H)，4.5-4.7(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.57(m，1H)，8.12(s，1H)，8.1-8.25(m，1H).
實施例431-脫氧-1-[2-[[3-[(氨基亞氨基甲基)氨基]丙基]氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在120℃將0.310克(7.31毫摩爾)1-[2-氯-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺在2毫升二甲基亞砜中的溶液與0.542克(7.31毫摩爾)1，3-丙二胺一起加熱24小時。在50毫升醋酸乙醋與50毫升之間分配冷卻過的混合物，分離出水相并用20毫升醋酸乙酯進(jìn)行萃取。用20毫升水洗滌合并的醋酸乙酯水溶液，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到0.302克泡沫狀物。將此泡沫狀物0.3克溶于20毫升50％的甲醇水溶液中，在回流下將此溶液與0.099克(0.675毫摩爾)吡唑-1-甲脒鹽酸鹽和0.05克(0.734毫摩爾)的咪唑一起加熱18小時，再加入同樣多的吡唑-1-甲脒鹽酸鹽，再繼續(xù)加熱24小時。蒸發(fā)該混合物剩下固體，用制備高壓液相色譜(20～60％乙腈)提純之，由乙醚得到0.202克固體標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物的MH+＝603，核磁共振(δ，DMSO-d6)包括1.02(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，3.05-3.25(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.8(s，1H)，4.5-4.7(m，2H)，5.85(d，1H)，7.15-7.4(m，10H)，7.5-7.65(m，1H)，8.12(s，1H)，8.1-8.25(m，1H).
實施例44本發(fā)明的化合物對fMLP產(chǎn)生O2-活性的影響通過測定通式(I)的化合物對于受fMLP刺激的中性白細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物(O2-)的抑制能力，來舉例說明該化合物抑制白細(xì)胞作用的潛力，測試方法根據(jù)W.Busse等人在J.Allergy Clin.Immunology，83(2)Part1.400-405(1989)中敘述的程序進(jìn)行。在此測試中，一些特定實施例的經(jīng)解保護(hù)的化合物顯示出能抑制O2-產(chǎn)生。至少，例如實施例2、5、7、10、12、14、15、19、21、21(3)、21(4)、21(5)、21(6)、21(7)、21(8)、21(11)、21(12)、21(13)、21(14)、21(15)、21(16)、21(21)、21(22)、21(23)、21(25)、21(26)、21(31)、21(36)、21(37)、27、27(2)、29、31、31(1)、33、33(3)、34(1)、41、41(2)、41(4)、41(9)、41(12)、41(14)、42和43的化合物在此研究中的活性與NECA相當(dāng)，而實施例33的化合物其效果相當(dāng)于在本研究中NECA的25倍強(qiáng)。
在致敏的豚鼠身上的抗原誘發(fā)肺嗜酸性細(xì)胞聚集以1毫克/千克的劑量經(jīng)腹膜向卵白蛋白致敏的豚鼠給入新安替根，以防止發(fā)生過敏性支氣管痙攣。在發(fā)生卵白蛋白激發(fā)(呼吸50微克/毫升的卵白蛋白產(chǎn)生的氣溶膠30分鐘)前30分鐘經(jīng)腹膜給入本發(fā)明化合物。在第一次給藥后6小時進(jìn)行第二次給藥。在激發(fā)后24小時，殺死豚鼠并進(jìn)行支氣管肺泡灌洗。然后進(jìn)行總細(xì)胞計數(shù)和特異細(xì)胞計數(shù)，計算出能減少50％細(xì)胞聚集的測試化合物劑量(ED50)。
結(jié)果在上述測試中，實施例33中化合物的平均ED50為10微克/千克。
當(dāng)單獨給藥量達(dá)100微克/千克以內(nèi)，向豚鼠經(jīng)腹膜給入實施例33的化合物，未見明顯的毒性反應(yīng)。
下面是本發(fā)明化合物的一些適用配方的實例。此外使用“活性成份”一詞表示的是本發(fā)明化合物，比如說可以是實施例33的化合物。
1.用于靜脈內(nèi)注射毫克/毫升活性成分 0.5毫克NaCl(英國藥典) 適量注射用水(英國藥典) 1.0毫升可加入氯化鈉調(diào)節(jié)溶液的滲透性，可用酸或堿調(diào)節(jié)pH值，使達(dá)到最佳穩(wěn)定性和/或活性成份易成為溶液。此外也可使用適當(dāng)?shù)木彌_鹽。
制備成溶液，澄清后裝入適當(dāng)尺寸的安瓿中，用熔融玻璃密封。在壓力罐中用一個可接受的周期加熱為注射液滅菌。該溶液也可經(jīng)過濾滅菌，在無菌條件下裝入滅菌的安瓿中。該溶液可以包裝在氮氣或其它適宜氣體的惰性氛圍下。
2.吸入盒毫克/盒微細(xì)化活性成份 0.200乳糖(英國藥典) 25.0先將活性成份在流體能量磨中微細(xì)化成為細(xì)粒子，然后在高能混合器中與一般壓藥片級的乳糖摻混。在適當(dāng)?shù)难b膠囊機(jī)中將混好的粉末裝入3號硬明膠膠囊。使用Glaxo Rotahaler這樣的粉末吸入器可以吸入藥盒中的藥物。
