專利名稱：吡咯化合物，其生產(chǎn)及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作殺真菌治療劑的吡咯化合物，其生產(chǎn)方法及應(yīng)用。
已報(bào)導(dǎo)了多種表現(xiàn)有殺真菌活性的吡咯化化合物(如參見EPO123056A1，EPO332389A1和EPO122693A1)。
然而，就抗真菌活性，抗真菌譜，付作用及藥物動(dòng)力學(xué)來說，這些吡咯化合物是不能令人滿意的。
客觀要求生產(chǎn)出作為抗真菌治療化合物的表現(xiàn)有更高安全性、更好體內(nèi)吸收并且有更高殺真菌活性的這類化合物。
本發(fā)明涉及(1)由下列式(Ⅰ)代表的化合物 (Ⅰ)
其中Ar是被取代或未被取代的苯基基團(tuán);R1和R2相同或不同，且各自是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)，或者R1與R2一起結(jié)合成低級(jí)亞烷基基團(tuán);R3是氫原子或?；鶊F(tuán);Y是氮原子或次甲基;且A是通過第一個(gè)氮原子連接的被取代或未被取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，或其鹽，(2)上文(1)中所述的化合物，其中R1和R2中的一個(gè)是氫原子且另一個(gè)是低級(jí)烷基基團(tuán);
(3)上文(1)中所述的化合物，其中Y是氮原子;
(4)上文(1)中所述的化合物，其中Ar是鹵素取代的苯基基團(tuán);
(5)上文(1)中所述的化合物，其中Ar是由1個(gè)或2個(gè)氟原子取代的苯基基團(tuán);
(6)上文(1)中所述的化合物，其中A是五元或六元飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，(7)上文(1)中所述的化合物，其中A是環(huán)中有第二個(gè)氮原子的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，(8)上文(1)中所述的化合物，其中飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的第二個(gè)氮原子連接到取代基上，(9)上文(1)中所述的化合物，其中A是右下列結(jié)構(gòu)式的3位取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基基團(tuán)
(10)上文(1)中所述的化合物，其中A是有下列結(jié)構(gòu)式的4位取代的苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基基團(tuán) 其中R5具有R4的同樣意義。
(11)上文(1)中所述的化合物，其中A是由具有1個(gè)或2個(gè)選自鹵原子、鹵化C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基基團(tuán)被取代的苯基基團(tuán)取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，(12)上文(1)中所述的化合物，其中被取代之苯基基團(tuán)的取代基是氟原子、氟化低級(jí)烷基基團(tuán)或氟代低級(jí)烷氧基基團(tuán)，(13)制備上文(1)中所述式(1)化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(Ⅱ)代表的化合物
(Ⅱ)其中Ar是被取代或未被取代的苯基基團(tuán);R1和R2相同或不同且各自是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)，或R1與R2一起結(jié)合成低級(jí)亞烷基;A是被取代或未被取代的通過第一個(gè)氮原子連接的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，與由下列式(Ⅲ)代表的化合物 (Ⅲ)其中Y是氮原子或次甲基，或其鹽反應(yīng)，以得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物，必要時(shí)再與?；瘎┓磻?yīng)以得到其中R3是酰基基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物。
(14)制備上文(9)中所述式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，該方法包括還原由式(Ⅰ′)代表的化合物
(Ⅰ′)其中Ar是被取代或未被取代的苯基基團(tuán);R1和R2相同或不同且各自是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)，或R1與R2可結(jié)合一起形成低級(jí)亞烷基基團(tuán);R3是氫原子或?；鶊F(tuán);Y是氮原子或亞甲基基團(tuán);A″是3位取代的苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團(tuán)，或其鹽，以及(15)包含上文(1)中所述化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽，賦形劑和/或載體的抗真菌劑。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅰ′)中由Ar代表的可被取代或未被取代的苯基基團(tuán)之取代基的例子是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、鹵代的低級(jí)(C1-4)烷基基團(tuán)、鹵代的低級(jí)(C1-4)烷氧基基團(tuán)、低級(jí)(C1-4)烷基磺?；鶊F(tuán)和鹵代的低級(jí)(C1-4)烷基磺酰基團(tuán)。該取代基較好是鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，且最好是氟。取代基的數(shù)目較好是1至3個(gè)，更好是1或2個(gè)。
Ar的例子是鹵代苯基基團(tuán)、鹵代低級(jí)(C1-4)烷基苯基基團(tuán)、鹵代低級(jí)(C1-4)烷氧基基團(tuán)，低級(jí)(C1-4)烷基磺酰苯基基團(tuán)與鹵代低級(jí)(C1-4)烷基磺酰苯基基團(tuán)。
上述基團(tuán)的，鹵代苯基基團(tuán)的例子是2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基和4-溴苯基。
鹵代低級(jí)(C1-4)烷基苯基基團(tuán)的例子是4-三氟甲基苯基等。
鹵代低級(jí)(C1-4)烷基苯基基團(tuán)的例子是4-三氟甲氧基苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基和4-(2，2，3，3，3-五氧丙氧基)苯基。
鹵代低級(jí)(C1-4)烷基磺酰苯基基團(tuán)的例子是4-(2，2，2-三氟乙磺酰)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙磺酰)苯基和4-(2，2，3，3，3-五氟丙磺酰)苯基。
優(yōu)選的Ar是被1個(gè)或2個(gè)鹵素取代的苯基基團(tuán)，如2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基和4-溴苯基，且其特別優(yōu)選的是4-氟苯基、2-氟苯基和2，4-二氟苯基。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅰ′)中由R1和R2代表的低級(jí)烷基基團(tuán)的例子是有1到4個(gè)碳原子的直鏈或分支烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基和叔丁基，且其中優(yōu)選的是甲基。R1和R2的優(yōu)選組合是氫和氫;氫和甲基;或甲基和甲基。由R1和R2組合形成的低級(jí)亞烷基的例子是直鏈低級(jí)(C2-4)亞烷基基團(tuán)如乙烯基、丙烯基和丁烯基，其中優(yōu)選的是乙烯基。
其中，R1和R2之一較好是氫原子且另一個(gè)是甲基。
式(Ⅰ)和(Ⅰ′)中由R3代表的?；鶊F(tuán)的例子是由有機(jī)羧酸衍生的酰基基團(tuán)，例如烷酰基團(tuán)，較好有1-7個(gè)碳原子(如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、己?；蚋?，最好是有1-3個(gè)碳原子;芳基碳?；鶊F(tuán)，較好有7-15個(gè)碳原子(如苯甲酰或萘碳酰)，最好有7-11個(gè)碳原子;烷氧基碳?；鶊F(tuán)，較好有2-7個(gè)碳原子(如甲氧基碳酰、乙氧基碳酰、丙氧基碳酰、異丙氧基碳酰、丁氧基碳酰、異丁氧基碳酰、仲丁氧基碳?；蚴宥⊙趸减?，最好有2-4個(gè)碳原子;芳氧基碳?；鶊F(tuán)，較好有7-15個(gè)碳原子(如苯氧基碳酰)，最好有7-11個(gè)碳原子;芳烷基碳?；鶊F(tuán)，較好有8-20個(gè)碳原子(如芐基碳酰、苯乙基碳酰、苯基丙基碳?；蜉烈一减?，最好有8-14個(gè)碳原子。那些基團(tuán)可以被1個(gè)至3個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈?。適當(dāng)?shù)娜〈睦邮躯u代或非鹵代的低級(jí)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)和鹵素。
上述芳基基團(tuán)較好是可在體內(nèi)被水解的。其特定例子是甲酰、乙酰、苯甲酰和芐基碳酰。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)中由A代表的通過氮原子結(jié)合的可被取代或未取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，較好是由下式代表的環(huán)中具有1至3個(gè)氮原子并可具有1個(gè)氧或硫原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)
上述飽和環(huán)酰胺基團(tuán)是4至8元環(huán)基團(tuán)，且較好是5或6之環(huán)基團(tuán)。這些飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、5-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基、3-氧代嗎啉代和2-氧代-1-全氫化啶基。
特別優(yōu)選的是飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的環(huán)中有2個(gè)氮原子。這些飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-哌嗪基和2-氧代-1-全氫代嘧啶基。
