專利名稱：穩(wěn)定的藥物組合物和穩(wěn)定化溶劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于制備含藥物的穩(wěn)定的注射濃縮物的溶劑系統(tǒng)。更具體地說，本發(fā)明涉及一種使用具有低羧酸根(carboxylate)陰離子含量的處理的溶劑系統(tǒng)的穩(wěn)定的注射濃縮物以及一種穩(wěn)定藥物組合物的方法。
藥物組合物一般要求合適的溶劑或載體系統(tǒng)分散活性成分，以使組合物能給患者服用。溶劑一般要能溶劑或分散治療有效量的活性成分以制備有效的注射組合物。此外，溶劑系統(tǒng)必須能與活性溶劑相容且對患者無毒。
多種藥物不能充分溶于任一種溶劑使所得組合物效率不高。為了克服溶劑溶解活性劑不足的缺點，有時使用兩種或多種溶劑的混合物。這些助溶劑系統(tǒng)適于溶解許多在載體系統(tǒng)中不溶或不分散的藥物。
助溶劑系統(tǒng)的一例摻入了極性溶劑和非溶劑的混合物，例如聚乙二醇和CremophorEL的混合物。CremophorEL是蓖麻油和環(huán)氧乙烷的縮合物(BASF產(chǎn))。另一種適用于多種藥物的助溶劑系統(tǒng)是乙醇和CremophorEL的50∶50混合物。雖然這些助溶劑系統(tǒng)能有效地溶解許多化合物，但它們并不是沒有其缺點。例如，已知乙醇和Cremophor的助溶劑在用浸液稀釋時形成顆粒。另外，在某些組合物長期貯存的過程中形成了未知組成的纖維質沉淀。一般認為，這樣的沉淀是諸組分在溶劑中或加溶劑中的分解付產(chǎn)物。
在WO91/02531(1991年3月7日公告)中，公開了Cremophor對腫瘤細胞的耐多藥性表型有逆轉作用，不改變母細胞系的藥物敏感性。還公開，在骨髓受到微擾之后，Cremophor提高了紅細胞生成重建能力和/或維持紅細胞生成重建能力，以保護在輻射和/或化療癌的過程中的患者。
包括助溶劑系統(tǒng)的藥物組合物另一例子是Taxol，它含有于乙醇和CremophorEL的50∶50混合物中的太平洋紫杉(paclitaxel)。太平尖紫杉是從太平洋黃樹皮分離出的，已用于治療癌癥患者。雖然乙醇和CremophorEL助溶劑系統(tǒng)有效地溶解了足夠量的太平洋紫杉，但已表明所得組合物具有有限的貨架壽命。在長期貯存的過程中，組合物的效力或藥物活性可降低60%之多。
已發(fā)現(xiàn)，用乙醇作助溶劑的市售的CremophorEL雖然在溶解藥物方面有效，但制得的組合物顯示出長期貯存不穩(wěn)定。具體地說，Taxol于50∶50(體積)脫水乙醇和商品級CremophorEL助溶劑中的藥物組合物顯示了在50℃貯存13星期之后效力損失高于60%。效力的損失歸因于在貯存過程中太平洋紫杉分解。
以前在開發(fā)貨架穩(wěn)定的某些藥物組合物于各種助溶劑系統(tǒng)中的嘗試都沒有完全成功。所以，在本領域仍需要一種能用于制備穩(wěn)定組合物、特別是含藥物的穩(wěn)定的注射組合物的助溶劑系統(tǒng)。
本發(fā)明涉及溶劑系統(tǒng)，特別是適用于制備含至少一種藥物的穩(wěn)定的注射組合物的助溶劑系統(tǒng)。所以，本發(fā)明的一個主要目的是提供一種制備溶劑的方法和制備包括這種新型溶劑和穩(wěn)定的藥物組合物的方法。
已經(jīng)表明，由本發(fā)明溶劑系統(tǒng)制得的穩(wěn)定的藥物組合物具有比以前的組合物更大的貨架壽命。本發(fā)明的助溶劑系統(tǒng)特別適用于那些在被羧酸根陰離子催化時顯示出分解性的藥物化合物。特別重要的是抗腫瘤藥，例如太平洋紫杉、替尼泊甙、喜樹堿以及它們的衍生物。