3.計量加壓氣溶膠A.懸浮氣溶膠毫克/每劑每 罐細(xì)微化活性成份 0.100 26.40毫克油酸(英國藥典) 0.010 2.64毫克三氯氟甲烷(英國藥典) 23.64 5.67克二氯二氟甲烷(英國藥典) 61.25 14.70克在流體能磨中將活性成份微細(xì)化為細(xì)粒子。在10～15℃的溫度將油酸與三氯氟甲烷混合，用高剪切混合器將微細(xì)化的藥物混入到此溶液中。將此懸浮液計量打入鋁氣溶膠罐中。在罐上裝有適當(dāng)?shù)挠嬃块y，一次能給出85毫克懸浮液，通過此閥向罐內(nèi)壓入二氯二氟甲烷。
B.溶液氣溶膠毫克/每劑每 罐活性成份 0.10024.0毫克乙醇(英國藥典) 7.5001.80毫克三氯氟甲烷(英國藥典)18.8754.53克二氯二氟甲烷(英國藥典) 48.52511.65克也可以加入英國藥典的油酸或適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣鏢pan 85(三油酸山梨糖醇酯)。
將活性成份與油酸或表面活性劑(如果使用的話)一起溶于乙醇中。將此醇溶液計量打入適當(dāng)?shù)臍馊苣z容器中，然后裝入三氯氟甲烷。在容器上裝有適當(dāng)?shù)挠嬃块y，并通過該閥壓入二氯二氟甲烷。
C.另一種懸浮氣溶膠毫克/每劑 每罐活性成份 0.100 24.0毫克1，1，1，2-四氟乙烷 75.0 18.0克也可裝入油酸或適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?br> 將活性成分分散在呈高壓和/或低溫下液體的拋射劑中。然后將得到的分散液計量加到適當(dāng)?shù)娜萜髦?，可以先在低溫下裝入然后裝上計量閥，也可以先裝上計量閥然后通過這個閥門壓入。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，它的鹽及溶劑化物， 其中R1代表一個氫原子或一個C3-8的環(huán)烷基，或C1-6的烷基；R2代表一個選自下面的一個基團(tuán)(i)C3-8的環(huán)烷基；(ii)被一個或多個基團(tuán)(如1、2或3個)取代的C3-8的環(huán)烷基，這些取代基可以相同或不同，并選自C2-7?；被㈦一?、羧基、羰基和(CH2)pR3(這里p為0或1，R3是羥基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基)(iii)吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環(huán)氮原子上有氫、C1-6的烷基或芳基C1-6烷基(如芐基)等取代基(iv)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環(huán)氮原子上有氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基(如芐基)取代基；以及在1個或多個環(huán)碳原子(如1、2或3個環(huán)碳原子)上有相同或不同的選自C2-7?；被㈦一?、氧代和(CH2)pR3(這里p和R3的定義同前)的取代基；(v)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基(vi)C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，其中1個或多個環(huán)碳原子(如1、2或3個環(huán)碳原子)上有相同或不同的選自C2-7?；被?、胍基、羧基、氧代和(CH2)pR3(這里p及R3的定義同前)等取代基；(vii)-AlK1Y，這里AlK1是C2-6亞烷基，Y選自C2-7?；被?、胍基、羥基、NH2、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或 (這里X是鍵、O、CH2或NR4，其中R4是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基)以及(viii)-(CHR5)m(AlK2)nZ，這里m和n各自獨立地代表0或1，只是當(dāng)m為1時，n必須也是1，R5是氫原子或一個羧基或一個CH2R6(這里R6是C2-7酰基氨基、胍基、羥基、甲氧基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基)，AlK2是一個C1-5亞烷基，以及Z是一個氫原子或者是必要時有取代基的芳香環(huán)，它可選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基和苯并咪唑基，在這些環(huán)上必要時可有1個或多個(如1、2或3個基團(tuán))相同或不同的選自C1-6烷基、C2-7?；被?、胍基、羧基乙基、羥基、NH2、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基的取代基；Q代表一個氧或硫原子，以及Ph代表苯基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C1-3的烷基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是一個氧原子。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1NHC(＝0)-是乙基氨基羰基。