由A代表的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中取代基的例子是橋氧基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、可被取代的脂族烴基團(tuán)、可被取代的芳族烴基團(tuán)和可被取代的芳族雜環(huán)基團(tuán)。飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中取代基的數(shù)目是1至3，較好是1或2。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中取代基是被取代或未被取代的脂族烴基團(tuán)的情況下，脂族烴基團(tuán)的例子是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和炔基。
這種烷基基團(tuán)的例子是有1至12個(gè)碳原子的直鏈或分支烷基基團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基，其中優(yōu)選的是有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
環(huán)烷基基團(tuán)的例子是有3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，其中優(yōu)選的是有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)。
鏈烯基基團(tuán)的例子是有2至4個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)如乙烯基、丙烯基和丁烯基，其中優(yōu)選的是有2至3個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)(如乙烯基和丙烯基)。
炔基基團(tuán)的例子是有2至4個(gè)碳原子的炔基如乙炔基、丙炔基和丁炔基，其中優(yōu)選的是有2至3個(gè)碳原子的炔基(如乙炔基和丙炔基)。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中的取代基是被取代或未被取代的芳族烴基團(tuán)的情況下，芳族烴基團(tuán)的例子是有6到14個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)。芳基基團(tuán)的例子是苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基和茚基，其中優(yōu)選的是有6到10個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)(如苯基或萘基)。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中的取代基是被取代或未被取代的芳族雜環(huán)基團(tuán)的情況下，芳族雜環(huán)基團(tuán)的例子是至少有1個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)。芳族雜環(huán)基團(tuán)可與苯環(huán)、五元雜環(huán)或六元雜環(huán)縮合。芳族雜環(huán)基團(tuán)的例子是如咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基和異噁唑基等芳族雜環(huán)基團(tuán)，以及苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和吲哚基等縮芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中優(yōu)選的是有1至3個(gè)可選自氮原子、硫原和氧原子之雜原子五元或六元芳族雜環(huán)基團(tuán)(如咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)。
可被取代或未被取代的脂族或芳族烴基團(tuán)或可被取代或未被取代的芳族雜環(huán)基團(tuán)中取代基的例子是羥基，可被酯化或未酯化的羧基基團(tuán)(例如有1至6個(gè)碳原子的烷氧基碳?；鶊F(tuán)，如羧基、甲氧基碳酰、乙氧基碳酰和丁氧基碳酰)、硝基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、芳氨基基團(tuán)(例如有1到10個(gè)碳原子的烷酰基氨基基團(tuán)，如乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基)、被有1至10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)單取代或二取代的烷基氨基基團(tuán)(例如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或二丁基氨基)、可被取代或未被取代的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)(如吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基、吡唑烷基、全氫化氮雜卓基、哌嗪基、4-芐基哌嗪基、4-乙酰哌嗪基、4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪基、4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-1-哌嗪基或4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基)、有1至6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)(如甲氧基、乙氧基或丁氧基)、鹵原子(如氟、氯或溴)、鹵代C1-6烷基基團(tuán)(如三氟甲基、二氯甲基或三氟乙基)、鹵代C1-6烷氧基基團(tuán)(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基或2-氟乙氧基)、橋氧基團(tuán)、硫代基團(tuán)、巰基基團(tuán)、有1至6個(gè)碳原子的烷基硫代基團(tuán)(如甲硫基、乙硫基或丁硫基)、有1至6個(gè)碳原子的烷基磺酰基團(tuán)(如甲磺酰、乙磺?；蚨』酋?，以及有1至6個(gè)碳原子的烷?；鶊F(tuán)(如乙?；柞；⒈；蚨□；?。
在由A代表的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中的各取代基中，可被取代或未被取代的脂族烴基團(tuán)、被取代或未被取代的芳族烴基團(tuán)和被取代或未被取代的芳族雜環(huán)基團(tuán)較好連接到構(gòu)成上述飽和環(huán)酰胺基團(tuán)之環(huán)中的破拆線部分的氮原子上。
A的優(yōu)選例子是未被取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代苯基基團(tuán)的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代(C1-6)烷基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代(C1-6)烷基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代(C1-6)烷氧基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，以及被鹵代(C1-6)烷氧基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)。
上述未被取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、5-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡唑烷基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-1-哌啶基、3-氧嗎啉代和2-氧代-1-全氫化嘧啶基。
被橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是2，4-二氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2，4-二氧代-1-吡咯烷基、3，5-二氧代-2-吡唑烷基、2，3-二氧代-1-哌嗪基、2，5-二氧代-1-哌嗪基和2，3-二氧代-1-哌啶基。
上述未被取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)和被橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，除了結(jié)合到攜帶R1和R2之碳原子上的氮原子外，環(huán)中還含有一個(gè)氮原子。如下所述，這個(gè)附加氮原子較好結(jié)合到如鹵代苯基、鹵代C1-6烷基苯基及鹵代C1-6烷氧基苯基等取代基上。
被鹵代苯基基團(tuán)取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是3-鹵代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-鹵代苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中較好是3-鹵代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被鹵代苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是3-鹵代苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代苯基-2，3-二氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-鹵代苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
被鹵代(C1-6)烷基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被鹵代(C1-6)烷基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
被鹵代(C1-6)烷氧基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被鹵代(C1-6)烷氧基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的例子是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-鹵代(C1-6)烷氧基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，其中優(yōu)選的是3-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-鹵代(C1-6)烷氧基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