本發(fā)明的溶劑系統(tǒng)包括一種非離子加溶劑。這種溶劑系統(tǒng)一般包括溶劑和加溶劑。在本發(fā)明優(yōu)選形式中，加溶劑是聚氧化烯改性的類脂類和烯化氧，如聚乙二醇及其衍生物。加溶劑可以是烯化氧和類脂或脂肪酸的縮合產(chǎn)物。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)包括聚氧乙烯化蓖麻油，如以商品名Cremophor EL銷售的物質。對Cremophor EL進行處理以將羧酸根陰離子含量降到足夠低的濃度，從而最大限度地減少被羧酸根陰離子催化的藥物的分解。通過使Cremophor EL與氧化鋁床接觸分離羧酸根陰離子以及其它雜質或通過加入酸，特別是無機酸，如HCl或HNO3來降低Cremophor EL的羧酸根陰離子含量。在其它方案中，用反應物處理溶劑以降低羧酸根陰離子或轉化羧酸根陰離子成非反應形式。
通過制備穩(wěn)定的藥物組合物也獲得本發(fā)明的諸優(yōu)點，所述組合物包括至少一種抗腫瘤化合物和一種適用于分散抗腫瘤化合物的溶劑，該溶劑包括加溶量的一種具有足夠低的羧酸根陰離子含量的聚氧乙烯化的蓖麻油以基本上防止抗腫瘤化合物的羧酸根陰離子催化降解。
通過提供一種穩(wěn)定含選自太平洋紫杉和替尼泊甙的一種藥物和一種含乙醇的溶劑和加溶量的至少一種加溶劑的藥物組合物的方法獲得了本發(fā)明的其它優(yōu)點，該方法包括處理溶劑以將羧酸根含量降到足夠低的水平，從而基本上防止藥物的羧酸根陰離子催化降解。
本發(fā)明克服了以前注射組合物和溶劑系統(tǒng)的缺點和局限性，提供了一種方便有效的制備溶劑系統(tǒng)的方法和穩(wěn)定適用注射的藥物組合物的方法。本發(fā)明主要針對適用于制備穩(wěn)定的藥物組合物的溶劑系統(tǒng)以及制備和穩(wěn)定藥物組合物的方法。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在貯存過程中太平洋紫杉與乙醇在50∶50(V/V)乙醇Cremophor的媒體中反應;在媒體中羧酸根陰離子使太平洋紫杉分解催化。已發(fā)現(xiàn)，降低溶劑的羧酸根濃度在藥物組合物中產(chǎn)生了穩(wěn)定效果。由于降低了藥物組合物的分解速率和降低了分解付產(chǎn)物的形成速率，較低的羧酸根濃度延長了組合物的貨架壽命。
溶劑系統(tǒng)具有足夠低的雜質含量，以在藥物組合物中提供穩(wěn)定作用。通過用藥用載體或稀釋劑稀釋，由本方法制得的所得藥物組合物可用于制備注射組合物。這種組合物足夠穩(wěn)定，最大限度地降低了活性化合物的降解和減少貯存過程中的藥效損失。稀釋的組合物未見形成沉淀，從而藥用活性化合物可以容易使用的劑型貯存。
優(yōu)選方案中的藥用組合物包括至少一種在貯存過程中有可能降解的藥用化合物，其中分解反應受羧酸根陰離子的作用而被催化。優(yōu)選的藥用化合物具有抗腫瘤活性(如以商品名Taxal銷售的太平洋紫杉)。也可以使用Taxol的各種類似物和衍生物。
Taxol是作為在50∶50(體積)乙醇和聚氧乙烯蓖麻油中含6mg/ml太平洋紫杉的注射濃縮物制備的。聚氧乙烯化蓖麻油是以商品名CremophorEL銷售的。太平洋紫杉是一種從太平洋紫杉樹皮上分離出的活性組分。近來，已發(fā)現(xiàn)太平洋紫杉是從紫杉樹皮中發(fā)現(xiàn)的少量真菌制備的。已知太平洋紫杉具有抗腫瘤活性。
另一種適用于本發(fā)明的、具有抗腫瘤活性的化合物是替尼泊甙。它是一種化學名4’-去甲基表鬼臼毒素9-(4，6-O-2-噻吩甲叉-β-D-吡喃葡糖)的鬼臼毒系的半合成衍生物。替尼泊甙及其類似物是市售的，也可以通過美國專利3，524，844公開的方法制備。
