專利名稱：類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯和類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-碳酸酯，其制備方法和含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯和類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-碳酸酯， 式中A代表任選文體配置的CHOH和CHCl，CH2，C＝0，9(11)-雙鍵，Y代表氫、氟或氯.
Z代表氫、氟或甲基，
R(1)代表任選取代的或稠合的芳基、雜芳基，(C1-C4)-烷基代表飽和的烷基、單個的或多個不飽和的烷基，還可是被烷基支化的烷基，未被取代或被雜原子O、S或N插入或取代的烷基，n代表0或1，m代表0或1，R(2)代表直鍵或支鍵(C1-C8)-烷基， R(3)代表氫，α-或β-甲基。
式Ⅰ優(yōu)選的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯和類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-碳酸酯是R(1)、A、Y、Z和R(3)的含義同前，R(2)為直鍵或支鍵(C1-C8)-烷基， 本發(fā)明也涉及化合物Ⅰ的制備方法，方法為a)式Ⅱ化合物
式中R(5)為OH，其余取代基與上述含義相同在除水劑(DCCI等)存在下a1)與式Ⅲ的活化羧酸反應(yīng)，優(yōu)選與酰鹵、酸酐或酰唑反應(yīng)式中n為0，m為0或1，及[(C1-C4)-烷基]和R(1)與上述含義相同，及R(6)為Cl、Br、O[-CO(O)n-[(C1-C4-烷基]m-R(1)]1，-O-C(O)CF3或其它活化的酸基，或者a2)與式Ⅲ的鹵代甲酸酯反應(yīng)，其中n為1m為0或1[(C1-C4)-烷基]和R(1)與上述含義相同，R(6)為Cl、Br或Ⅰ，或者a3)與式Ⅲ的羧酸反應(yīng)
R(6)為OHn為0其它式Ⅲ的取代基含義同前，或者b)式Ⅱ化合物 式中R(5)＝Br、Ⅰ或磺酸芳基或磺酸烷基酯基，其余取代基如式Ⅰ中所定義，與式Ⅲ的羧酸鹽優(yōu)選為K或Na鹽或三烷銨鹽反應(yīng)式中R(6)為-[O-Me+]，Me優(yōu)選為堿金屬鹽或三烷銨鹽的陽離子，及n為零式Ⅲ中其余取代基含義同前。
作為原料所必需的式Ⅱ中21一位有游離羥基[R(5)＝OH]的甾-17-羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制備。
碳原子1和2之間的虛線是指此鍵可以是單鍵或是不飽和鍵。
式Ⅱ中R(5)為Br、I、-OSO2-芳基、-OSO2-烷基的甾-17-羧酸酯通常是已知的或可按已知方法制備，例如按照美國專利4377575(HOE78/F 082)和歐洲專利470617(HOE 90/F 241)類似于相應(yīng)的類皮質(zhì)素-17-烷基碳酸酯-21-化合物的制備方法。這里可考慮如下皮質(zhì)甾類的17-羧酸酯潑尼松龍、潑尼松、6a-甲基-潑尼松龍、6a-16a-二甲基潑尼松龍、16a-甲基-潑尼松龍、氫化可的松、可的松、6a-甲基氫化可的松、賴希斯坦物質(zhì)S、11-去氧-9(11)-去氫潑尼松龍、6a-氟潑尼松龍、地塞米松、6a-氟-地塞米松、9a-氟潑尼松龍、6a，9a-二氟潑尼松龍、6a-甲基-9a-氟潑尼松龍、貝他米松、氯倍他索。
作為反應(yīng)試劑加入的式Ⅲ的羧酸[R(6)＝OH，n＝零]或它的活化衍生物如酰鹵[R(6)＝Cl、Br、I]或其酸酐，或其酰唑類[R(6)＝酰咪唑、酰三唑]，或其鹽[R(6)＝(MeO)-，優(yōu)選為(KO)-、NaO-]通常是已知的，并任選地按普通制造方法制備，可用于本發(fā)明的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝零]的例子可在本說明書的最后所列清單中找到。
屬于這一類的所有羧酸在其酸基中帶有芳基或雜芳基，也可以是稠合芳基或稠合雜芳基，芳基或雜芳基可優(yōu)選被亞甲二氧基、鹵素、烷基、烷氧基、酰基、硫烷基、硫?；?、硝基、氨基、氨烷基、酰氨基、氰基、氧?；?、氧芳基等取代。芳基和雜芳基是本發(fā)明的重要組成部分。
如同在藥理部分所指出的那樣，本類型的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯(＝21-芳基或-雜芳基酯型)與在21-位的酸基部位沒有芳基或雜芳基的類似結(jié)構(gòu)的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯或類似結(jié)構(gòu)的類皮質(zhì)素-17-烷基碳酸酯-21-羧酸酯相比較，前者在局部/全身抗炎作用的比值上常常明顯占優(yōu)。
本發(fā)明的式Ⅰ反應(yīng)產(chǎn)物的制備方法的各個反應(yīng)步驟加以詳細說明。
方法A為了制備上述類型的21-羧酸酯，優(yōu)選或用式Ⅳ的酰鹵或酰唑，或用式Ⅴ的酸酐式中
R(6)為Cl、Br、I、 m為零或1R(1)及(C1-C14)-烷基含義與式Ⅲ同。
這兩種情況可用所列的羧酸，優(yōu)選為酰氯、酸酐和酰咪唑或酰三唑。
式Ⅳ的R(6)也可含有在酯化時可使羧酸中的羧基活化的另外一些基團，例如用-O-CO-CF3，或由膦酸酐或亞膦酸酐(如丙烷膦酸酐或聚膦酸酐(PPA)制備的活性羧酸。
其它能使類皮質(zhì)素-17-烷基碳酸酯的21-位羥基與有機酸酯進行適當(dāng)酯化的含磷試劑引自或敘述于文獻Synth Commun.13471ff(1983)和Synth Commun.14，515ff(1984)。
為了用酰鹵或酸酐或鹵代甲酸酯進行酯化，將甾體成分溶解于惰性溶劑中，例如醚類(如二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚)，或任選鹵代的烴(如苯、甲苯、環(huán)已烷、二氯甲烷、氯仿)，或丙酮，或這些溶劑的混合物。為了除去反應(yīng)中生成的氫鹵酸，可加入1到1000摩爾當(dāng)量的叔堿，如吡啶、喹啉、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺基吡啶等。但也可加入無機堿，如碳酸氫鈉或碳酸鈣，用以除酸。然后滴加入1-200摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為1-3摩爾當(dāng)量)的上述?；噭扇芜x溶解于上述一種溶劑中，溫度為-40℃到所用溶劑的沸點之間，優(yōu)選為0-25℃。最后將反應(yīng)混合物于-40℃到溶劑沸點之間放置1-120小時，溫度優(yōu)選為0-25℃。
用酸酐作為?；瘎┑囊粋€優(yōu)點是不必加入溶劑。通常只需將有機堿，優(yōu)選為吡啶加入到任選過量的酸酐中就夠了。
尤其是在上述敏感(往往是不穩(wěn)定)的羧酸衍生物情況下，尤其在同苯乙酰氯、苯乙酸酐、雜芳乙酰氧和雜芳乙酸酐時，將21-位有游離羥基的類皮質(zhì)素-17-羧酸酯與1-4摩爾當(dāng)量的酰氯或酸酐于-10～+6℃(最高20℃)于氯代烴(如優(yōu)選為二氯甲烷)中，并加入1-4摩爾當(dāng)量的吡啶堿(優(yōu)選為二甲胺基吡啶)進行反應(yīng)，上述這一點在制備上和反應(yīng)選擇性上都是有利的。在這樣的條件下，可得到高純度的式Ⅰ反應(yīng)產(chǎn)物，不含有副產(chǎn)物，特別是11-?；a(chǎn)物(用薄層層析法跟蹤反應(yīng))，也就是說在21-位羥基的反應(yīng)其有顯著的高區(qū)域選擇性。
用酰氯反應(yīng)時，最好常常加入無水二噁烷或四氫呋喃到反應(yīng)混合物中。例如使用苯甲酰氯時，二噁烷/吡啶比大約1∶1。為加速反應(yīng)，特別是在有立體障礙或反應(yīng)性能低酰氧或酸酐的情況下，常常將反應(yīng)混合物加熱到大約60℃(薄層層析法跟蹤反應(yīng))。
反應(yīng)產(chǎn)物可用薄層層析(TLC)表征，在本說明書中產(chǎn)物的Rf值大約0.65～0.8。反應(yīng)產(chǎn)物一般用質(zhì)譜表征MS＝m/z＝(M+H+)(通常用FAB譜);這都是單同位素摩爾質(zhì)量。M+H+值往往湊成整數(shù)。也可用IR、1H-NMR及UV譜進行鑒定。
反應(yīng)混合物的處理是傾入水中，任選加入氯化鈉和碳酸氫鈉，反應(yīng)產(chǎn)物常常在長時間放置后，以結(jié)晶析出。油狀或蠟狀反應(yīng)產(chǎn)物可與適當(dāng)?shù)妮腿┱駬u，再蒸發(fā)濃縮。反應(yīng)產(chǎn)物可根據(jù)需要用重結(jié)晶或?qū)游龇ǚ蛛x或純化。也常常把反應(yīng)產(chǎn)物與盡可能少或不溶解產(chǎn)物的有機溶劑進行充分的浸提，如用乙醚或環(huán)已烷或其混合物把產(chǎn)物作進一步純化。
在用酰唑進行酯化時適于一鍋煮方法，例如將芳乙酸或雜芳乙酸或式Ⅲ的其它羧酸[R(6)＝OH，n＝零]溶于無水吡啶中，優(yōu)選加入等摩爾量N，N-羧基-二咪唑或-[1H-1，2，4-三唑]，于0-20℃生成相應(yīng)的酰唑。加入大約等摩爾量類皮質(zhì)素-17-羧酸酯[式Ⅱ，R(5)＝OH]和催化量的堿，優(yōu)選用氫化鈉或咪唑鈉，于咪啶中0-40℃攪拌，優(yōu)選20℃，然后再按常規(guī)方法處理。
但也可以預(yù)先將等摩爾量的N，N′-羰基酰唑和羧酸于無水四氫呋喃中制備酰唑，然后分離出酰唑，將它加入到溶于溶劑如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃中的甾體化合物中，以下步驟如上所述[亦參見Chem.Ber，951284頁(1962)。