5.按照前述任何一項權(quán)利要求的化合物，其中R2是環(huán)戊基或環(huán)己基，它們各有1個或2個選自C2-7的?；被?、胍基、羧基、氧代和(CH2)pR3的取代基。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中R2是環(huán)戊基或環(huán)己基，每個上面各有1個或2個選自羥基、NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰胺基或三氟乙酰胺基取代基。
7.按照權(quán)利要求1～4中任一項的化合物，其中R2是吡咯烷-3-基或哌啶-3-基，其中各自的環(huán)上可有氫、C1-3烷基或芐基取代基。
8.按照權(quán)利要求1～4中任一項的化合物，其中R2是-(CHR5)m(AlK2)nZ，這里Z是一個必要時含有取代基的咪唑基。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中-(CHR5)m)AlK2)n-是-CH2CH2-。
10.(1S-反式)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-羥基環(huán)戊基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[1S-(1α，2β，3β)]-1-脫氧-1-[2-[(2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；[(1S)-反式]-1-脫氧-1-[2-[(3-N，N-二甲基氨基)環(huán)戊基氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(3S)-1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[(3-吡咯烷基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)乙基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-N-乙基-9H-嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酮酰胺；(反式)-1-脫氧-1-[2-[(4-N，N-二甲基氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；1-脫氧-1-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-[[2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；以及它們的生理可接受的鹽和溶劑化物。
11.(反式)-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺；以及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
12.(反式-1-[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-乙基-β-D-呋喃核糖酮酰胺的鹽酸鹽。
13.如權(quán)利要求1中所定義的通式(I)的化合物，要求Z不代表一個必要時含有取代基的三唑基或四唑基環(huán)。
14.如任何一個前述權(quán)利要求中所定義的通式(I)的化合物，它用于人類或獸用醫(yī)藥。
15.如任何一項前述權(quán)利要求中所定義的通式(I)的化合物，用于制造治療患有會導(dǎo)致白細(xì)胞誘發(fā)組織損傷的炎癥疾病病人的藥物。
16.含有如任何一項前述權(quán)利要求中所定義的通式(I)化合物的藥物組合物，如果需要還含有一種或多種生理可接受的載體或賦形劑。
17.如在權(quán)利要求1中所定義的通式(I)化合物的制備方法，它包括；(A).用一種胺R2aNH2(這里R2a是一個基團(tuán)R2或基被保護(hù)的衍生物)處理通式(II)的化合物，然后如有必要除去任何存在的保護(hù)基 或者(B)將通式(I)的化合物被保護(hù)的衍生物解保護(hù)，如果必須或者需要則(i)將式(I)化合物形成鹽，或(ii)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物，或(iii)制備式(I)化合物的一種單獨異構(gòu)體。
18.患有會導(dǎo)致白細(xì)胞誘發(fā)組織損害炎性疾病的人或動物的治療方法，該方法包括向所述對象投入有效量的通式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
19.按照本質(zhì)上在此所述的權(quán)利要求1～12中任一項的化合物。
20.按照本質(zhì)上在此所述權(quán)利要求16的組合物。
21.按照權(quán)利要求1的化合物的制法，該方法本質(zhì)上在此敘述的和實施例。
全文摘要
敘述了具有通式(I)的2，6-二氨基嘌呤-β-D-呋喃核糖酮酰胺衍生物及其鹽和溶劑化物，其中RR通式(I)的化合物及其鹽和溶劑化物可用作消炎劑藥物，特別用來治療患有可導(dǎo)致白細(xì)胞誘發(fā)組織損害的炎性疾病的病人或病獸。
文檔編號A61K31/7076GK1119440SQ94191527
公開日1996年3月27日 申請日期1994年1月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月20日
發(fā)明者M·格雷格森, B·E·艾爾斯, G·B·埃萬, F·埃利斯, J·奈特 申請人:格拉克索公司