A的更優(yōu)選的例子是被鹵代苯基基團(tuán)取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代(C1-6)烷基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代(C1-6)烷基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)、被鹵代(C1-6)烷氧基苯基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)以及被鹵代(C1-6)烷氧基苯基和橋氧基取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)。
A的最優(yōu)選的例子是3-鹵代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基(如3-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基或3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)、3-鹵代低級(jí)(C1-4)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基(如3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)、3-鹵代低級(jí)(C1-4)烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基(如3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-(2，2，3，3-四氟甲丙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基或3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基)。
通過氮原子結(jié)合的被取代或未被取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的特別優(yōu)選的例子是有下列結(jié)構(gòu)式的3位取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基 其中R4是被取代的苯基基團(tuán)，或由下列代表的4位取代的苯基-2，4-二氧代-1-哌嗪基 其中R5具有與R4相同的定義。
由R4和R5代表的被取代的苯基基團(tuán)的例子是鹵代苯基、鹵代(C1-6)烷基苯基、鹵代(C1-6)烷氧基苯基，這些基團(tuán)是作為飽和環(huán)酰胺基團(tuán)中的取代基被提到的。
化合物(Ⅰ)也可以作為其鹽來使用，這些鹽的例子是藥學(xué)上可接受的鹽如與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)形成的鹽和與有機(jī)酸(如乙酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、甲苯磺酸或甲磺酸)形成的鹽。
由式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽(以下稱為本發(fā)明的化合物)在其分子中具有1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳，因此有兩種或多種立體異構(gòu)體。這些立體異構(gòu)體及其混合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。其中，特別優(yōu)選的是當(dāng)R1為氫原子且R2為甲基基團(tuán)時(shí)，與由Ar代表的被取代或未被取代的苯基基團(tuán)連接的碳原子和與R2連接的另一個(gè)碳原子是呈(R)構(gòu)型的旋光物。
本發(fā)明的化合物例如可使式(Ⅱ)的化合物 其中各符號(hào)具有如上限定的意義，與式(Ⅲ)的化合物 其中各符號(hào)具有如上限定的意義，或其鹽反應(yīng)，必要時(shí)再與酰化劑反應(yīng)而制得。
該反應(yīng)通常在并不阻礙反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。并不阻礙反應(yīng)的溶劑的例子是水、酮和丙酮，亞砜如二甲基亞砜，醚如二乙醚、四氫呋喃和二噁烷，腈如乙腈，芳族烴如苯、甲苯和二甲苯，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，亞脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。它們可以單一使用或作為適當(dāng)混合比例的混合物使用。
此外，上述反應(yīng)較好在堿如金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鉀或氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鈉)、堿金屬乙醇化物(如甲醇鈉或叔丁醇鉀)、氟化四丁銨和雙(三正丁基甲錫烷基)氧化物存在下進(jìn)行。
或者，可使用化合物(Ⅲ)的鹽與金屬(例如鈉和鉀等堿金屬)在上述溶劑中反應(yīng)，代替化合物(Ⅲ)制造所需化合物。
所用堿的量通常約為化合物(Ⅲ)的0.001至100當(dāng)量，較好約0.01至50當(dāng)量。
化合物(Ⅲ)或其鹽的量約為化合物(Ⅱ)的1至100當(dāng)量，較好約1至50當(dāng)量。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有特別限制，但通常約為0至150℃，較好約10至120℃。
反應(yīng)時(shí)間通常約幾分鐘到幾十小時(shí)(例如使5分鐘到50小時(shí))。
為制備本發(fā)明的化合物，例如可使下列式(Ⅳ)的化合物 (Ⅳ)其中各符號(hào)具有如上限定的意義-或其鹽，與下列式(Ⅴ)的化合物
其中各符號(hào)具有如上限定的意義-或其鹽反應(yīng)，以得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物。
上述反應(yīng)通?？稍诓蛔璧K反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。這類溶劑的例子是水，酮如丙酮，亞砜如二甲基亞砜，醚如二乙醚、四氫呋喃和二惡烷，腈如乙腈，芳族烴如苯、甲苯和二甲苯，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮;亞脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。
此外，上述反應(yīng)較好在堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鉀或氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉)、有機(jī)酸鹽(如乙酸鈉)、堿金屬醇化物(如甲醇鈉或叔丁醇鉀)、氟化四丁銨和雙(三正丁基甲錫烷基)氧化物等存在下進(jìn)行，其中較好氟化四丁銨。
或者，可使用化合物(Ⅴ)的鹽與金屬(如堿金屬鈉和鉀)代替化合物(Ⅴ)在上述溶劑中反應(yīng)而制造所需化合物。
所用堿的量通常改為式(Ⅴ)化合物的0.001至100當(dāng)量，較好約為0.01至50當(dāng)量。
化合物(Ⅴ)或其鹽量約為化合物(Ⅳ)的0.1至100當(dāng)量，較好約0.1到50當(dāng)量。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有特別限制，但通常約為0至150℃，較好約10對(duì)120℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為幾分鐘至幾十小時(shí)(如5分鐘到50小時(shí))。
為生產(chǎn)其中A是被取代或未被取代的2-氧代-1-咪唑烷基的式(Ⅰ)化合物或其鹽，例如可以對(duì)式(Ⅵ)的化合物 (Ⅵ)
其中A′是任意取代的2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團(tuán)且其他符號(hào)具有如前限定的意義，或其鹽進(jìn)行催化還原反應(yīng)。
上述反應(yīng)通常在水或不阻礙反應(yīng)的有機(jī)溶劑例如酮(如丙酮或甲乙基酮)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)、酯(如乙酸乙酯)、烴(如苯、甲苯、己烷或二甲苯)、有機(jī)羧酸(如乙酸或丙酸)等的存在下進(jìn)行，這些溶劑可以單一使用或作為其混合物使用。該反應(yīng)通常在催化劑存在下進(jìn)行。就催化劑來說，可使用適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎┤玮Z-碳。該還原反應(yīng)可在從室溫到約100℃溫度下，在大氣壓到約150kg/cm2的壓力下進(jìn)行。
上述起始化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)的鹽的例子與化合物(Ⅰ)的鹽相同。
當(dāng)經(jīng)上述反應(yīng)得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物時(shí)，可使之與R3X的適當(dāng)酰化劑(其中R3是脂族或芳族烴殘基如乙?；?、丙?；?、丁?；?、乙氧基碳酰、苯甲基和被取代的苯甲基;且X是離去基團(tuán)如鹵原子，如氯或溴或活化的酯基團(tuán))反應(yīng)，得到其中R3是芳基的另一種式(Ⅰ)化合物。
上述反應(yīng)通常在不存在或存在不阻礙反應(yīng)的有機(jī)溶劑時(shí)進(jìn)行。這些溶劑的例子是酮如丙酮;亞砜如二甲基亞砜;醚如二乙醚、四氫呋喃和二噁烷;腈如乙腈;芳族烴如苯、甲苯和二甲苯;鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷;酯如乙酸乙酯;酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺;亞脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。為加速反應(yīng)速率，可向反應(yīng)體系中加入堿(如二甲基氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶或三乙胺)。
可用已知方法如提取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱層析和薄層層析等方法從反應(yīng)混合物中分離并純化本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物至少有兩種立體異構(gòu)體。各異構(gòu)體和其各混合物均包括在本發(fā)明的概念中，并且必要時(shí)可以分離制取這些異構(gòu)體。例如，可從起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)的各單一異構(gòu)體開始進(jìn)行上述反應(yīng)而制得本發(fā)明化合物的單個(gè)異構(gòu)體。當(dāng)產(chǎn)物是兩種或多種異構(gòu)體的混合物時(shí)，可用常規(guī)分離方法如與旋光酸(如樟腦磺酸或酒石酸)產(chǎn)生鹽的方法或各種類型的層析法、分級(jí)重結(jié)晶法等分離開各異構(gòu)體。