用膦酸酐或亞膦酸酐酯化時，優(yōu)選將等摩爾量羧酸和類皮質(zhì)素-21-醇的無水吡啶溶液于20-60℃下加到50%丙烷磷酸酐的二氯甲烷溶液，并加入4-二甲胺基吡啶作為酸結(jié)合劑進行反應(yīng)，再依常規(guī)方法處理(傾入冰水，乙酸乙酯萃取，5%KHSO4洗滌、蒸干、結(jié)晶)。也可加多聚磷酸酐以代替膦酸酐。
另一個有利的酯化方法是式Ⅲ[R(6)＝OH，n＝零]或在羧酸表中所列的羧酸在除水劑幫助下直接與類皮質(zhì)素-17-羧酸酯[式Ⅱ，R(5)＝OH]反應(yīng)，除水劑例如用碳二亞胺，優(yōu)選用N，N′-二環(huán)已基碳二亞胺(TLCCI)，在一些情況下可用分子篩作為除水劑以代替TLCCI。
通過加入酸(例如硫酸、磷酸、鹽酸、二苯基磷酸、對甲苯碳酸)或它們的吡啶鎓鹽、或有機堿(如二甲胺基吡啶)(特別是在鹵代烷如二氯甲烷或在二甲基甲酰胺中)，可以催化加速該酯化作用，或優(yōu)化酯化作用，特別是在難反應(yīng)的或敏感的羧酸，如吲哚乙酸、吡咯羧酯、芳乙酸或雜芳乙酸等的情況下。令人意外的是加入的類皮質(zhì)素-17-羧酸酯的11-位仲羥基通常(實際上)未同時發(fā)生酯化，這常常在用相應(yīng)的酰鹵進行酯化時會發(fā)生這種作用。
一種特定的方法是將1摩爾當(dāng)量的類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-醇[式Ⅱ，R(5)＝OH)和1-4摩爾量的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝0](優(yōu)選用2摩爾量)于無水吡啶中的溶液，加入催化量的硫酸吡啶鎓，反應(yīng)大約20分鐘后，加入1-4摩爾當(dāng)量二環(huán)已基碳二亞胺，優(yōu)選加1-2摩爾當(dāng)量。于0-50℃(優(yōu)選20℃)攪拌，TLC跟蹤到無原料酸，只有所希望的式Ⅰ的羧酸-21-類皮質(zhì)素酯。濾除生成的二環(huán)已基脲，濾液傾入到水中;若有結(jié)晶生成，再過濾，若沉出的是油狀或蠟狀物，則傾潷出。水洗(必要時用萃取液萃取，尤其是用二氯甲烷)，干燥，常規(guī)方法重結(jié)昌，或如若需要，用常規(guī)層析法(優(yōu)選用硅膠)純化反應(yīng)產(chǎn)物。
在一些場合下也可用其它惰性溶劑如四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺，以代替吡啶，可適當(dāng)?shù)丶尤胧鍓A如吡啶、4-二甲胺基吡啶。當(dāng)用分子篩除去水分時，宜使用后述的溶劑。
此外，用敏感的芳乙酸或雜芳乙酸酯化時還可進一步選擇如下的方法0℃下將1摩爾量羧酸溶解于無水二氯甲烷中，先后加入1摩爾量TLCCI、至多0.2摩爾量的4-N，N′-二甲胺基吡啶和1摩爾量的皮質(zhì)甾類-17-羧酸酯-21-醇于無水二氯甲烷的溶液，然后于20℃攪拌18-48小時，按常規(guī)方法處理，制成所需的式Ⅰ的酯。也可用分子篩代替TLCCI。
另一酯化方法是將1摩爾當(dāng)量羧酸和三氟乙酸酐加到類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-[叔丁基二甲硅烷基-(O)醚]于無水四氫呋喃中于20℃攪拌1-6小時后按常規(guī)方法處理。
然而也可以直接將羧酸與類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-醇(游離型)與三氟乙酸酐反應(yīng)生成所需的21-羧酸酯(＝由羧酸與三氟乙酸形成混合酸酐，然后與21-醇反應(yīng)生成21-酯)。
方法B另一個生成本發(fā)明的類皮質(zhì)素的方便方法是將類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-鹵化物(優(yōu)選用21-碘化物或21-溴化物)或21-磺酸酯(優(yōu)選21-對-氯苯磺酸酯或21-甲烷磺酸酯)與金屬鹽反應(yīng)，優(yōu)選用羧酸表中所列的羧酸的堿金屬鹽或三烷銨鹽，反應(yīng)在惰性有機溶劑中進行，優(yōu)選用二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、丁酮-2、丙酮、乙腈，反應(yīng)時間1-16小時，優(yōu)選1-10小時，加熱溫度為20℃到所用溶劑的沸點之間，優(yōu)選約50℃。按常規(guī)處理后，優(yōu)選傾入水中，將沉淀過濾或傾潷，經(jīng)常規(guī)純化法分離出。
在這種由21-鹵化物或21-碳酸酯基與羧酸鹽發(fā)生親核交換反應(yīng)時，令人意外的是，在優(yōu)選的堿性反應(yīng)條件下，對于活性所必需的17-羧酸酯基沒有同時發(fā)生皂化作用。
按照方法a)和b)制成的化合物Ⅰ，還可按常規(guī)方法任選地將11-位羥基氧化或酮基。該氧化作用優(yōu)選用三氧化鉻在酸性介質(zhì)中于惰性有機溶劑中進行。在類皮質(zhì)素中存在的9(11)-雙鍵可任選地按常規(guī)方法加成鹵氫酸或加成氯，生成相應(yīng)的11β-羥基、9a-鹵化物基(9aF，Cl)或11β-9a-二氯基的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯。
本反應(yīng)產(chǎn)物具有有價值的藥理性質(zhì)。尤其具有特別強的局部抗炎作用，并用令人意外的，其中一些有非常良好的局部抗炎與全身抗炎作用的比值，這一比值常常顯著優(yōu)于類似的類皮質(zhì)素-17，21-二酯以及例如已知的類皮質(zhì)素-17-烷基碳酸酯-21-酯，后者在21-位酯基上沒有芳基或雜芳基，例如在21-位酯基上具有烷基化合物，如同用標準藥理試驗可得出的那樣。因此，本發(fā)明也涉及用于治療炎性皮膚病的、由式Ⅰ化合物構(gòu)成的藥物。
本方法的產(chǎn)物可以治療各種來源的獸類及人類的炎性皮膚病，用的劑型為栓劑、軟膏、霜劑、噴霧劑等。尤其是局部和表面治療形式特別有利，因為它們有特別優(yōu)良的局部與全身抗炎作用的比值，并且在較高劑量和長期治療時實際上只能引起微不足道的全身性副作用。在表面治療用的軟膏、霜劑、栓劑等濃度為0.01～2%(重量)。特別要指出，本方法的產(chǎn)物在藥理試驗中對局部/全身抗炎作用的分配(比值)方面，有時明顯優(yōu)于在21-位酯基上沒有芳基或雜芳基的相應(yīng)制劑，如同本發(fā)明化合物所顯示的那樣。本方法的一些產(chǎn)物還表現(xiàn)出比上面所提及的類似制劑有更強的局部抗炎作用。此外，本發(fā)明的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯與上面提及的類皮質(zhì)素-17，21-二酯不同，只有很小的皮膚萎縮作用，這對治療皮膚病又是一優(yōu)點。
類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-肉桂酸酯，特別是在芳環(huán)4-位有甲氧基、亞甲二氧基或乙氧基取代時，除有抗炎作用外，還有對陽光、特別是對UV-B和UV-A線的防曬作用。同樣也適用于在21-位有N，N-二烷苯甲酯(優(yōu)選為4-(二甲胺基)苯甲酸酯)的類皮質(zhì)素-17-羧酸-21-酯。這些化合物也具有防曬作用。此外，在21-位酯上有氯丁酸氮芥的類皮質(zhì)素-17-羧酸酯有抗腫瘤作用，如潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-氯丁酸氮芥酯，其作用相當(dāng)于已知的潑尼莫司汀(默克索引11，7718)。
此外，本發(fā)明產(chǎn)物還可與各種與局部皮膚可用的抗生素合用制成藥物制劑，例如慶大霉素、新霉素、紅霉素、四環(huán)素類或夫西地酸等。由本發(fā)明的產(chǎn)物和局部應(yīng)用的抗生素的這樣的合用，可用來治療原發(fā)性和重復(fù)性細菌感染的炎性皮膚病。
藥理實驗部分例如潑尼松龍-17苯甲酸酯-21-苯乙酸酯(Ⅰ)或貝他米松-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯(Ⅱ)有很強的局部抗炎作用和弱的全身性作用，這與明顯有利的分開作用有關(guān)，如同后面提及的藥理試驗結(jié)果所示[對照藥為潑尼卡酯(＝潑尼松龍-17-乙基碳酸酯-21-丙酸酯(美國專利4242334)和(默克索引11，7717)]。
1.大鼠巴豆油表皮應(yīng)用耳水腫的局部抗炎作用應(yīng)用Tonelli等大鼠耳方法[Endocrinology，77∶625(1965)]開始飼養(yǎng)時大約體重50g的雄性Wistar大鼠右耳用刺激劑或含有受試物質(zhì)的刺激劑進行外表處理。左耳不作處理。致炎溶液用TPA(12-O-十四碳酰佛波醇-13-乙酸酯，SIGMA P139)的丙酮溶液，濃度0.2mg/ml(每只約20μl)。將受試的類皮質(zhì)素溶于其內(nèi)使得到所需的終濃度。對照組只用TPA的溶劑混合物。皮膚處理4小時后用CO2處死大鼠。用8mm直徑的測定片在右耳(經(jīng)處理過的)和左耳(未經(jīng)處理的)穿孔，立即稱重。二者差值作為炎癥等級的參數(shù)。對照組(mg，X±S)為100?？寡鬃饔靡援a(chǎn)生50%抑制率時加入的受試物質(zhì)的mg/ml計量來表征

結(jié)果化合物Ⅰ、Ⅱ和對照藥外推的50%抑制率時劑量濃度為0.03mg/ml2a)皮下給藥對角叉菜膠引起大鼠爪腫脹的抗炎作用的試驗中對全身抗炎作用的試驗作為急性全身抗炎作用的試驗是按Winter等(Proc.Soc.exp.Biol.(NY)111544(1962)描述的引起大鼠爪腫脹的角叉菜膠法。體重大約120g雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射受試物質(zhì)于麻油的溶液(0.2ml/100g)。30分鐘后在大鼠左后爪注射0.1ml0.5%角叉菜膠溶注。6小時后測量腫脹增加的體積。