另一種合適的藥物是喜樹堿，其化學名為4-乙基-羥基-1H-吡喃并[3’，4’∶6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)二酮。喜樹堿是從中國樹的主干木分離出的且業(yè)已表明，它具有抗白血病和抗腫瘤活性。
特別關心的藥物是那些在貯存過程中顯示了降解和活性損失的藥物。本發(fā)明的溶劑系統(tǒng)和方法對在溶劑中反應或不穩(wěn)定的藥物特別有利。具體地說，關心的藥物是那些具有酯鍵，在羧酸根陰離子存在下由醇斷鍵的藥物。幾種已知的藥物長時間稀釋之后形成沉淀。雖然抗腫瘤劑特別引人注目，但其它在貯存過程中降解的藥物也是合適的。例如，藥物也可以是抗真菌的或抗細菌的。
太平洋紫杉一般是以濃縮物的形式制備的，或以適用于注射的媒體中的溶液形式(6m/ml)制備的。該媒體一般是乙醇和CremophorEL的混合物(體積比50∶50)。貯存過程中，已知太平洋紫杉的活性下降。太平洋紫杉具有式Ⅰ結構，其HPLC表明降解成式Ⅱ的漿果赤霉素Ⅲ和式Ⅲ的乙基酯側鏈。

在優(yōu)選實施方案中，溶劑是至少一種溶劑和加溶劑的助溶劑混合物。優(yōu)選的溶劑包括醇，如脫水乙醇和藥用多醇，如聚乙二醇。優(yōu)選實施方案中的加溶劑是聚氧乙烯化蓖麻油，如BASF以商品名CremophorEL出售的物質。優(yōu)選實施方案中的助溶劑含有約40-60%(體積)的聚氧乙烯化蓖麻油，余量是醇或多醇。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，助溶劑包括約50∶50(體積)的脫水乙醇和CremophorEL。
本發(fā)明的助溶劑最好包括一種非離子表面活性劑作為加溶劑，以CremophorEL為最佳。CremophorEL是菌麻油和每摩爾蓖麻油約20-40摩爾(優(yōu)選30-35摩爾)環(huán)氧乙烷的縮合物。CremophorEL可按3，070，499中介紹的方法制備。CremophorEL也是公知的，其通用名為聚氧乙烯甘油三蓖麻醇三酯和甘油-聚氧乙二醇蓖麻醇三酯。也可使用生物和化學等同物或CremophorEL的衍生物。
在另外的實施方案中，非離子表面活性劑或加溶劑可包括其它環(huán)氧乙烷改性的類脂、羥基化妥爾油、聚山梨醇酯85(也稱作Tween80)、聚氧乙基化12-羥基硬脂酸、聚氧乙烯山梨醇硬脂酸酯、聚乙二醇酯、聚乙烯脂肪酸酯、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、乙基化脂肪醇醚和辛基-苯氧基聚乙氧基乙醇化合物。這些非離子加溶劑可通過本技術領域公知的方法制備，或從市場上買到。加溶劑可包括烯化氧的其它縮合產(chǎn)物，雖然一般優(yōu)選烯化氧改性的類脂。合適的加溶劑的例子是PEG400和PEG40蓖麻油。
可通過多種方法降低溶劑的羧酸根陰離子含量。在本發(fā)明的第一個實施方案中，使CremophorEL或其它溶劑通過氧化鋁標準色譜柱。氧化鋁吸附了羧酸根陰離子以及其它雜質，由此降低溶劑的羧酸根陰離子含量。
在本發(fā)明的另一實施方案中，溶劑通過加入穩(wěn)定量的酸進行處理以便將羧酸根陰離子含量降低到足夠低的水平，從而基本防止藥用化合物催化降解?？梢栽谂c藥用化合物混合之前或之后將酸加到溶劑中。一般來說，使用無機酸，如HCl，HBr，HF，HI，H2SO4和HNO3。也可以使用有機酸，如乙酸。一般不優(yōu)選有機酸，因為它們可提供羧酸根陰離子源，防礙了酸處理的穩(wěn)定作用。最好以每ml溶劑提供5.6×10-6-8.4×10-6克H+的量加入酸。通過加入每ml能提供約7.0×10-6H+的酸獲得了組合物的有效穩(wěn)定作用。加入酸使羧酸根陰離子含量降低到每ml溶劑低于或等于0.6×10-6克當量。