可用已知的方法，如向化合物(Ⅰ)中加入上述無機(jī)或有機(jī)酸的方法制造化合物(Ⅰ)的鹽。
可按下列反應(yīng)程序制造其中R1是氫原子、R2是甲基、Ar與之結(jié)合的碳呈(S)構(gòu)型且R2與之結(jié)合的碳呈(R)構(gòu)型(即化合物(Ⅶ))的本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)。

其中Me是甲基基團(tuán)、Et是乙基基團(tuán)、Pr是丙基基團(tuán)、Ph是苯基基團(tuán)、DMF是二甲基甲酰胺，且其他符合具有如上限定的意義。
可用下列流程中給出的方法制造流程中的起始化合物(Ⅷ)。

其中THP是四氫吡喃基團(tuán)，DMSO是二甲基亞砜，其他符號(hào)具有如前限定的意義。
例如可用下列流程中給出的方法制造其中R1是氫原子、R2是甲基、R3是氫原子且Ar所結(jié)合的碳和R2所結(jié)合的碳均呈(R)均型(即化合物(ⅩⅦ))的本發(fā)明中的起始化合物(Ⅵ)。
其中各符號(hào)均具有如前限定的意義。
可用EPO548553A或EPO421210A中公開的方法合成流程中的起始化合物(ⅩⅩ)。
例如可用下列流程中給出的方法制造其中A′是3位取代的2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團(tuán)(即化合物(ⅩⅪ))的本發(fā)明中的起始化合物(ⅩⅧ)。
其中R4′是上述A中的取代基，且其他符號(hào)具有如上限定的同樣意義。
例如可用下列流程中給出的方法制造其中A是3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基(即化合物(ⅩⅩⅣ))的化合物(Ⅴ)。

其中各符號(hào)具有如上文限定的意義。
例如可用下列反應(yīng)流程中給出的方法制造其中A是4-取代的-2，5-二氧代-1-哌嗪基(即化合物(ⅩⅩⅤ))的化合物(Ⅴ)。
其中R5′是上述A中的取代基，且其他符號(hào)具有如上限定的同樣意義。
可用下列反應(yīng)流程中給出的方法制造其中A是4-取代的-2，3-二氧代-1-哌嗪基(即化合物(ⅩⅩⅧ))的化合物(Ⅴ)。
其中各符號(hào)均具有如上限定的同樣意義。
此外，例如可用下列反應(yīng)流程中給出的方法制造本發(fā)明中的中間體化合物(Ⅸ)。

其中各符號(hào)均具有如上文限定的同樣意義。
可用提取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱層析、薄層層析等已知方法從反應(yīng)混合物中分離并純化上述起始化合物。
本發(fā)明的化合物具有低的毒性并表現(xiàn)有廣譜抗真菌活性，例如可抗假絲酵母層(如白假絲酵母、產(chǎn)朊假絲酵母、Candidagrabrat等)、曲霉屬(如黑曲霉、煙曲霉等)、隱球酵母屬(如微莢膜新隱球酵母等)，發(fā)癬菌屬(如紅色發(fā)癬菌、須發(fā)癬菌等)、微孢菌屬(如石膏狀小孢霉等)等菌屬的微生物，因此可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物(如人、家畜、家禽等真菌感染(如念球菌疫、肺組織細(xì)胞漿菌病、曲霉菌病、陷球菌病、發(fā)癬菌病、微孢菌病等)。另外，本發(fā)明的化合物還可用作農(nóng)用的抗真菌制劑。
作為生產(chǎn)其中R3為氫原子之本發(fā)明化合物(Ⅰ)的起始化合物(Ⅵ)，也具有抗上述微生物的抗真菌活性。
當(dāng)給人使用本發(fā)明是的化合物時(shí)，其可以藥物組合的形式經(jīng)口服或胃腸道外途徑給藥，如制成口服給藥制劑(如粉末、顆粒、片劑、膠囊等)、胃腸道給藥制劑[如注射液、外用制劑(如滴鼻或皮膚外用劑)、栓劑(如直腸或陰道用制劑)]，并可單獨(dú)或與適當(dāng)?shù)乃幱幂d體、賦形劑、稀釋劑混合使用。
可按已知的并且制藥業(yè)常用的方法生產(chǎn)這些制劑。
例如，可與分散劑(如吐溫80[Altas Powder，USA)]、HCO60[Nikko Chemicals，Japan]，羧甲基纖維素、海藻酸鈉等)、防腐劑(如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇等)、等滲劑(如氯化鈉、甘油、山梨醇、葡萄糖等)等一起將本發(fā)明的化合物制成注射液如含水注射液，或者在植物油(如橄欖油、花生油、芝麻油、棉子油、玉米油等)、丙二醇等中分散、懸浮或乳化制成油狀注射液。
在制造口服給藥制劑中，將本發(fā)明的化合物例如與賦形劑(如乳糖、糖、淀粉等)、崩解劑(如淀粉、碳酸鈣等)、粘結(jié)劑(如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)、潤(rùn)滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二聚6000等)一起加壓模制成型，然后必要時(shí)為校正味道或?yàn)樘峁┚徑庵苿┑哪康模砂匆阎椒ㄟM(jìn)行包衣。包衣劑的例子有羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯乙二醇、吐溫80、PluronicF68、鄰苯二甲酸甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羧丙基甲基纖維素、乙酸羥甲基纖維素琥珀酸酯、Eudragit(Rohm，West Germany;異丁烯酸與丙烯酸的共聚物)和色素如氧化鈦及氧化鐵等。
在制備外用制劑的情況下，也可將本發(fā)明的化合物制成固體、半固體或液體制劑。例如，制備固體制劑時(shí)，可使用本發(fā)明化合物原始物質(zhì)或者與賦形劑(如葡萄糖、山梨醇、淀粉、微晶纖維素等)、增稠劑(如天然膠姆、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)等混合制成粉末組合物。最好是含水或含油凝膠制劑，或者軟膏。制備液體制劑的方法大致與制備注射液相同，得到油狀或含水懸浮液。上述固體、半固體或液體制劑內(nèi)可加入pH調(diào)節(jié)劑(如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、抗菌劑(如對(duì)位羥基苯甲酸、氯丁醇、氯化羥烷胺等)等。更具體地說，其作為例如使用凡士林或羊毛脂作為基質(zhì)材料并且每克含有約0.1至100mg本發(fā)明的化合物的軟膏，用于皮膚或粘膜滅菌或消毒。
在制備栓劑時(shí)，可將本發(fā)明的化合物制成固體、半固體或液體含油或含水栓劑。其中所用油性基質(zhì)材料的例子是高級(jí)脂肪酸甘油酯(如可可脂，Witepsols[Dynamite-Nobel]等)、中級(jí)脂肪酸(如Migriols[Dynamite-Nobel]等)、植物油(如芝麻油、豆油、棉子油等)等。液體基質(zhì)材料的例子是聚乙二醇、丙二醇等，而含水凝膠基質(zhì)材料則可以是天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
本發(fā)明化合物的劑量可根據(jù)感染的狀態(tài)、給藥途徑等而不同，并且在為治療念球菌病給成年病人(體重50kg)用藥的情況下，例如口服劑量約為0.01至100mg/kg/天，較好約0.1至50mg/kg/天，更好約0.1至20mg/kg/天。
當(dāng)使用本發(fā)明的化合物作為農(nóng)用抗真菌劑時(shí)，可將其溶解或分散于適當(dāng)?shù)囊后w載體(如溶劑)中或與適當(dāng)?shù)墓腆w載體(如稀釋劑或填充劑)混合或吸附之，然后必要時(shí)加入乳化劑、懸浮劑、分散劑、穿透劑、潤(rùn)濕劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等，以分別得到乳液、水合劑、粉劑、顆粒劑等?？捎靡阎椒ㄖ苽溥@些制劑。例如在防治水稻稻瘟病時(shí)，本發(fā)明化合物的用量約為每公頃稻田25至150g，較好約40至80g。
所用液體載體可以是水、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇等)、醚(如二噁烷、四氫呋喃等)、脂族烴(如煤油、燈油、燃料油等)、芳族烴(如苯、甲苯等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿等)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、腈(如乙腈、丙腈等)等等。它們可單獨(dú)使用，亦可作為有適當(dāng)混合比例的混合物使用。
固體載體可以是植物粉末(如大豆粉、煙草粉、麥粉等)、礦物粉末(如高嶺土、皂土等)、鋁粉、硫粉、活性炭等。它們可單獨(dú)使用或作為有適當(dāng)混合比例的混合物使用。
實(shí)施例現(xiàn)將借助下列參考實(shí)施例、工作實(shí)施例和制備實(shí)施例進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明。但這些實(shí)施例并不是限制本發(fā)明的范圍。
使用四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品，用Varian Gemini200型(200MHZ)光譜儀檢測(cè)1H-NMR譜。所有δ值均以ppm為單位給出。在混合溶劑中，圖中括號(hào)內(nèi)為各溶劑的混合比例(體積比)。除特別指出者外，%均指重量百分?jǐn)?shù)。在硅膠層析中，溶劑的比例是混合溶劑的體積比。
實(shí)施例中所用符號(hào)具有下列意義s單一峰;d雙重峰;t三重峰;q四重峰;dd雙雙重峰;tt三三重峰;m多重峰;quintet五重峰;septet七重峰;br寬峰;j偶合常數(shù)。
參考實(shí)施例1將2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧乙基]環(huán)氧乙烷(82g)(按日本后公開專利申請(qǐng)04/74168中所述方法合成)和6.3g對(duì)位甲苯磺酸吡啶鎓溶解在600ml乙醇中并于55℃攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液。將殘留物溶解在1升乙酸乙酯中并用水洗所得溶液(2×200ml)。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸餾。用硅膠層析法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝10/1至8/1至3/1)純化殘留物，得到31.5g淺黃色油狀(1R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14-1.23(3H，m)，1.77，2.22(1H)，2.80，2.92(1H)，3.27-3.32(1H)，4.00-4.20(1H，m)，6.75-6.94(2H，m)，7.36-7.48(1H，m).