對照組只注射麻油。
爪體積用ml表示，X±S抗炎作用也以達到50%抑制率的mg/kg劑量來表征
處理劑量初始值體積增加mg/kgs.c.(ml)(ml)對照-1.39±0.090.58±0.16化合物I0.31.40±0.120.46±0.193.01.34±0.060.38±0.15化合物II0.31.42±0.050.56±0.093.01.31±0.090.45±0.14氫化潑尼松0.31.44±0.080.36±0.133.01.37±0.070.09±0.08*
結(jié)果用Dunnett-試驗對上述試驗進行評價?；衔铫窈廷虻膬蓚€劑量組的抑制作用沒有顯著差異，而潑尼卡酯于3mg/kg劑量時有顯著的全身性作用(＊)。化合物Ⅰ和Ⅱ的全身作用大約比潑尼卡酯弱10倍，也就是說，對這個因素進行分級，比對照藥小。
2b)全身作用試驗大鼠糖原異生作用證明對碳水化合物代謝全身作用的一個敏感方法是對切除腎上腺大鼠的皮質(zhì)甾體的糖原異生作用進行試驗。試驗3天前大鼠分組，每組6只，用戊巴比妥麻醉，切除腎上腺，飲用水為0.9%生理鹽水溶液。2日后，即試驗開始前24小時，撤去飼料，以減低肝臟中的糖原貯存量。試驗是將受試物溶解于麻油(2ml/kg)，皮下注射。6小時后，大鼠斷頭，取出肝臟，取1g肝臟用5ml0.6摩爾過氯酸處理。勻漿后，測定由離心分離得到的上清液中殘留的游離葡萄糖，離心沉降物(離心液;糖原)用淀粉葡糖苷酶促裂解，再測定葡萄糖含量(已糖激酶法，Boehinger Mannheim)。得結(jié)果如下(平均值±標準誤差)
處理劑量肝糖原糖原+葡萄糖(mg/kgs.c.)mg/100 g ofliver對照-1.1±0.611.2±1.7化合物I0.32.2±2.120.4±11.7 n.s.
3.043.2±25.896.0±26.2化合物II0.31.1±0.510.8±1.3 n.s.
3.036.1±45.281.2±61.7氫化潑尼松0.341.2±42.885.7±40.5*3.093.3±28.9148.2±32.4p<0.05與對照例對比的實驗n.s. - 不明顯由所列的葡糖/糖原新生成作用的結(jié)果看出，化合物Ⅰ和Ⅱ在0.3mg/kg劑量時仍無顯著性作用，而潑尼卡酯此時已有弱而明顯的作用(P＜0.05，t-測驗)。劑量為3mg/kg時有同樣作用潑尼卡酯明顯強于化合物Ⅰ和Ⅱ。因此，化合物Ⅰ和Ⅱ的治療優(yōu)點(較弱的全身性作用)大于潑尼卡酯。
此外，化合物例如潑尼松龍-17-正丁基羧酸酯-21-苯乙酸酯和貝他米松-17-正-戊酸酯-21-苯乙酸酯的作用與化合物Ⅰ和Ⅱ相同。
實施例在后面所述的實施例如下的統(tǒng)一注釋熔點是在Tottoli(Buchi制造)儀或Reichert廠(奧地利)制造的Kofler-Heizbank儀上測定的，均未校正。
紅外光譜(KBr片)用Perkin-Elmer 521光柵光譜儀測定。紅外光譜只列出特征峰。紫外光譜(于甲醇中)吸收是用Beckmann DK 1A光譜分光光度計測定的。質(zhì)譜(MS)主要用Gerat MS9(AEI公司)測定。質(zhì)譜主要給出分子量峰MS＝m/z＝…(M+H+)(用純同位素測定)，即只包括單一同位素的分子量，一般均測定FAB-MS譜。
薄層層析(TLC)用現(xiàn)成的硅膠板F254(Merck廠)。除非另行指出，展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝19∶1(展開距離7cm)。每個都展開兩次。斑點或用紫外燈在254nm下顯現(xiàn)，或噴以10%甲醇硫酸液，或于100℃加熱顯色。Rf值只有相對的意義。柱層析用15硅膠60，粒度0.063～0.2mm(Merck廠)。
在酰氯用于反應(yīng)時，適宜的方法常常是將無水二噁烷加到反應(yīng)混合物中，例如在取代的苯甲酰氯的情況下，二噁烷/吡啶比例大約為1∶1，為了加速反應(yīng)，特別是當(dāng)酰氯或酸酐有位阻或反應(yīng)性能低時，常常將反應(yīng)混合物加熱到大約60℃(薄層層析跟蹤反應(yīng)過程)。
用薄層層析(TLC)鑒別反應(yīng)產(chǎn)物;此時反應(yīng)產(chǎn)物的Rf值大約為0.65-0.75。通常用質(zhì)譜鑒定反應(yīng)產(chǎn)物MS＝m/z＝…(M+H+)(用FAB譜);質(zhì)譜只包括單一同位素分子量。在每種情況下M+H+都湊成整數(shù)。1H-NMR譜和UV譜也可用于鑒定。
實施例1潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯于0℃和攪拌下，將200mg呋喃-2-羧酰氯于1ml無水二噁烷的溶液滴加到226mg潑尼松龍-17-正丁酸酯于2ml無水吡啶的溶液中。于0℃攪拌5-6小時后(TLC指示完全生成所需的反應(yīng)產(chǎn)物)，將混合物傾入到100ml半飽和食鹽水溶液中，用折疊濾紙分出沉出物(油狀或蠟狀物)，用二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，水洗，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，用異丙醚或乙醚或石油醚結(jié)晶，濾集，(必要時)用乙醇/乙醚重結(jié)晶(任選地加入石油醚)，得本標題化合物160mg，mp.206℃。
MSm/z＝525(M+H+)TLCRf≌0.7實施例2潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(噻吩-2-羧酸)酯按實施例1所述的類似方法，230mg潑尼松龍-17-正丁酸酯與230mg噻吩-2-羧酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反應(yīng)，處理，得純凈的結(jié)晶性本標題化合物130mg，mp.120-124℃MSm/z＝541(M+H+)TLCRf≌0.7實施例3潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(4甲氧苯甲酸酯)(＝21-對茴香酸酯)按實施例1所述的類似方法，230mg潑尼松龍-17-正丁酸酯與240mg4-甲氧苯甲酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反應(yīng)，處理，得純凈的結(jié)晶性本標題化合物140mg，mp.190-192℃。
MSm/z＝565(M+H+)TLCRf≌0.7實施例4按實施例3所述的相同方法，用間甲氧苯甲酰氯或鄰甲氧苯甲酰氯反應(yīng)，處理，得相應(yīng)的潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(3-甲氧苯甲酸酯)或潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(2-甲氧苯甲酸酯)，二反應(yīng)產(chǎn)物的常數(shù)為MSm/z＝565(M+H+)TLCRf≌0.7實施例5潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(3，4-亞甲二氧苯甲酸酯)按實施例1所述的類似方法，230mg潑尼松龍-17-正丁酸酯與270mg3，4-亞甲二氧苯甲酰氯(代替呋喃-2-羧酰氯)反應(yīng)，處理，得純凈的結(jié)晶性本標題化合物155mg，mp.210℃。
MSm/z＝579(M+H+)TLCRf≌0.75實施例6潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(3)苯丙酸酯于0℃和攪拌下，將300mg苯丙酰氯于1ml無水二噁烷的溶液滴加到340mg潑尼松龍-17-正丁酸酯于3ml無水吡啶的溶液中。于0℃攪拌5-6小時后(TLC指示完全生成所需的反應(yīng)產(chǎn)物)，將混合物傾入到100ml半飽和食鹽水溶液中，用折疊濾紙分出沉出物(油狀或蠟狀物)，二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，水洗，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，(必要時)用乙醇/乙醚重結(jié)晶(任選地加入石油醚)，得本標題化合物400mg，mp.90-93℃，(無定形，自石油醚沉出)。
MSm/z＝563(M+H+)TLCRf≌0.7實施例7潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯氧基乙酸酯按實施例6所述的類似方法，340mg潑尼松龍-17-正丁酸酯與300mg苯氧基乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，處理，得純凈的結(jié)晶性本標題化合物380mg，mp.93-95℃(石油醚沉出，無定形)。
MSm/z＝565(M+H+)TLCRf≌0.7實施例8潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯按實施例6所述的類似方法，350mg潑尼松龍-17-正丁酸酯與320mg肉桂酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，處理，得結(jié)晶性純凈的本標題化合物300mg，mp.112℃(石油醚沉出，無定形)。
MSm/z＝561(M+H+)TLCRf≌0.7實施例9按實施例8所述的類似方法，360mg對甲氧基肉桂酰氯代替肉桂酰氯反應(yīng)，處理，分離純化得330mg潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-對甲氧肉桂酸酯，mp.120℃(石油醚沉出，無定形)。