含有0.6×10-6克當量羧酸根陰離子的Taxol溶液在于50℃貯存28天后仍具有94%太平洋紫杉。用每當量1.0克H+中和1.0克當量陰離子。
加入溶劑中的酸的量將取決于助溶劑系統(tǒng)中的非離子表面活性劑的量和表面活性劑的類型。非離子表面活性劑(由其制備方法獲得的物質本身含有較高含量的羧酸根陰離子雜質)一般要求較高含量的酸以降低羧酸根陰離子含量。
在其它實施方案中，溶劑可以用其它能降低溶液的羧酸根陰離子濃度的表面活性劑處理。例如，可以形成羧酸或羧酸衍生物的無機鹽。一般優(yōu)選使用在組合物中不形成沉淀的試劑脫除羧酸根陰離子。一般優(yōu)選加入強的無機酸，因為無機酸和所得羧酸無毒，且易溶劑于溶劑。當羧酸根陰離子以形成不溶沉淀的方式反應時，沉淀應在給患者服用該組合物之前從組合物中分離出。
以下非限制性實施例旨在說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。本領域專業(yè)人員很容易識別出實施本發(fā)明的多種實施方案能取得穩(wěn)定作用。
實施例1本例分析了Taxol和太平洋紫杉在乙醇和CremophorEL溶液中的性質。在CremophorEL和脫水乙醇的50∶50(體積比)的混合物中，所得Taxol含6mg/ml太平洋紫杉。用不同批料的處理過的CremophorEL制備第一組樣品1-4，用不同批料的未處理過的商品級CremophorEL制備第二組樣品5-7。處理過的CremophorEL是通過使100kgCremophorEL穿過含19.5kg氧化鋁的標準色譜柱(以商品名CAMAG出售)制備的。為了弄清楚在未處理過的CremophorEL中Taxol不穩(wěn)定的原因，通過觀測Karl-Fischer濕度、鉀離子含量、酸值和過氧化物值分析各樣品。觀測結果歸納在表1中。

表1的數(shù)據(jù)表明了用于制備樣品1-4的處理過的CremophorEL批料之間濕含量、鉀含量、酸值和過氧化值的一致性。該數(shù)據(jù)進一步一致表明未處理過的CremophorEL的高的濕含量、鉀含量、酸值和過氧化值。
實施例2進行本例是為了表明Taxol和太平洋紫杉在含CremophorEL的助溶劑中的不穩(wěn)定性，以確定分解產(chǎn)物的性質。具體地說，進行本例是為了確定按實施例1測定的未處理過的CremophorEL的高含量濕分、酸值和過氧化值是否與Taxol分解速率和藥效損失有關。
樣品8-21是通過將6mg/ml太平洋紫杉溶于處理過的CremophorEL和脫水乙醇的50∶50(體積比)的混合物中而制備的。樣品8-21的CremophorEL按以上實施例1中討論的方法處理。樣品22作為對照樣品由未處理的CremophorEL溶于6mg/ml太平洋紫杉的50∶50(體積比)的混合物而制備。將每一種樣品8-20與表2和3所列的組分混合。將3ml等份試樣置于6ccI型燧石玻璃管形瓶。用貼了West4455/45Teflon的塞子蓋住這些瓶子，密封并于50℃貯存四周，然后用HPLC分析Taxol濃度。HPLC的對照參數(shù)如下柱JonesCyanoRP5μ，25cm×4.6mmID檢測器波長227nm
移動相35%乙腈65%20mM乙酸鹽緩沖劑(pH4)流速1.5ml/min稀釋劑移動相樣品濃度0.05mg/ml注射體積20微升滯留時間Taxol10.5分鐘在用水1∶10稀釋后，記錄各樣品的pH值。如表2和3所示，測定過氧化物值(EO法)、酸值(USP法)、濕含量和鉀含量。