參考實(shí)施例2將(1R)-1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇(31.5g)和40g3，5-二硝基苯甲?；热芙庠?00ml二氯甲烷中，用冰冷卻后向其中逐漸加入24.1ml三乙胺。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌3.5小時(shí)，用150ml水然后再用150ml5%碳酸氫鈉水溶液洗，在硫酸鎂上方干燥并可減壓下濃縮。過濾收集所分離出的結(jié)晶并用二氯甲烷洗。合并母液和洗液后干減壓下蒸餾，然后向殘留物中加入25ml乙酸乙酯和300ml甲醇并用冰冷卻混合物。過濾收集分離出的結(jié)晶并從25ml乙酸乙酯和250ml甲醇的混合物中重結(jié)晶，得到28.7g無色針狀晶體[(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯。
mp＝104-107℃(從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶的)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，dd，J＝6.6Hz，J＝1.2Hz)，3.01(1H，d，J＝4.6Hz)，3.23(1H，d，J＝4.6Hz)，5.33(1H，q，J＝6.6Hz)，6.85-7.07(2H，m)，7.54(1H，m)，9.13(2H，d，J＝2.2Hz)，9.25(1H，t，J＝2.2Hz).
參考實(shí)施例3將[(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯(50g)溶解在2升甲醇中，并在室溫下向其中逐漸加入255ml1N氫氧化鈉。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)并用127ml1N鹽酸中和。減壓下蒸飽除去甲醇，然后向殘留物中加入1升乙酸乙酯和200ml水，并用乙酸乙酯提取該混合物。用200ml氯化鈉的飽和水溶液洗有機(jī)提取物，在硫酸鎂上方干燥并在減壓下蒸餾。用硅膠層析法純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到25g淺黃色油狀(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.2Hz)，2.05(1H，br)，2.80(1H，d，J＝5.2Hz)，3.30(1H，d，J＝5.2Hz)，4.01-4.17(1H，m)，6.75-6.93(2H，m)，7.36-7.48(1H，m).
參考實(shí)施例4在冰冷卻下，向16.1g(1R)-1-[(2R)-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇在320ml四氫呋喃中所成溶液內(nèi)加入63.3g三苯膦、29.5g苯甲酸和42.0g偶氮二甲酸二乙酯，并在氬氣環(huán)境下將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入800ml乙酸乙酯和500ml水以使之分層，并用200ml乙酸乙酯提取水層。合并有機(jī)層，連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗有機(jī)層，然后在硫酸鎂上方干燥并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝15/1至7/1)，得到19.2g無色油狀[(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]苯甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，2.90(1H，d，J＝5.2Hz)，3.28(1H，d，J＝5.2Hz)，5.36(1H，q，J＝6.6Hz)，6.74-6.94(2H，m)，7.38-7.60(4H，m)，7.94-8.01(2H，m).
IRνneatmaxcm-11725，1615，1600，1505，1450，1425.
將[(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]苯甲酸酯(15.9g)溶解在800ml甲醇中，并在冰冷卻下向其中逐漸加入12.9ml28%甲醇鈉的甲醇溶液。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入63.2ml1N鹽酸并在減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝6/1至2/1)，得到9.6g無色油狀(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，dd，J＝6.4Hz，2.2Hz)，2.24(1H，d，J＝1Hz)，2.92(1H，d，J＝5Hz)，3.28(1H，d，J＝5Hz)，4.12(1H，q，J＝6.4Hz)，6.77-6.95(2H，m)，7.34(1H，m).
IRνneatmaxcm-13420，2980，1615，1600，1500，1425.
參考實(shí)施例5將2，4-二氟苯胺(25g)和25.2g吡啶溶解在200ml二氯甲烷中，并在用冰冷卻下向其中逐漸加入33.3g氯代甲酸苯酯。冰冷卻下將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘，用水洗并干燥。蒸餾除去溶劑后得到2，4-二氟苯基氨基甲酸苯酯和吡啶的混合物。向此混合物中加入30.7g2-(二乙氧基)乙胺，并于室溫下攪拌所得混合物。過濾收集分離出的結(jié)晶并用石油醚洗，得到37.8gN-(2R-二乙氧基乙基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲的無色結(jié)晶。
將該脲化合物(37.5g)溶解在560ml甲醇和280ml水的混合物中，向其中加入300ml0.48M鹽酸并將此混合物室溫?cái)嚢?天。減壓下濃縮反應(yīng)混合物并用水和甲醇(5∶1)的混合物洗所分離出的結(jié)晶，得到22.8g1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H，3H)-咪唑啉酮的無色粉末。
mp＝192-194℃對(duì)C9H6F2N2O的元素分析計(jì)算值(%)C55.11，H3.08，N14.28實(shí)測(cè)值(%)C55.14，H3.29，N14.18參考實(shí)施例6-13按照實(shí)施例5的同樣方式，得到下列表1中所示的咪唑啉酮衍生物。

參考實(shí)施例14將2，4-二氟苯基氨基甲酸苯酯(5.0g)和4.2g直酸甘氨酸乙酯溶解在30ml吡啶中并將溶液于80℃加熱4小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)溶液并向殘留物中加入80ml乙酸乙酯和20ml水。用10ml氯化鈉水溶液洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上干燥并于減壓下濃縮。向殘留物中加入己烷(50ml)并過濾收集分離出的固體物，得到4.58gN-(2，4-二氟苯基)-N′-乙氧基碳酰甲基脲的無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，d.J＝5.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，5.57(1H，br)，6.75-6.90(3H，m)7.84-7.98(1H，m)。
將產(chǎn)物(4.1g)溶解在80ml甲醇中，向其中加入3.0g28%甲醇鈉的甲醇溶液，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入15ml1N鹽酸，在減壓下濃縮混合物，然后向殘留物中加入20ml水。用80ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml和20%氯化鈉飽和水溶液連續(xù)洗提取物并在無水硫酸鎂上方干燥，然后減壓下蒸餾除去溶劑。從乙醚中結(jié)晶殘留物，得到1.0g3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑啉酮無色粉末。
mp161-170℃1H-NMR(CDCl3)δ4.20(2H，s)，5.90(1H，br)，6.95-7.10(2H，m)，7.25-7.40(1H，m)。
參考實(shí)施例15將1-[(4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-2-咪唑啉酮(2.0g)溶解在10ml乙酸中，向其中加入0.5g10%鈀-碳并在氫氣環(huán)境中將混合物攪拌7.5小時(shí)。濾除催化劑，并用乙酸洗催化劑。合并濾液和洗出液并于減壓下蒸餾。向殘留物中加入40ml水和乙酸乙酯以分離之，干燥乙酸乙酯層(用NgSO4)并在減壓下蒸餾除去溶劑。用異丙醚洗所得無色結(jié)晶得到1.86g1-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮無色結(jié)晶。
mp180-181℃1H-NMR(CDCl3)δ3.53-3.61(2H，m)，3.87-3.95(2H，m)，4.32(2H，tt，J＝11.8Hz，1.6Hz)，4.97(1H，brs)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，7.47(2H，d，J＝9.2Hz).