MSm/z＝591(M+H+)TLCRf≌0.8實施例10潑尼松龍-17-異丁酸酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯按實施例8所述的類似方法，0.3g2-噻吩乙酰氯代替肉桂酰氯與0.3潑尼松龍-17-異丁酸酯反應(yīng)，處理，分離純化自乙醚中得240mg本標題化合物(TLC純，臘狀物)。
MSm/z＝555(M+H+)TLCRf≌0.7實施例11潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(噻吩-2-羧酸)脂按類似于實施例8的方法，0.3g潑尼松龍-17-正丁酸酯與0.3g噻吩-2-羧酰氯(代替肉桂酰氯)反應(yīng)，于0℃攪拌5小時，處理，得結(jié)晶化的純凈產(chǎn)物，從乙醚中結(jié)晶，得本標題化合物260mg，mp.120-124℃。
MSm/z＝541(M+H+)TLCRf≌0.7實施例12潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-[3-(2-噻吩基)丙烯酸酯]按照類似于實施例8的方法，0.3g潑尼松龍-17-正丁酸酯與0.31g噻吩丙烯酰氯(代替肉桂酰氯)反應(yīng)，處理，產(chǎn)物結(jié)晶純化，自乙醚中得本標題化合物280mg，mp.176-179℃MSm/z＝567(M+H+)TLCRf≌0.7實施例13潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(呋喃-2-羧酸酯)按照類似于實施例8的方法，0.3g潑尼松龍-17-正丁酸酯與0.3g呋喃-2-羧酰氯(代替肉桂酰氯)反應(yīng)，處理后，產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶純化，自乙醚中得本標題化合物230mg，mp.206℃。
MSm/z＝525(M+H+)TLCRf≌0.7實施例14潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-[3-(2-呋喃丙烯酸)酯]按照類似于實施例8的方法，0.3g潑尼松龍-17-正丁酸酯與0.31gβ-或3-(2-呋喃丙烯酰)氯(代替肉桂酰氯)反應(yīng)，處理后，產(chǎn)物結(jié)晶純化，自乙醚中得本標題化合物250mg，mp.220-224℃。MSm/z＝551(M+H+)TLCRf≌0.7實施例15潑尼松龍-17-丙酸酯-21-肉桂酸酯按照類似于實施例8的方法，350mg潑尼松龍-17-丙酸酯與320mg肉桂酰氯反應(yīng)，處理后，得純凈的本標題化合物280mg，mp.105-110℃(自石油醚中析出，無定形)。
MSm/z＝547(M+H+)TLCRf≌0.7實施例16潑尼松龍-17-正戊酰酯-21-肉桂酸酯按照類似于實施例8的方法，350mg潑尼松龍-17-正戊酸酯與320mg肉桂酰氯反應(yīng)，處理后，得純凈的本標題化合物245mg，mp.90-98℃(自石油醚中析出)。
MSm/z＝547(M+H+)TLCRf≌0.75實施例17潑尼松龍-17-丙酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯按照類似于實施例13的方法，0.3g潑尼松龍-17-丙酸酯與0.3g呋喃-2-羧酰氯反應(yīng)，處理后，純化自石油醚中沉出本標題化合物280mg，為無定形物。
MSm/z＝511(M+H+)TLCRf≌0.7實施例18a)按實施例17的方法，不用潑尼松龍-17-丙酸酯，而用0.3g6a-甲基-潑尼松龍-17-丙酸酯進行反應(yīng)，用石油醚沉出0.25g6a-甲基-潑尼松龍-17-丙酸酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯，為無定形物，未重結(jié)晶。
MSm/z＝525(M+H+)TLCRf≌0.75b)按實施例16的方法，不用潑尼松龍-17-正戊酸酯，而用0.33g6a-甲基潑尼松龍-17-丙酸酯與0.33g肉桂酰氯反應(yīng)，按同樣的方法反應(yīng)和處理和純化，得到210mg6a-甲基-潑尼松龍-17-丙酸酯-21-肉桂酸酯，mp.125℃(自石油醚中沉出)。
MSm/z＝561(M+H+)TLCRf≌0.7以3倍大的類似的投料量，得到880mg反應(yīng)產(chǎn)物，mp.125℃[MSm/z＝561(M+H+)]實施例19潑尼松龍-17-丙酸酯-21-對甲氧肉桂酸酯按照類似于實施例8的方法，340mg潑尼松龍-17-丙酸酯與350mg對甲氧肉桂酰氯反應(yīng)，處理，純化后，自石油醚中得到330mg本標題化合物，為蠟狀物。
MSm/z＝577(M+H+)TLCRf≌0.8實施例20潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)按照類似于實施例6的方法，350mg潑尼松龍-17-正丁酸酯與320mg苯乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反應(yīng)，處理后將產(chǎn)物結(jié)晶化，得本標題化合物140mg，mp.約160℃MSm/z＝549(M+H+)TLCRf≌0.8(在薄層上還有一些次斑點，強度弱，在主斑點前后，Rf＝0.8)b)于20℃攪拌下將新制備的30mg濃硫酸于2.5ml無水吡啶的混合物(硫酸吡啶鎓懸浮液)加到1.1g(0.0025mol)潑尼松龍-17-正丁酸酯和1.2g(0.0088mol)苯乙酸(于P2O5上50-60℃干燥5小時)于6ml無水吡啶的溶液中。攪拌15分鐘后，加入720mg(0.0035mol)N，N′-二環(huán)已基碳二亞胺起初澄清的溶液不久析出結(jié)晶性的N，N′-二環(huán)已基脲沉淀。攪拌混合物，直到TLC上不再有原料，反應(yīng)產(chǎn)物的Rf＝0.8，(一般反應(yīng)時間16小時;再長的反應(yīng)時間，例如放置或攪拌過周末，不影響反應(yīng)結(jié)果)。然后加入0.3ml乙酸或乙酸酐，混合物再于20℃靜置1小時，于深冷冰柜(約-15℃)放置24-48小時。濾除生成的N，N′-二環(huán)已基脲，用約-15℃冷吡啶洗滌，濾液于大約400ml1/4飽和的食鹽水溶液中攪拌，加入大約5ml乙醇，濾出油狀結(jié)晶沉出物，用水多次洗滌，然后吸收在20ml二氯甲烷中。硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，剩余物用乙醚或異丙醚結(jié)晶，得到1.1g潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，mp.約106℃，然后可從叔丁醇/乙醚中重結(jié)晶。mp.164-166℃。
MSm/z＝549(M+H+)TLCRf≌0.8(原料Rf≌0.45)在其前后(Rf0.8)均無可見的次斑點。
c)進一步類似于實施例20b)所述的方法制得另一混合物，但是去掉吡啶中的酸性催化劑濃硫酸。按實施例20b)的大約5倍的反應(yīng)時間后，TLC-測定已無原料。按類似的處理和純化操作后，如實施例20b)所述，得到1.0g潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，它具有與實施例20b)給出的相同的鑒定數(shù)據(jù)。
如不用吡啶，而用無水二甲基甲酰胺作為溶劑，得到具有相同的數(shù)據(jù)的本標題化合物。
d)類似于實施例20b)所述的方法制備另一種混合物，不用硫酸，而加60甲苯磺酸，用類似于實施例20b)的處理和純化后，得到1.3g潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯，具有與20b)給出的相同的鑒定數(shù)據(jù)。
e)于0℃和攪拌下將120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二環(huán)已基碳二亞胺加到2.16g潑尼松龍-17-正丁酸酯和1.22g苯乙酸在40ml無水二氯甲烷的溶液中。起初的澄清反應(yīng)液不久變渾濁。室溫攪拌大約36小時后，TLC指示已無原料。然后將混合物-15℃放置2日(深冷冰柜)，濾除析出的二環(huán)已基脲，用約-15℃冷二氯甲烷洗滌，真空蒸除有機溶劑。剩余物自沸騰的乙醚中結(jié)晶，并于乙醇/乙醚重結(jié)晶。得到1.9g亮白色結(jié)晶的本標題化合物，具有與實施例20b)給出的相同的數(shù)據(jù)(MS，TLC，mp.)。但熔點比實施例20b)的高2℃。mp.166-168℃。
f)按照類似于e)的方法，但用二甲基甲酰胺代替二氯甲烷作為溶劑。其余嚴格按照實施例20e)操作。處理后得1.7g本標題化合物，mp.165-167℃。
實施例21潑尼松龍-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯如同實施例20b)所述的方法，若將1.1g潑尼松龍-17-丙酸酯與1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺及硫酸吡啶鎓于總共8.5ml無水吡啶中反應(yīng)，處理，純化，得1.1g本標題化合物，mp.168℃(自乙醚中結(jié)晶)。
MSm/z＝535(M+H+)TLCRf≌0.7(幾乎是0.75)。
實施例22潑尼松龍-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯如同實施例20b)所述的方法，若將1.1g潑尼松龍-17-正戊酸酯與1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺及硫酸吡啶鎓在9ml無水吡啶中反應(yīng)，處理，純化，經(jīng)層析后得0.8g本標題化合物，mp.178℃(自乙醚中結(jié)晶)。