a注射用水1∶10稀釋后b過氧化值＝232c過氧化值＝652d過氧化值＝14e酸值＝1.2f酸值＝0.5，過氧化值＝4
a注射用水1∶10稀釋后如表2所示，Taxol作為脫水乙醇和CremophorEL(50∶50)混合物的溶液的穩(wěn)定性不受加入過氧化氫、水或乙酸的影響，由此表明Taxol不穩(wěn)定性與過氧化值、濕含量或CremophorEL的酸值無關。樣品8-11的每一種顯示了可比的Taxol藥效損失，與加入的反應物無關。在每一種樣品8-11中，反應樣品中太平洋紫杉的量的Taxol保留率%與對照樣品12的95.5%相比，為94.1%-96.8%。
含乙酸鉀的表3的樣品13表明，其穩(wěn)定性比不含加入組分的對照樣品21的低。含氯化鉀的樣品14表明可與對照樣品21進行比較。這些數(shù)據(jù)暗示，Taxol的穩(wěn)定性不受存在的鉀離子的影響，而受羧酸的陰離子形式的不利影響。含乙酸鉀的樣品13、含乙酸銨的樣品16、含乙酸鈉的樣品17、含丙酸鉀的樣品18和含反亞油酸鉀的樣品20均比對照樣品的穩(wěn)定性低。不過，含乙酸的樣品11和含反亞油酸的樣品19的穩(wěn)定性可與對照樣品22相比，這意味著非離子形式的羧酸不影響Taxol穩(wěn)定性。含有未處理過的CremophorEL的樣品22還表明，其穩(wěn)定性比含有處理過的CremophorEL的對照樣品21的低。各樣品的HPLC表明降解產(chǎn)物是BaccatinⅢ和Taxol側鏈的乙基酯。
實施例3本例說明加入的酸對含有未處理的CremophorEL的Taxol樣品的穩(wěn)定作用。本例中的樣品是由含有6mg/ml溶于脫水乙醇和未處理的工業(yè)級CremophorEL的50∶50v/v混合物中的太平洋紫杉的Taxol制備的。如表4指出，樣品23-28與HCl混合，樣品29與乙酸混合，樣品30與硝酸混合。樣品31是不含加入的酸的對照樣品。含乙酸的樣品32和不含加入的酸的樣品33也是從未處理過的CremophorEL制備的。將各樣品分成3ml等份并放入5ccI型燧石玻璃瓶中，用貼有Daikyo#731氟樹脂的罩蓋上。將瓶子于50℃貯存56天，并用HPLC分析太平洋紫杉(Taxol)濃度。HPLC參數(shù)如下柱JonesCyanoRP5μ，25cm×4.6mmID檢測器波長227nm移動相35%乙腈65%20mM乙酸鹽緩沖劑(pH4)流速1.5ml/min稀釋劑移動相樣品濃度0.05mg/ml注射體積20微升停留時間太平洋紫杉約10.5分鐘。
表4的數(shù)據(jù)表明，酸的穩(wěn)定作用隨酸的加入量增大而提高，這些結果與Taxol的降解因存在羧酸根陰離子而不是該酸造成的前提一致。該數(shù)據(jù)進一步表明HCl和NHO3之類的無機酸是更好的穩(wěn)定劑，當酸以提供每ml5.6×10-6-8.4×10-6克H+的量加入56天后Taxol保留率大于97%。即使以每ml70×10-6克H+的較高用量加入乙酸時，這類無機酸也顯示出比乙酸更大的穩(wěn)定作用。與抑制羧酸根陰離子的有機酸相比，這些結果歸因于無機酸的酸強度。另外，作為羧酸根陰離子源的乙酸對太平洋紫杉的降解有一些影響。在樣品26和30中太平洋紫杉保留率大于100%是因為測量中的分析誤差造成的。
a未處理過的CremophorEL，BASFLotNo.98-2384用于這些溶液。
b未處理過的CremophorEL，BASFLotNo.14-1213用于這些溶液。