IR(KBr)νmax3250，1705，1680，1515，1485(cm-1).
C12H12F4N2O2的元素分析計(jì)算值(%)C49.32，H4.14，N9.59測(cè)定值(%)C49.24，H3.96，N9.59參考實(shí)施例16-19以參考實(shí)施例15的同樣方式，制得表2中給出的咪唑啉酮。
表2
參考實(shí)施例20在-78℃氮?dú)庀孪?35mg(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇在15ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入二異丙基乙胺(0.51ml)，然后經(jīng)3分鐘時(shí)間向其中逐漸加入0.49ml三氟甲磺酸酐。將混合物于-78℃攪拌20分鐘，再于-20℃攪拌20分鐘并在-10℃將反應(yīng)溶液濃縮至大約9ml。使用硅膠柱(3.2×4cm)對(duì)濃縮的溶液進(jìn)行快速柱層析并用二氯甲烷-乙烷(1∶1)洗脫。將含產(chǎn)物部分濃縮到約3ml。將殘留物于-10℃加到約606mg1-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮、3ml二甲基甲酰胺和85mg60%氫化鈉在油中制備的1-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H，3H)-咪唑啉酮的鈉鹽溶液中，并將混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)溶液于0℃攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水(30ml)并用30ml乙酸乙酯將混合物提取4次。連續(xù)用20ml水(兩次)和飽和氯化鈉水溶液(1次)洗乙酸乙酯層，并在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到無色油狀產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析純化該產(chǎn)物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1至2/1至1/1)，得到362mg1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮和209mg(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑氧基]乙基]環(huán)氧乙烷。
1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色棱形結(jié)晶。
mp135-136℃1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7.2Hz)，2.72(1H，d，J＝4.4Hz)，2.82(1H，d，J＝4.4Hz)，5.09(1H，q，J＝7.2Hz)，6.50(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.80-6.97(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz).
將油中(65mg)的60%氫化鈉分散于4ml二甲基甲酰胺中，冰冷卻下向其中加入118mg1，2，4-三唑。室溫下將所得混合物攪拌10分鐘。將362mg如上制備的1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮在2ml二甲基甲酰胺中的溶液加入其中并將所得混合物于50℃加熱5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入8ml冷水和40ml乙酸乙酯以分級(jí)分離之，然后用乙酸乙酯將水層提取2次。合并乙酸乙酯層，連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗，在無水硫酸鎂上方干燥并在減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅凝膠層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1至2/1至乙酸乙酯)，得到350mg1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，4.19(1H，d，J＝14.2Hz)，5.00(1H，q，J＝7.2Hz)，5.11(1H，d，J＝14.2Hz)，5.46(1H，s)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，6.72-6.90(2H，m)，7.40-7.56(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s).
IRνneatmaxcm-13404，3383，3000，1693，1618，1599，1524，1500，1429，1327.
C22H18F5N5O2的元素分析計(jì)算值(%)C55.12，H3.78，N14.61測(cè)定值(%)C54.81，H3.97，N14.39參考實(shí)施例21-23按參考實(shí)施例20所述同樣方式制備下列化合物。
參考實(shí)施例211-[(1S，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
無色粉末狀結(jié)晶;產(chǎn)率416mg(66%)。
mp134-136℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.95(1H，q，J＝7Hz)，5.11(1H，d，J＝14.4Hz)，5.52(1H，br)，6.52(1H，t，J＝2.6Hz)，6.70-6.86(3H，m)，6.92-7.06(2H，m)，7.40-7.68(2H，m)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實(shí)施例221-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1H，3H)-咪唑啉酮。
無色粉末產(chǎn)率500mg(71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.97(1H，q，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝14.4Hz)，5.51(1H，br)，6.39(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70-6.86(2H，m)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.38-7.54(1H，m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.74(1H，s)，7.84(1H，s).
參考實(shí)施例231-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
無色粉末;產(chǎn)率971mg(74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14.2Hz)，4.95(1H，q，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝14.2Hz)，5.58(1H，br)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70-6.88(2H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.40-7.65(3H，m)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實(shí)施例24在-60℃氮?dú)猸h(huán)境下向1.36g(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇在30ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)逐漸加入1.31ml二異丙基乙胺，然后經(jīng)3分鐘時(shí)間向其中逐漸加入1.26ml三氟甲磺酸酐。將混合物于-60℃攪拌20分鐘，再于-20℃攪拌20分鐘。使用27g硅膠對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行快速層析，并且220ml二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脫。將含產(chǎn)物部分濃縮至約9ml，在-10℃下將殘留物加到1.15g3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮、18ml二甲基甲酰胺和0.02g60%氫化鈉在油中制成的混合物內(nèi)。將所得混合物攪拌20分鐘，再于0℃攪拌20分鐘。向其中加入水(20ml)并用100ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml飽合氯化鈉水溶液洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上方干燥并在減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到1.25g1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮白色固體。
mp124-125℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶之)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝7.2Hz)，2.81(1H，d，J＝4.6Hz)，3.08(1H，d，J＝4.6Hz)，4.06(1H，d，J＝17.8Hz)，4.22(1H，d，J＝17.8Hz)，4.97(1H，q，J＝7.2Hz)，6.78-7.04(4H，m)，7.20-7.45(2H，m).
參考實(shí)施例25-29按參考實(shí)施例24所述同樣方式制備下列化合物。
參考實(shí)施例251-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑酮。無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.75(1H，d，J＝7.0Hz)，3.15(1H，d，J＝7.0Hz)，3.42-3.64(2H，m)，3.71-3.81(2H，m)，4.32(2H，tt，J＝12Hz，1.4Hz)，4.80(1H，q，J＝7.2Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.76-6.9(2H，m)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35-7.5(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.2Hz).