MSm/z＝563(M+H+)TLCRf≌0.75
實施例23潑尼松龍-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯如同實施例20b)所述的方法，若將1.1g潑尼松龍-17-苯甲酸酯與1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺和硫酸吡啶鎓8ml無水吡啶中反應(yīng)，處理，純化，同異丙醚結(jié)晶后得850mg本標題化合物，mp.106℃。
MSm/z＝583(M+H+)TLCRf≌0.8實施例24潑尼松龍-17，21-雙-(苯乙酸酯)如同實施例20b)所述的方法，若將1.1g潑尼松龍-17-苯乙酸酯與1.2g苯乙酸和730mgN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺和硫酸吡啶鎓于7.5ml無水吡啶中反應(yīng)，處理，純化，用石油醚浸漬，得1.0g無定形產(chǎn)物，為本標題化合物。
MSm/z＝597(M+H+)TLCRf≌0.8實施例256a-甲基-潑尼松龍-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯如同實施例20b)所述的方法，2g6a-甲基-潑尼松龍-17-丙酸酯與1.95g苯乙酸和1.3gN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺和硫酸吡啶鎓(此處60mg濃硫酸+2ml無水吡啶)于12ml無水吡啶中反應(yīng)，按照類似的處理和純化方法(此處來作層析)，石油醚處理后，得1.9g本標題化合物，mp.113-116℃。
MSm/z＝549(M+H+)TLCRf≌0.5實施例26潑尼松龍-17-丙酸酯-21-(2-噻吩)乙酸酯如同實施例20b)所述的方法。1.65g潑尼松龍-17-丙酸酯與1.9g2-噻吩乙酸(代替苯乙酸)和1.1gN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺及硫酸吡啶鎓(35gH2SO4+2ml吡啶)于8ml無水吡啶反應(yīng)，處理，純化，層析并于乙醚結(jié)晶后，得800mg本標題化合物，mp.154-158℃。
MSm/z＝541(M+H+)TLCRf≌0.7實施例27貝他米松-17-正戊酸酯-21-苯氧乙酸酯于0℃和攪拌下將0.3ml苯氧乙酰氯于1ml無水二噁烷的溶液滴加到300mg貝他米松-17-正戊酸酯于2ml無水吡啶的溶液中。于0℃攪拌5小時后(TLC指示完全生成所需的反應(yīng)產(chǎn)物)，將混合物傾入到50ml半飽和的食鹽水溶液中。該混合物在20℃放置16小時后，用折疊濾紙濾集油狀或蠟狀沉淀物，用水洗滌，二氯甲烷萃取(或用乙酸乙酯)，然后用水洗滌后-混合物，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，剩余物用石油醚浸提。過濾后，得到340mg本標題化合物，mp.130-132℃。反應(yīng)產(chǎn)物可用乙醇/乙醚(任選地加入石油醚)重結(jié)晶。
MSm/z＝611(M+H+)TLCRf≌0.8實施例28貝他米松-17-正戊酸酯-21(3)-苯丙酸酯按照類似于實施例27所述的方法，將0.3g貝他米松-17-正戊酸酯與300mg2-苯丙酰氯(代替苯氧乙酰氯)在吡啶/二噁烷中于0℃反應(yīng)。按類似方法處理和分離，自石油醚中得到310mg本標題化合物，mp.186℃。
MSm/z＝609(M+H+)TLCRf≌0.8實施例29貝他米松-17-正戊酸酯-21-肉桂酸酯按照類似于實施例27的方法，0.3g貝他米松-17-正戊酸酯與0.3g內(nèi)桂酰氯(代替苯乙酰氯)于0℃下，吡啶/二噁烷中反應(yīng)，處理，純化，用異丙醚研磨，得到290mg本標題化合物，mp.147℃。
MSm/z＝609(M+H+)TLCRf≌0.8實施例30
貝他米松-17-正戊酸酯-21-(4-甲氧肉桂酸)酯按照類似于實施例29的方法，0.35g4-甲氧肉桂酰氯(代替肉桂酰氯)，按同樣條件反應(yīng)，處理和純化，得到310mg本標題化合物。
MSm/z＝637(M+H+)TLCRf≌0.8實施例31貝他米松-17-正戊酰酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯按照類似于實施例27的方法，0.3g貝他米松-17-正戊酸酯與0.3g呋喃-2-羧酰氯(代替苯氧乙酰氯)反應(yīng)，處理，純處。用石油醚浸提，得315mg本標題化合物，mp.135-140℃MSm/z＝571(M+H+)TLCRf≌0.8實施例32地塞米松-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯按照類似于實施例27的方法，0.3g地塞米松-17-正丁酰酯與0.3g肉桂酰氯(代替苯氧乙酰氯)在吡啶/二噁烷中，于0℃下反應(yīng)，處理，純化，用石油醚磨碎，得360mg無定形的本標題化合物。
MSm/z＝593(M+H+)TLCRf≌0.7實施例33
地塞米松-17-正丁酸酯-21-(4-甲氧肉桂酸)酯按照類似于實施例32的方法，用0.35g4-甲氧肉桂酰氯(代替肉桂酰氯)，按同樣條件下反應(yīng)、處理、純化得315mg本標題化合物(無定形)。
MSm/z＝623(M+H+)TLCRf≌0.75實施例34貝他米松-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯a)按照類似于實施例20b)的方法，2.4g貝他米松-17-正戊酸酯與2.4g苯乙酸、硫酸吡啶鎓(69mg濃硫酸于2ml吡啶中)及1.44gN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺于12ml無水吡啶中，20℃反應(yīng)72小時，處理，純化，用乙醚將起初沉出的蠟狀物結(jié)晶后，得1.6g本標題化合物，mp.178-181℃。
MSm/z＝595(M+H+)TLCRf≌0.75b)按照實施例20e)相同方法，12g貝他米松-17-正戊酸酯于200ml二氯甲烷中的溶液與6.1g苯乙酸、8.75gN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺和600mg4-二甲胺基吡啶于0℃反應(yīng)16小時。處理、純化。從乙醚中結(jié)晶，從乙醇/二氯甲烷+乙醚中二次重結(jié)晶，得6.2g本標題化合物，數(shù)據(jù)與a)項所述相同，mp.178-179℃。
但是，若于室溫下(22℃)反應(yīng)24小時，得到的主產(chǎn)物里8.2g貝他米松-17-正戊酸酯-11，21-二苯乙酸酯(從乙醇中重結(jié)晶)mp.121℃。
MSm/z＝713(M+H+)TLCRf≌0.85-0.90乙醚結(jié)晶后，母液中得到2.8g本標題化合物，數(shù)據(jù)與34a)所述相同。
實施例35貝他米松-17-正戊酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯按照實施例20e)相同的方法，230mg貝他米松-17-正戊酸酯于5ml無水二氯甲烷的溶液與250mg吲哚-3-乙酸、180mgN，N′二環(huán)已基碳二亞胺及14mg4-二甲胺基吡啶于0℃反應(yīng)3天，處理，純化，剩余物用石油醚磨碎，得175mg本標題化合物，mp.120-135℃(無定形)。
MSm/z＝634(M+H+)TLCRf≌0.7實施例36地塞米松-17-正丁酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯按照實施例35或20e)的相同方法，230mg地塞米松-17-正丁酸酯(代替實施例35的貝他米松-17-正戊酸酯)于20℃反應(yīng)3天。處理，分離。自石油醚中得180mg在本標題化合物，為無定形物。
MSm/z＝620(M+H+)TLCRf≌0.7實施例37潑尼松龍-17-正丁酰酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯于20℃攪拌下將硫酸吡啶鎓(56mg濃硫酸和2.5ml無水吡啶按實施例20b)制得)加到2.2g潑尼松龍-17-正丁酸酯和3.1g3-吲哚乙酸(干燥過)于15ml無水吡啶的溶液中。將混合物在20℃攪拌30分鐘后，加入1.55gN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺。20℃攪拌48小時后，得到質(zhì)譜m/z＝588(M+H+)的物質(zhì)而無甾體原料的質(zhì)譜m/z＝431(M+H+)。進一步按實施例20b)操作和處理后，將反應(yīng)物傾入到大約500ml半飽和的食鹽水溶液中，析出油狀物，后成蠟狀物，傾潷或過濾此蠟狀物，水洗，P2O5真空干燥器上干燥。與石油醚磨碎后，得1.55g本標題化合物，為無定形物。MS(蠟狀物或無定形物)m/z＝588(M+H+)TLC＝0.7(主斑點+少量弱的次斑點)。
為了制備純物質(zhì)，用硅膠柱(直徑5cm，高＝20cm)層析純化，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝99.5∶0.5，合并Rf＝0.7的洗脫組分，蒸除溶劑。剩余物用乙醚結(jié)晶。得1.3g本標題化合物，mp.144℃。其MS及TLC數(shù)據(jù)與蠟狀或無定形物的相同。
實施例38