c注射用水1∶10稀釋后表5所示的樣品34A，34B，35A，35B，36A和36B是用不同批料的Cremophor制備的，顯示了無機酸穩(wěn)定作用的一致性。制備于無水乙醇和未處理過的Cremophor EL 50∶50混合物中含6mg/ml太平洋紫杉的各樣品。樣品34A，35A和36A以樣品23-28的方式制備且HCl的含量應能提供每ml7.0×10-6H+。對照樣品34B，35B和36B不含加入的酸。將樣品于密閉玻璃瓶中50℃貯存56天。如表5所示，用HPLC測定太平洋紫杉的保留率%。
a注射用水1∶10稀釋后b對照樣品中不加酸表5的數(shù)據(jù)表明了無機酸的一致的穩(wěn)定性，與對照樣品中的低于50%保留率相比，其56天后太平洋紫杉的保留率大于91%。
實施例2和3的數(shù)據(jù)表明了通過與氧化鋁接觸或用酸處理降低溶劑的羧酸根含量形成CremophorEL的穩(wěn)定作用。本領域專業(yè)人員可以理解，也可以采用其它溶劑和加溶劑降低羧酸根陰離子的方法。已證明在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中公開的Taxol，由于酸的穩(wěn)定作用和穩(wěn)定了羧酸根陰離子含量，提高了貨架壽命。在本發(fā)明的其它實施方案中，可以使用對羧酸根陰離子降解敏感的其它生物活性劑。
權利要求
1.一種包含烯化氧的羧合產(chǎn)物的溶劑，所述溶劑具有足夠低的羧酸根陰離子含量，以基本上防止藥物分解。
2.權利要求1的溶劑，其中所述溶劑的所述羧酸根陰離子含量低于或等于每ml0.6×10-6克當量的羧酸根陰離子。
3.權利要求1的溶劑，其中所述羧合產(chǎn)物是所述烯化氧和類脂的羧合產(chǎn)物。
4.權利要求3的溶劑，其中所述羧合產(chǎn)物是所述聚氧乙烯化蓖麻油。
5.權利要求3的溶劑，其中所述溶劑是聚乙氧基化12-羥基硬脂酸。
6.權利要求1的溶劑，其中所述溶劑進一步包括一種醇。
7.權利要求6的溶劑，其中所述醇選自乙醇和聚乙二醇。
8.一種穩(wěn)定的組合物，包括至少一種藥用化合物，和一種能分散或溶劑所述藥用化合物的溶劑，所述溶劑包括一種有效量的加溶劑，后者的羧酸根陰離子含量足夠低，以防止所述藥用化合物催化降解。
9.權利要求8的組合物，其中所述加溶劑是一種烯化氧改性的類脂。
10.權利要求8的組合物，其中所述溶劑是醇和聚氧乙烯化蓖麻油的混合物。
11.權利要求8的組合物，其中所述溶劑是乙醇和所述聚氧乙烯化蓖麻油的混合物，二者的體積比約為50∶50。
12.權利要求8的組合物，其中所述藥用化合物是一種抗腫瘤化合物，選自太平洋紫杉、替尼泊甙、喜樹堿和它們的衍生物。
13.權利要求8的組合物，其中所述藥用化合物是一種在羧酸根陰離子存在下對降解敏感的化合物。
14.權利要求8的組合物，其中所述溶劑的羧酸根陰離子含量為每ml溶劑約0.6×10-6克當量的羧酸根陰離子。
15.權利要求8的組合物，其中所述溶劑含有一種有效量酸，以維持羧酸根陰離子含量低于或等于每ml溶劑約0.6×10-6克當量的羧酸根陰離子。
16.權利要求15的組合物，其中所述酸是無機酸。
17.權利要求15的組合物，其中所述酸選自HCl，HBr，HI，HF，H2SO4和HNO3
18.權利要求8的組合物，其中所述加溶劑是一種蓖麻油和每摩爾蓖麻油20-40摩爾烯化氧的聚氧乙烯化蓖麻油縮合產(chǎn)物。
19.權利要求8的組合物，其中所述溶劑進一步含有一種其用量能提供每ml溶劑約5.6×10-6-8.4×10-6克H+的無機酸。
20.權利要求8的組合物，其中所述加溶劑選自聚氧乙烯化類脂、聚氧乙烯化12-羥基硬脂酸和聚乙二醇。
21.一種制備穩(wěn)定的組合物的方法，包括制備一種含聚乙烯化蓖麻油的溶劑和處理所述溶劑以降低羧酸根陰離子含量，以及在所述溶劑中分散抗腫瘤化合物，所述溶劑所具有的羧酸根陰離子含量足夠的低，以防止所述抗腫瘤化合物催化降解。