參考實(shí)施例261-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基苯基]-2-咪唑啉酮。無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，2.75(1H，d，J＝5Hz)，3.14(1H，d，J＝5Hz)，3.44-3.65(2H，m)，3.73-3.84(2H，m)，4.80(1H，q，J＝7.4Hz)，5.89(1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz)，6.77-6.93(2H，m)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.46(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz).
IR(KBr)νmax1680，1615，1510，1485，1425(cm-1).
參考實(shí)施例27
1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮，為無色棱形結(jié)晶。
mp141-144℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，2.75(1H，d，J＝5.0Hz)，3.15(1H，d，J＝5.0Hz)，3.42-3.64(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.39(2H，dt，J＝12.4Hz，1.2Hz)，4.80(1H，q，J＝7Hz)，6.77-6.90(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，7.34-7.42(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.2Hz).
C22H19F7N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C53.66，H3.89，N5.69測(cè)定值(%)C53.37，H3.74，N5.62IR(KBr)νmax1700，1520，1485，1430，1265(cm-1).
參考實(shí)施例281-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮，無色針狀結(jié)晶。
mp131-132°(二乙醚)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.75(1H，d，J＝5Hz)，3.15(1H，d，J＝5Hz)，3.42-3.64(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.32(2H，q，J＝8.2Hz)，4.80(1H，q，J＝7.2Hz)，6.77-6.88(2H，m)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.44(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9Hz).
C21H19F5N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C57.02，H4.33，N6.33測(cè)定值(%)C57.33，H4.06，N6.39IR(KBr)νmax1695，1515，1485，1425，1265，1240(cm-1).
參考實(shí)施例291-(4-氯苯基)-3-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-2-咪唑啉酮。
無色針狀結(jié)晶。
mp130-131℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，2.75(1H，d，J＝5Hz)，3.14(1H，d，J＝5Hz)，3.43-3.65(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.80(1H，q，J＝7Hz)，6.77-6.93(2H，m)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.54(1H，m)，7.49(2H，d，J＝9Hz).
C19H17ClF2N2O2的元素分析計(jì)算值(%)C60.24，H4.52，N7.40測(cè)定值(%)C60.45，H4.38，N7.45IR(KBr)νmax1700，1615，1600，1500，1425，1270(cm-1).
參考實(shí)施例30
將8.6g4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺、4.8g氯代乙酸乙酯、4.8g碳酸氫鈉、3.0g碘化鈉和300ml丙酮的混合物回流21小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑并向殘留物中加入200ml冰水和200ml二氯甲烷以分層分離。用水洗二氯甲烷層，在無水硫酸鎂上方干燥并于減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅凝膠柱層析純化殘留物(用乙酸乙酯∶己烷(1∶3V/V)洗脫)，得到9.4gN-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺的淺黃色結(jié)晶。
冰冷卻下向2.1g所得N-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺、1.1ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物中逐漸加入0.6ml氯乙酰氯在6ml二氯甲烷中制成的溶液，并將所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入50ml二氯甲烷和100ml冰水以使之分層分離。用水洗二氯甲烷層并在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，經(jīng)硅凝膠柱層析純化殘留物(用乙酸乙酯∶己烷(1∶2V/V)洗脫)，得到2.4gN-氯乙酰-N-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺的黃色油狀物。
將所得N-氯乙酰-N-乙氧基碳酰甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(1.9g)溶解在20ml10.5%氨水-乙醇中并將此溶液于60℃攪拌4小時(shí)。冷卻后，經(jīng)過濾收集從中分離出的結(jié)晶物并用冷己醇洗，得到1.5g1-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮的無色結(jié)晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.95(2H，s)，4.20(2H，s)，4.60(2H，t，J＝14Hz)，6.67(1H，tt，J＝52Hz，5.4Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，brs).
C13H12F4N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C48.76，H3.78，N8.75測(cè)定值(%)C48.99，H3.65，N8.88SIMS(MH+)321.
IR(KBr)νmax3440，3250，1670，1650，1510，1330(cm-1).
參考實(shí)施例31按參考實(shí)施例24的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮。
無色粉末結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，2.85(1H，d，J＝5Hz)，3.10(1H，d，J＝5Hz)，4.07(1H，d，J＝17Hz)，4.21(1H，d，J＝17Hz)，4.23(1H，d，J＝16Hz)，4.34(1H，d，J＝16Hz)，4.36(2H，t，J＝12Hz)，5.37(1H，q，J＝7.2Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，4.8Hz)，6.78-6.95(2H，m)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.47(1H，m).
mp155-156℃(乙酸乙酯-己烷)。
C23H20F6N2O4的元素分析計(jì)算值(%)C54.99，H4.01，N5.58
測(cè)定值(%)C54.77，H4.03，N5.36參考實(shí)施例32將1-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮(1.15g)溶解在20ml乙酸中。向其中加入10%鈀-碳(0.3g)并在氫氣流下將混合物攪拌6小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸餾除去溶劑并從乙酸乙酯-二異丙醚中重結(jié)晶殘留物，再得到0.95g1-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮無色梭形結(jié)晶。
mp169-171℃(乙酸乙酯-二異丙醚)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.63(2H，t，J＝8Hz)，3.99(2H，t，J＝8Hz)，4.95(1H，br)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝9Hz).
C10H9F3N2O的元素分析計(jì)算值(%)C52.18，H3.94，N12.17測(cè)定值(%)C51.94，H3.98，N12.23參考實(shí)施例33按參考實(shí)施例24中所述同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮的無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝4.8Hz)，3.14(1H，d，J＝4.8Hz)，3.48-3.70(2H，m)，3.78-3.90(2H，m)，4.83(1H，q，J＝7.2Hz)，6.78-6.95(2H，m)，7.35-7.48(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz).
參考實(shí)施例34
以參考實(shí)施例30所述同樣方法，從4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯胺開始，制得1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，5-二哌嗪二酮無色結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(2H，s)，4.27(2H，s)，6.81(1H，tt，J＝52Hz，3Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，br).
mp＞250℃C12H10F4N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C47.07，H3.29，N9.15測(cè)定值(%)C46.89，H3.26，N9.08參考實(shí)施例35以參考實(shí)施例24中所述同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，2.85(1H，d，J＝5Hz)，3.09(1H，d，J＝5Hz)，4.08(1H，d，J＝17Hz)，4.22(1H，d，J＝17Hz)，4.26(1H，d，J＝16Hz)，4.37(1H，d，J＝16Hz)，5.36(1H，q，J＝7Hz)，5.92(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.78-6.95(2H，m)，7.29(4H，s)，7.30-7.47(1H，m).
mp168-170℃
C22H18F6N2O4的元素分析計(jì)算值(%)C54.11，H3.71，N5.74測(cè)定值(%)C54.08，H3.75，N5.64參考實(shí)施例36將4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(7.4g)、N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(9.0g)、碳酸氫鉀(6.9g)、碘化鉀(5.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合物回流22小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入冰水(200ml和乙酸乙酯(200ml)使之分層分離。用水洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上方干燥后減壓一下蒸除溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶2V/V)并從乙酸乙酯-二異丙醚中重結(jié)晶后得到N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(5.4g)的白色結(jié)晶。
于-65℃向所得N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(3.2g)、三乙胺(1.2ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中逐滴加入氯代乙醛酸乙酯(0.9ml)在二氯甲烷(10ml)中制成的溶液。于-40℃將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，然后向其中加入冰水(50ml)的分層分離。用水洗二氯甲烷層并在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸餾除去溶劑。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶殘留物，得到N-乙草?；?N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(3.1g)無色粉末狀結(jié)晶。
將所得N-乙草?；?N-(2-苯二酰亞氨基)乙基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(3.4g)、hydradine hydrate(0.7ml)和乙醇(80ml)的混合物回流9小時(shí)。過濾收集分離出的結(jié)晶后冷卻并于減壓下蒸除濾液中的溶劑。向殘留物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(300ml)以分層分離。用5%碳酸氫鈉水溶液洗乙酸乙酯層后再用飽和氯化鈉水溶液洗，并在無水硫酸鎂上方干燥之。減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅凝膠層析純化殘留物(洗脫劑∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶7∶1V/V)，得到1-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮(0.8g)無色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.44-3.55(2H，m)，3.83-3.89(2H，m)，4.61(2H，t，J＝13Hz)，6.68(1H，tt，J＝52Hz，6Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，8.73(1H，br).