a)潑尼松龍-17-乙酸酯-21-苯乙酸酯按照實施例37的方法，將0.5g潑尼松龍-17-乙酸酯與0.6g苯乙酸(代替3-吲哚乙酸)、360mgN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺和15mg濃硫酸于1.25ml吡啶的溶液(＝硫酸吡啶鎓)于總計4.5ml無水吡啶中，室溫反應(yīng)，處理，分離出蠟狀或無定形物(必要時層析純化)，得410mg潑尼松龍-17-乙酸酯-21-苯乙酸酯，mp.170-175℃(用異丙醚浸提后)。
MSm/z＝521(M+H+)TLCRf≌0.7(結(jié)晶化，為蠟狀物或無定形物)按照實施例38a)相同的方法，用如下原料代替潑尼松龍-17-乙酸酯)b)由氫化可的松-17-正丁酸酯，得到氫化可的松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(MSm/z＝551(M+H+);Rf＝0.8)c)由可的松-17-正丁酸酯，得到可的松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8)d)由潑尼松-17-正丁酸酯，得到潑尼松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.7)e)由6a-氟-潑尼松龍-17-正丁酸酯，得到6a-氟-潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8;MSm/z＝567(M+H+))
f)由6a-氟-地塞米松-17-正丁酸酯得到6a-氟-地塞米松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8，MSm/z＝599(M+H+))g)由6a-氟-貝他米松17-正丁酸酯得到6a-氟-貝他米松-17-正丁酸酯-21苯乙酸酯(Rf＝0.75)h)由6a，16a-二甲基-潑尼松龍-17-正丁酸酯得到6a，16a-二甲基潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯Rf＝0.75)。
i)由賴希斯坦S物質(zhì)-17a-正丁酸酯得到賴希斯坦S物質(zhì)-17a-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.85 MSm/z＝535(M+H+))j)由貝氯米松-17a-正丁酸酯得到貝氯米松-17a-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8)k)由6a-甲基-9a-氟-潑尼松龍-17-正丁酸酯得到6a-甲基-9a-氟-潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.85;MSm/z＝581(M+H+))l)由貝他米松-17-丙酸酯得到貝他米松-17-丙酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.8)m)由地塞米松-17-正丁酸酯得到地塞米松-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.75;MSm/z＝581(M+H+))n)由地塞米松-17-正戊酸酯得到地塞米松-17-正戊酸酯-21-苯乙酸酯(Rf＝0.75;MSm/z＝595(M+H+)得到的產(chǎn)物油狀物、蠟狀無定形物或結(jié)晶狀物。
實施例39潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)于0℃攪拌下將120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二環(huán)已基碳二亞胺加到2.10g潑尼松龍-17-正丁酸酯和1.20g苯乙酸于40ml無水二氯甲烷的溶液中。開始時的澄清反應(yīng)溶液不久變渾濁，室溫下將混合物攪拌36小時后，TLC指示已無原料。將混合物于-15℃(涂冷冰柜中)放置2日，濾除沉出的二環(huán)己基脲，用少量-15℃的二氯甲烷洗滌，真空蒸除有機溶劑。剩余物從沸乙醚中結(jié)晶化，從乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到1.8g本標題化合物，MS，TLC與實施例20b)的數(shù)據(jù)相同，mp比20b)的高約3℃，mp.167～169℃。
b)按照類似于實施例31a)的方法，溶劑用二甲基甲酰胺代替二氯甲烷，其余嚴格按照實施例39a)操作，處理后，得1.7g本標題化合物，mp.166℃。
實施例40潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)將216mg潑尼松龍-17-正丁酸酯或270mg21-(叔丁基二甲基硅氧基潑尼松龍-17-正丁酸酯、136mg苯乙酸、210mg三氟乙酸酐和6mg無水對甲苯磺酸的混合物于40ml無水甲苯或苯中加熱回流7小時。然后將混合物傾入6%碳酸氫鈉水溶液中，劇烈攪拌。水洗、干燥、蒸除溶劑，硅膠層析(見實施例20b)。收集TLCRf＝0.7的組分，乙醚結(jié)晶。產(chǎn)物所有數(shù)據(jù)與實施例20產(chǎn)物所列的相同。
b)還可以將與1.5g苯乙酸和0.75ml三氟乙酸酐加到700mg潑尼松龍-17-正丁酸酯于20ml無水二噁烷混合物在20℃攪拌30分鐘后，攪拌加入含有2g碳酸氫鈉的40ml水。得到的蠟狀產(chǎn)物經(jīng)干燥后按實施例20b)層析純化，乙醚結(jié)晶。得到本標題化合物，與實施例20b)給出的數(shù)據(jù)相同。
實施例41a潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-[4-(4-N，N-雙(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸]酯于20℃攪拌下將硫酸吡啶鎓(由110mg濃硫酸和2.5ml無水吡啶按實施例20b)制備)加到4.32g潑尼松龍-17-正丁酸酯和3.5g(4-(4-N，N-雙(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(苯丁酸氮芥)于30ml無水吡啶的溶液中，將混合物于20℃攪拌20分鐘后，加入3gN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺。將混合物于20℃攪拌48小時后，加入100ml乙酸乙酯和100ml冰水。用5N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH到約2.5～3.0。有機相依次用水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。Na2SO4干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑，剩余物用石油醚浸提。濾集、干燥，得無定形反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)P2O5真空干燥，得5.0g本標題化合物，TLC主斑點Rf＝0.8。
實施例41b優(yōu)化上述(41a)的方法，制備潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-[4-(4-(N，N)-雙(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯]的結(jié)晶性產(chǎn)物于20℃攪拌下將硫酸吡啶鎓(由300mg濃硫酸與10ml無水吡啶按實施例20b)制備)加到8.6g潑尼松龍-17-正丁酸酯和7.2g4-(4-N，N-雙(2-氯乙基)氨基)苯基丁酸)(＝苯丁酸氮芥)于50ml無水吡啶的溶液中，將混合物于20℃攪拌20分鐘后，加入5.77gN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺。將混合物于20℃攪拌48小時后，加入2ml冰醋酸，將混合物于深冷冰柜(-15℃)放置48小時。濾除析出的N，N′-二環(huán)已基脲(6.1g)，濾液與大約300ml半飽和食鹽水溶液混合，析出油狀物。用折疊濾紙濾集油狀物，并用400ml水處理，48小時后變成蠟狀物。濾集蠟狀物，水洗，干燥，然后于真空干燥器中干燥。產(chǎn)物在回流下溶于沸騰的異丙醇，然后將混合物冷卻到20℃，不久析出粗的結(jié)晶。濾集，用0℃冷異丙醇洗滌。干燥后得7.0g結(jié)晶性和本標題化合物，mp.112-115℃。
MSm/z＝716(M+H+)TLCRf≌0.8實施例42潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯于0℃和攪拌下將435mgN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺、43mgN，N′-二甲胺基吡啶和700mg潑尼松龍-17-正丁酸酯加入到286mg苯乙酸于14ml無水二氯甲烷的溶液中。將混合物于20℃攪拌18小時后，先后用40ml飽和碳酸氫鈉水溶液和30ml鹽酸(2mol dm-3))水溶液和水洗滌。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空蒸除二氯甲烷，剩余物用乙醇/二氯甲烷/乙醚結(jié)晶，得到570mg本標題化合物，其數(shù)據(jù)與實施例20a)或20b)產(chǎn)物的所有數(shù)據(jù)相同。
實施例43潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯將150mg苯乙酸和430mg潑尼松龍-17-正丁酸酯溶解于3ml無水二氯甲烷和5ml無水吡啶中，然后將0.25ml50%丙膦酸酐于無水二氯甲烷的溶液和10mg4-二甲氨基吡啶加到該溶液中，混合物在大約40℃下(油浴)攪拌8小時后，傾入到含有碳酸氫鈉的冰水中，以進行中和。然后用乙酸乙酯萃取。用KHSO4水溶液和水洗滌，蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠層析，洗脫物中除有原料及潑尼松龍外，含有所需的本標題化合物，其數(shù)據(jù)與實施例20b)的相同。