22.權利要求21的方法，其中所述溶劑含有一種選自乙醇和聚乙二醇的醇。
23.權利要求21的方法，其中所述溶劑是一種乙醇和所述聚氧乙烯化蓖麻油的混合物，二者的體積比約為50∶50。
24.權利要求21的方法，所述抗腫瘤化合物選自替尼泊甙、太平洋紫杉、喜樹堿和它們的衍生物。
25.權利要求21的方法，其中所述處理步驟包括所述聚氧乙烯蓖麻油與氧化鋁接觸以降低溶劑的羧酸根陰離子含量。
26.權利要求21的方法，其中所述溶劑所具有的羧酸根陰離子含量為每ml溶劑低于約0.6×10-6克當量羧酸根陰離子。
27.權利要求21的方法，其中所述處理步驟包括加入一種酸，該酸的加入量應提供每ml所述溶劑至少5.6×10-6克H+
28.權利要求21的方法，其中所述處理步驟包括加入一種酸，該酸的加入量應提供每ml所述溶劑至少約5.6×10-6-8.4×10-6克H+。
29.權利要求28的方法，其中所述酸是一種無機酸。
30.權利要求28的方法，其中所述酸是選自HCl，HBr，HF，HI，H2SO4，HNO3和乙酸。
31.一種穩(wěn)定含烯化氧的羧合物和至少一種在羧酸根陰離子存在下被降解的藥物的藥物組合物的方法，所述方法包括純化所述組合物，以使羧酸根陰離子含量降低到能基本上防止所述藥物催化降解。
32.權利要求31的方法，其中所述藥物組合物包括乙醇和聚氧乙烯化蓖麻油，二者的體積比為50∶50。
33.權利要求31的方法，其中所述藥物選自太平洋紫杉，替尼泊甙、喜樹堿以及它們的混合物。
34.權利要求32的方法，其中純化步驟包括將一種酸加到所述聚氧乙烯化蓖麻油中，酸加入量應能降低羧酸根陰離子的量，以防止所述藥物降解。
35.權利要求34的方法，其中所述酸的加入量應能提供每ml所述藥物組合物約5.6×10-6-8.4×10-6克H+
36.權利要求34的方法，其中所述純化使所述羧酸根陰離子含量降低到每ml所述藥物組合物低于約0.6×10-6克當量羧酸根陰離子。
37.一種穩(wěn)定含有一種選自太平洋紫杉、替尼泊甙、喜樹堿以及它們的衍生物的藥物以及一種含乙醇和加溶量的至少一種加溶劑的溶劑的藥物組合物的方法，所述方法包括處理所述溶劑使羧酸根陰離子含量降到足夠低，以基本上防止所述藥物降解。
38.權利要求37的方法，其中所述加溶劑選自聚氧乙烯化類脂、聚氧乙烯化12-羥基硬脂酸和聚乙二醇。
39.權利要求37的方法，其中所述加溶劑是聚氧乙烯化蓖麻油。
40.權利要求37的方法，其中所述聚氧乙烯化蓖麻油是蓖麻油和約20-40摩爾環(huán)氧乙烷/摩爾蓖麻油的羧合產(chǎn)物。
41.權利要求37的方法，其中所述處理步驟包括使所述溶劑與酸混合，所述酸的加入量應能提供每ml藥物組合物5.6×10-6-8.4×10-6克H+
42.權利要求38的方法，其中所述處理步驟包括使所述溶劑與氧化鋁接觸以降低羧酸根含量來防止所述藥物降解。
全文摘要
使用含低羧酸根陰離子含量的溶劑系統(tǒng)制備在貯存中對降低敏感的含太平洋紫杉、替尼泊甙、喜樹堿或其它抗腫瘤藥的穩(wěn)定的藥物組合物。該溶劑系統(tǒng)是乙醇和聚氧乙烯化蓖麻油的混合物。聚氧乙烯化蓖麻油用酸處理，或與氧化鋁接觸，以降低溶劑的羧酸根陰離子含量。低羧酸根離子含量的溶劑提供了長的貸架壽命和較低量的降解副產(chǎn)物。
文檔編號A61K47/44GK1107367SQ94116580
公開日1995年8月30日 申請日期1994年9月28日 優(yōu)先權日1993年9月29日
發(fā)明者S·N·阿格哈卡, U·S·戈蓋特, T·卡瓦內克 申請人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司