實施例44潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯于0℃攪拌下將400ml苯乙酸酐于1ml無水二噁烷的溶液滴加到220mg潑尼松龍-17-正丁酸酯于2ml無水吡啶的溶液中。該混合物于0℃攪拌5-6小時，再于20℃攪拌16小時后，傾入到100ml半飽和食鹽水溶液中，用折疊的濾紙濾出蠟狀沉積物，并用二氯甲烷(或乙酸乙酯萃取，后一溶液經(jīng)水洗，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，從異丙醚或乙醚或石油醚中結(jié)晶，濾集，從乙醇/乙醚(必要時加入石油醚)中重結(jié)晶，得135mg本標題化合物，mp.165℃。
MSm/z＝549(M+H+)TLCRf≌0.7實施例45潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(3，4-亞甲二氧苯甲酸)酯按照與實施例44相同的方法，220mg潑尼松龍-17-正丁酸酯與280mg3，4-(亞甲二氧)苯甲酰氯或600mg3，4-(亞甲二氧)苯甲酸酐(代替苯乙酸酐)反應(yīng)并處理，得到160mg本標題化合物，為蠟狀物(自石油醚)。
MSm/z＝579(M+H+)TLCRf≌0.7實施例46潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯基碳酸酯于0℃攪拌下將4ml氯代甲酸苯酯于12ml無水二噁烷的溶液滴加到2.20g潑尼松龍-17-正丁酸酯于9ml無水吡啶的溶液中，析出油狀物。該混合物于0℃攪拌7小時后，傾入到200ml半飽和的食鹽水溶液中，用折疊濾紙濾集油狀物，并用二氯甲烷萃取溶解，剩余物用硅膠柱層析(硅膠粒度35-70目)，洗脫劑∶二氯甲烷/甲醇＝99.5∶0.5，Rf＝0.75的組分合并后，從異丙醚中結(jié)晶，得1.1g本標題化合物，mp.119℃(不確定)。
MSm/z＝551(M+H+)TLCRf≌0.7實施例47潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(9-芥甲基)碳酸酯按照實施例46的相同方法，將2.20g潑尼松龍-17-正丁酸酯與7.5g氯代甲酸(9-芥甲基)酯反應(yīng)，處理后得本標題化合物1.4g，為無定形物(自石油醚中得到)。
MSm/z＝653(M+H+)TLCRf≌0.7實施例48潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯乙酸酯a)500mg潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-甲磺酸酯(或等摩爾量的潑尼松龍-21-對氯苯磺酸酯類似物)、145mg苯乙酸和112mg三乙胺(此時中間生成三乙胺苯乙酸鹽)于25ml二甲基甲酰胺(或乙腈)中于油浴溫度約45℃下攪拌3小時。此后真空蒸除二甲基甲酰胺或乙腈，剩余物用30ml二氯甲烷處理。有機相依次用1N鹽酸水溶液洗滌，然后用水洗滌4次。按實施例46層析后，從乙醚中結(jié)晶，得到本標題化合物，與實施例20b)的數(shù)據(jù)相同。
b)600mg潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-去氧-21-碘化物、150mg苯乙酸、2.5ml三乙胺于25ml乙腈中加熱回流45分鐘，按a)項處理和分離，得到同樣的本標題化合物。
c)600mg潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-去氧-21-碘化物、與200mg苯乙酸鉀(Rhone-Poulenc公司生產(chǎn))于25ml無水二甲基甲酰胺于油浴溫度100℃下攪拌40分鐘。此后，將混合物冷卻，傾入到半飽和的食鹽水溶液中，濾出析出的油狀蠟狀物，水洗，P2O5真空干燥，按實施例46硅膠層析，結(jié)晶后，得本標題化合物，數(shù)據(jù)與實施例20a)或20b)相同。
實施例496a-甲基-潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯按照實施例27的相同方法，0.3g6a-甲基-潑尼松龍-17-正丁酸酯(代替貝他米松-17-正戊酸酯)與350mg肉桂酰氯(代替苯氧乙酰氯)于吡啶/二噁烷0℃下反應(yīng)，處理和分離后，加入正已烷沉出本標題化合物，為無定形物，并可以從乙醇/乙醚中結(jié)晶。
MSm/z＝575(M+H+)TLCRf≌0.8實施例50潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-肉桂酸酯按照實施例27的相同方法，0.3g潑尼松-17-正丁酸酯(代替貝他米松-17-正戊酸酯)與350mg肉桂酰氯(代替苯氧乙酰氯)于吡啶/二噁烷中0℃下反應(yīng)。用類似的方法處理和分離后，加石油醚沉出無定形的本標題化合物。
MSm/z＝559(M+H+)TLCRf≌0.75實施例51潑尼松龍-17-苯甲酸酯-21-肉桂酸酯按照實施例6相同的方法，350mg潑尼松龍-17-苯甲酸酯(代替潑尼松龍-17-正丁酸酯)與320mg肉桂酰氯于吡啶/二噁烷中0℃下反應(yīng)。用類似的方法處理和分離，加入石油醚，沉出無定形的本標題化合物。
MSm/z＝595(M+H+)TLCRf≌0.8實施例52潑尼松龍-17-苯甲酸酯-21-對甲氧肉桂酸酯按照實施例51，用380mg對甲氧肉桂酰氯代替肉桂酰氯，按類似的反應(yīng)條件、處理和分離，加石油醚使沉出，得無定形的本標題化合物。
MSm/z＝625(M+H+)TLCRf≌0.8實施例53貝他米松-17-苯甲酸酯-21-肉桂酸酯按照實施例6的相同方法，360mg貝他米松-17-苯甲酸酯(代替潑尼松龍-17-正丁酸酯)與320mg肉桂酰氯于吡啶/二噁烷中在0℃反應(yīng)。按照類似的方法處理和分離后，石油醚沉出無定形的本標題化合物。
MSm/z＝628(M+H+)TLCRf≌0.8實施例54貝他米松-17-苯甲酸酯-21-對甲氧肉桂酸酯按照實施例53，用380mg對甲氧肉桂酰氯代替肉桂酰氯，按類似的方法反應(yīng)、處理、分離，用石油醚沉出無定形的本標題化合物。
MSm/z＝658(M+H+)TLCRf≌0.8實施例55潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(4-苯基)肉桂酸酯于0℃和攪拌下將84mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二環(huán)已基碳二亞胺加到3.0g潑尼松龍-17-正丁酸酯和2.0g4-苯基肉桂酸于60ml無水二氯甲烷中反應(yīng)，開始的澄明反應(yīng)液不久變渾濁。該混合物于室溫下攪拌大約6小時，TLC指示已無原料。然后將混合物在+4℃下放置2日、-15℃(深冷冰柜下)放置2日，此后濾除分出的二環(huán)已基脲。用少量-15℃二氯甲烷洗滌，真空蒸除有機溶劑。剩余物從沸乙醚中結(jié)晶，然后從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得2.2g本標題化合物，mp.192℃。
MSm/z＝637(M+H+)TLCRf≌0.8實施例56潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(反式3，4-亞甲二氧)肉桂酸酯按照實施例55相同的方法，將3g潑尼松龍-17-正丁酸酯與2.1g反式-3，4-亞甲二氧-肉桂酸(代替4-苯基肉桂酸)反應(yīng)，處理、分離、純化。得到2.0g本標題化合物。
MSm/z＝605(M+H+)TLCRf≌0.8實施例57潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-苯丙酸酯按照實施例55相同的方法，3g潑尼松龍-17-正丁酸酯與1.9g苯丙酸(代替4-苯基肉桂酸)反應(yīng)24小時，處理和分離。生成的2.0g油狀物在數(shù)周后慢慢結(jié)晶出本標題化合物，純度很差。測定油狀結(jié)晶的粗產(chǎn)物。
MSm/z＝559(M+H+)TLCRf≌0.8實施例58潑尼松龍-17-正丁酸酯-21-(5-苯基-戊-2，4-二烯酸)酯按照實施例55的相同方法，3g潑尼松龍-17-正丁酸酯與1.56g5-苯基-戊-2，4烯酸(＝亞肉桂基乙酸)(代替4-苯基肉桂酸)反應(yīng)、處理、分離、純化，得3.0g本標題化合物，mp.161℃。
MSm/z＝587(M+H+)TLCRf≌0.8實施例59貝他米松-17-苯甲酸酯-21-苯乙酸酯在20℃與攪拌下將硫酸吡啶鎓(由50mg濃硫酸與1.7ml無水吡啶按實施例20b)制備)加到1.37g貝他米松-17-苯甲酸酯和1.32g苯乙酸(干燥的)于6ml無水吡啶的溶液中。該混合物在20℃攪拌30分鐘后，加入790mgN，N′-二環(huán)已基碳二亞胺。該混合物在20℃攪拌60小時，TLC指示完全轉(zhuǎn)變成本標題化合物。加入0.25ml乙酸酐后，將混合物于深冷冰柜中放置24小時(-15℃)。濾除析出的二環(huán)已基脲，然后用-15℃無水吡啶洗滌;用高真空泵濃縮濾液，得到1.75g蠟狀物，用硅膠(Merck AG，35-70目)柱(24cm，3.5cm直徑)層析，用大約1l無酸性二氯甲烷+0.5%甲醇洗脫，蒸餾洗脫液后，用異丙醚磨碎和結(jié)晶，得820mg本標題化合物，為純凈物，mp.186℃。
MSm/z＝616(M+H+)TLCRf≌0.85實施例60貝他米松-17-苯甲酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯按照類似于實施例59的方法，用170mg3-吲哚乙酸(代替苯乙酸)進行反應(yīng)、處理、分離和層析，用異丙醚磨碎，得930mg本標題化合物，mp.145-149℃(無定形)。
MSm/z＝655(M+H+)TLCRf≌0.8實施例61潑尼松龍-17-苯甲酸酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯按實施例60的方法，用1.30g潑尼松龍-17-苯甲酸酯代替貝他米松-17-苯甲酸酯反應(yīng)處理，分離和層析，用異丙醚磨碎，得780mg本標題化合物(無定形)。
MSm/z＝623(M+H+)TLCRf≌0.8表1和2的實施例，類似上述這些實施例，其中R(1)'，代表21位CH2-O-基上的整個側(cè)鏈。
在每種情況下，為了鑒定合成產(chǎn)物都僅評價了由質(zhì)譜得到的分子量峰(m/z＝…(M+H+)(油狀物、蠟狀物、無定形或結(jié)晶)，一般未經(jīng)過結(jié)晶(重結(jié)晶)或?qū)游鲞M行純化。












羧酸表2A)式Ⅳ的如下羧酸或其活性衍生物作為適用的起始化合物的例子1.下式的單一或多取代苯甲酸 R＝(單一或多)取代的烷氧基、亞甲二氧基、酰氨基、二烷氨基、氟、氯、巰烷基、苯氧基、烷基、二烷胺基或氨基-65-
2-，3-或4-甲氧基苯甲酸;2-，3-或4-氯苯甲酸;氟苯甲酸;2，4-，3，4-或2，6-二氟-或-二氯苯甲酸，2-，3-或4-甲基苯甲酸;3，5-二甲基苯甲酸;3-或4-三氟苯甲酸;4-乙酰氨基苯甲酸;4-乙酰胺甲基苯甲酸;4-(叔丁氧基)苯甲酸;4-叔丁基苯甲酸;3，4-亞甲二氧苯甲酸;2，3-，3，5-或2，6-二甲氧基苯甲酸;2，3，4-三甲氧基苯甲酸;4-BOC-氨基苯甲酸;4-巰甲基苯甲酸;4-苯氧基苯甲酸;4-氨基苯甲酸(PABA);4-(二甲氨基)苯甲酸。
2.雜芳酸取代的吡啶羧酸，優(yōu)選為2-巰甲基煙酸;2-氯煙酸;2-氟煙酸;甲氧基煙酸;6-氯煙酸;6-乙酰氨基煙酸;哌嗪-2-羧酸;6，6′-二硫二煙酸;2-甲基煙酸;噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-甲基噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-氯噻吩-2-或-3-羧酸;呋喃-2-或-3-羧酸;5-氯-或5-甲基-呋喃-2-羧酸;5-硝基-呋喃-2-羧酸，呋喃-2，5-二羧酸吡咯-2-羧酸;咪唑-2-羧酸;3-異丙氧-噻吩-5-羧酸;5-氯-噻吩-2-羧酸。
3.芳基-和雜芳乙酸及其類似物和或同系物a)非稠合酸苯乙酸;2-甲基-或3-甲基-或4-甲基苯乙酸;4-叔丁基苯乙酸;2-氯-或3-氯-或4-氯苯乙酸;2，6-二氯或3，4-二氯-苯乙酸;2-氟-或3-氟或4-氟苯乙酸;2，6-二氟苯乙酸;2-硝基-或3-硝基-或4-硝基苯乙酸;2，4-二硝基苯乙酸，2-甲氧基-或3-甲氧基或4-甲氧基苯乙酸;4-芐氧基苯乙酸;3-氯-4-甲氧基苯乙酸;3-溴-4-甲氧基苯乙酸;3-硝基-4-甲氧基苯乙酸;3，4-二甲氧基苯乙酸;2，3，4-三甲氧基苯乙酸;3，4-亞甲二氧基苯乙酸;3，4-二乙氧基苯乙酸;4-聯(lián)苯乙酸;3-苯氧基苯乙酸;2-乙酰氨基-或3-乙酰氨基-或4-乙酰氨基苯乙酸;3-(N)-BOC-氨基苯乙酸;4-甲酰氨基苯乙酸;4-N，N-二甲胺基苯乙酸;
4-芐氧基苯乙酸;4-(2-甲氧基芐氧基)-苯乙酸;4-(4-氟芐氧基)苯乙酸;2-(噻唑-4-基)乙酸;2-(噻唑-4-基)2-甲氧亞氨基乙酸;3-苯丙酸，D，L-2-苯丙酸;3(4-甲基苯基)-丙酸;3-(4-氯-或4-氟-或4-甲氧苯基)丙酸;(S)-(+)-2-苯丙酸;(R)-(-)-2-苯丙酸;4-苯丁酸;苯氧乙酸及衍生物(在苯環(huán)上有取代基);順-或(最好是)反-肉桂酸;2-，3-或4-甲氧肉桂酸;4-乙氧肉桂酸;3，4-二甲氧肉桂酸;3，4，5-三甲氧肉桂酸;4-氟肉桂酸;3-或4-氯-肉桂酸;3-溴-肉桂酸;2-或3-硝基-肉桂酸;4-氰基肉桂酸;4-異丙基肉桂酸;4-叔丁基肉桂酸;2-或4-三氟甲基肉桂酸;D，L-或(S)或(R)-2-(4-異丁苯基)丙酸(布洛芬);4-(異丁苯基)-乙酸(異丁芬酸);苯巰乙酸;苯丙酸;2-甲基-3-(4-十四烷氧苯基)-2-丙烯酸(MTPA);3-(4-丁烯氧苯基)丙酸;4-十二烷基苯甲酰乙酸(DBAA);苯甲酰丙烯酸;苯丁酸氮芥;3，4，5-三甲氧基苯甲酰丙烯酸，2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸;2-呫噸-酮)氧)-乙酸;2-苯基環(huán)丙羧酸(反式);3-(苯巰基)丙烯酸;4-苯丁酸;
2-噻吩乙酸;3-噻吩乙酸;N-甲基吡咯-2-羧酸;呋喃乙酸;2-，3-或4-吡啶乙酸;
3-(2-呋喃基)丙烯酸;3-(2-噻吩基)-丙烯酸;3-(3-噻吩基)-丙烯酸;3-(4-或2-吡啶基)丙烯酸;3-(2-噻吩基)丙酸;3-(2-呋喃基)丙酸;3-(4-咪唑基)丙烯酸;(N-甲基吡咯-2-基)-乙酸;
b)稠合酸吲哚-2-羧酸;吲哚-3-羧酸;吲哚-4-羧酸;(N-甲基)-吲哚-2-羧酸;2-或1-萘甲酸;2-或3-或4-喹啉羧酸;呫噸-2-羧酸;1-芴羧酸;9-芴酮-4-羧酸;
3-吲哚乙酸;2-吲哚乙酸;(N-甲基)-2-或-3-吲哚乙酸;3-(3-吲哚基)-丙酸;3-或2-吲哚-丙烯酸(也有N-甲基);(2-甲基-3-吲哚乙酸;3，4-亞甲二氧基苯乙酸;3，4-(亞甲二氧肉桂酸;吲哚-3-丁酸;(5-甲氧基吲哚-3-基)乙酸;萘基-1-或萘基-2-乙酸;哌嗪-2-羧酸;黃酮-8-乙酸和5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(以上制備的類皮質(zhì)素-21-羧酸酯也顯示有抗腫瘤作用(L.L.Thomson等Cancer Chemother.Pharmacol.31151頁(1992))B)式Ⅲ的如下的氯甲酸酯(鹵代甲酸酯)作為適用的起始化合物的例子(+)或(-)的氯甲酸苯酯，氯甲酸芐酯，氯甲酸-4-溴苯酯，氯甲酸-(a-氯-2-氟芐)酯，氯甲酸-4-氯芐酯，氯甲酸-1-(9-芴基)乙酯，氯甲酸-(9-芴甲基)酯，氯甲酸-4-氟苯酯，氯甲酸-4-甲氧苯酯，氯甲酸-2-硝基苯酯，氯甲酸一對甲苯酯。
1)類的單一或雙一氯甲酸酯2，5-雙(羥甲基)呋喃。
2)類的為2，6-雙-(羥甲基)吡啶2-羥甲基呋喃的氯甲酸酯。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯或類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-碳酸酯 式中A代表任選立體配置的CHOH和CHCl，以及CH2，C=0或9(11)一雙鍵，Y代表氫、氟或氯，Z代表氫、氟或甲基，R(1)代表任選取代的或稠合的芳基、雜芳基，(C1-C4)-烷基代表飽和的烷基、單個的或多個不飽和的烷基，還可是被烷基支化的烷基，未被取代或被雜原子O、S或N插入或取代的烷基，n代表0或1，m代表0或1，R(2)代表線性或支化(C1-C8)-烷基， R(3)代表氫，α-或β-甲基。
2.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯或類皮質(zhì)素-17-羧酸酯-21-碳酸酯，其特征是，R(1)、A、Y、Z、R(3)和R(4)的定義同權(quán)利要求1所示，R(2)為線性和支化的(C1-C8)-烷基，
3.制備權(quán)利要求1的化合物Ⅰ的方法，其特征是，在除水劑(DCCI等)存在下 式中R(5)為OH，其余取代基與上述含意相同a1)與式Ⅲ的活化羧酸反應(yīng)，優(yōu)選與酰鹵、酸酐或酰唑反應(yīng)式中n為0，m為0或1，及[(C1-C4)-烷基]和R(1)與上述含義同，及R(6)為Cl、Br、O[-CO-(O)n-[(C1-C4-烷基]m-R(1)]1，-O-C(O)-CF3或其它活化的酸基，或者a2)與式Ⅲ的鹵代甲酸酯反應(yīng)，式中n為1m為0或1[(C1-C4)-烷基]和R(1)與上述含義同，R(6)為Cl、Br或Ⅰ，或者a3)與式Ⅲ的羧酸反應(yīng)R(6)為OHn為0其它式Ⅲ的取代基含義同前，或者其中b)式Ⅱ化合物 式中R(5)＝Br、Ⅰ或磺酸芳基或磺酸烷基酯基，其余取代基如式Ⅰ中所定義，與式Ⅲ的羧酸鹽優(yōu)選為K或Na鹽或三烷銨鹽反應(yīng)式中R(6)為-[O-Me+]，Me優(yōu)選為堿金屬鹽或三烷銨鹽的陽離子，及n為零式Ⅲ中其余取代基含義同前。
4.一種治療皮膚病特別是炎性和過敏性皮膚病的藥物，其特征是，它含有有效含量的權(quán)利要求1的化合物Ⅰ。
5.一種治療皮膚病的方法，其特征是有效含量的權(quán)利要求1的化合物Ⅰ，與藥用輔料合用，涂于皮膚患處。
6.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物用于制備治療皮膚病藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的類皮質(zhì)素-17，21-二羧酸酯的化合物，其制備方法和含有有效量的式I化合物的藥劑，用于治療炎性和過敏性皮膚疾患。式中的A、Y、Z、R(1)、n、m、R(2)、R(3)的定義見說明書。
文檔編號A61K31/56GK1108661SQ94116479
公開日1995年9月20日 申請日期1994年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月5日
發(fā)明者U·斯塔徹, H·G·阿爾普曼, W·杜克海默爾, M·博恩 申請人:赫徹斯特股份公司