C13H12F4N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C48.76，H3.78，N8.75測(cè)定值(%)C48.44，H3.62，N8.73SIMS(MH+)321參考實(shí)施例37按參考實(shí)施例24的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝7Hz)，2.81(1H，d，J＝5Hz)，3.13(1H，d，J＝5Hz)，3.61-3.81(3H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.36(2H，t，J＝12Hz)，5.40(1H，q，J＝7Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.80-6.95(2H，m)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.47(1H，m).
C23H20F6N2O4的元素分析計(jì)算值(%)C54.99，H4.01，N5.58測(cè)定值(%)C54.61，H4.01，N5.65mp197-201℃參考實(shí)施例38按參考實(shí)施例36的同樣方法，從4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯胺開始制得1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.46-3.53(2H，m)，3.90-3.96(2H，m)，6.81(1H，tt，J＝52Hz，3Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，8.78(1H，br).
C12H10F4N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C47.07，H3.29，N9.15測(cè)定值(%)C46.86，H3.24，N9.11mp240-242℃參考實(shí)施例39按參考實(shí)施例24的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，2.80(1H，d，J＝5Hz)，3.13(1H，d，J＝5Hz)，3.60-3.85(3H，m)，3.95-4.08(1H，m)，5.37(1H，q，J＝7Hz)，5.92(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.81-6.93(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.34-7.45(3H，m).
mp214-215℃C22H18F6N2O4的元素分析計(jì)算值(%)C54.11，H3.71，N5.74測(cè)定值(%)C53.88，H3.68，N5.72參考實(shí)施例40按參考實(shí)施例1的同樣方法，從2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)乙氧基]環(huán)氧乙烷(按EP 0548553A中所述的方法合成)開始，制得[(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯。
無色梭形結(jié)晶(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)mp183-184℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H，dd，J＝6.6Hz，1.6Hz)，3.03(1H，d，J＝4.7Hz)，3.23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，q，J＝6.6Hz)，7.09-7.59(4H，m)，9.13(2H，t，J＝2.2Hz)，9.23(1H，t，J＝2.2Hz).D23-24.7℃(C＝1.0，CHCl3)
C17H13FN2O7的元素分析計(jì)算值(%)C54.26，H3.48，N7.44測(cè)定值(%)C54.23，H3.25，N7.41參考實(shí)施例41按參考實(shí)施例3所述的同樣方法從[(1R)-1[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯開始，制得(1R)-1[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.0Hz)，1.78(1H，d，J＝8.2Hz)，2.81(1H，d，J＝5.3Hz)，3.32(1H，d，J＝5.3Hz)，4.15(1H，m)，6.99-7.47(4H，m).
參考實(shí)施例42按參考實(shí)施例4中所述的同樣方法，從(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯開始，制得(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。
無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7Hz)，2.27(1H，d，J＝2Hz)，2.96(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，4.16(1H，dd，J＝7Hz，2Hz)，7.03-7.44(4H，m).
參考實(shí)施例43按參考實(shí)施例24所述的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮。
無色粉末狀結(jié)晶(從二異丙醚中重結(jié)晶)mp148-149℃1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，2.78(1H，d，J＝5.0Hz)，3.15(1H，d，J＝5.0Hz)，3.45-3.84(4H，m)，4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，5.90(1H，tt，J＝53.2Hz，2.8Hz)，7.02-7.60(8H，m).
C21H19F5N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C57.02，H4.33，N6.33測(cè)定值(%)C56.90，H4.36，N6.31參考實(shí)施例44按參考實(shí)施例24中所述的同樣方法制得1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮。
無色粉末狀結(jié)晶(從二異丙醚中重結(jié)晶)mp144-145℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，2.77(1H，d，J＝5.0Hz)，3.16(1H，d，J＝5.0Hz)，3.47-3.77(4H，m)，4.32(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.85(1H，q，J＝7.4Hz)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.89-7.52(8H，m).
C22H21F5N2O3的元素分析計(jì)算值(%)C57.90，H4.64，N6.14測(cè)定值(%)C57.94，H4.60，N6.19參考實(shí)施例45將(2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.5g)、2.66g 1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-(1H，3H)-咪唑啉酮和6.3g碳酸銫加到25mlN，N，-二甲基甲酰胺中。將混合物于80℃攪拌5小時(shí)。冷卻后，用100ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，相繼用水洗(100ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗。在無水硫酸鎂上方干燥乙酸乙酯層并在減壓下蒸除溶劑。經(jīng)硅膠層析純化殘留物(洗脫劑∶己烷/乙酸乙酯＝2/3)，得到1.21g 1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，4.19(1H，d，J＝14Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝7.2Hz)，5.34-5.39(1H，bs)，5.92(1H，tt，J＝2.8Hz，53Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，d，J＝3Hz)，6.94-7.03(2H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.66(2H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，s)，7.78(1H，s).
參考實(shí)施例46
按參考實(shí)施例45中所述的同樣方法制得1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14Hz)，4.41(2H，t，J＝12Hz)，4.68-4.80(2H，m)，5.42-5.48(1H，bs)，6.07(1H，tt，J＝5Hz，53Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝3Hz)，6.92-7.04(2H，m)，7.30-7.39(4H，m)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，s).
參考實(shí)施例47按照參考實(shí)施例45中所述的同樣方法制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，d，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，5.41-5.59(1H，br)，5.93(1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，d，J＝3Hz)，6.74-6.87(2H，m)，7.30(2H，d，J＝9Hz7.40-7.56(1H，m)，7.66(2H，d，9Hz)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實(shí)施例48按照參考實(shí)施例45中所述的同樣方法制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14Hz)，4.37(2H，t，J＝12Hz)，4.94(1H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，d，J＝14Hz)，5.54-5.75(1H，br)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.74-6.86(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，7.42-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，9Hz)，7.72(1H，s)，7.85(1H，s).
參考實(shí)施例49將(2R，3R)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(1.5g)、2.66g 1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮和0.386g 60%氫化鈉在油中的混合物加到25mlN，N-二甲基甲酰胺中。將混合物于80℃攪拌20小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物加到100ml水中并用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水洗提取物，在無水硫酸鎂上方干燥后于減壓下蒸餾除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到0.27g 1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末。
C23H20F5N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C54.23，H3.96，N13.75測(cè)定值(%)C53.83，H3.99，N13.561H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，d，J＝14Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，5.30-5.41(1H，br)，5.93(1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，6.81(1H，d，J＝3Hz)，6.98-7.08(2H，m)，7.18-7.51(2H，m)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，s)，7.81(1H，s).
參考實(shí)施例50按照參考實(shí)施例20中所述的同樣方法從(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇開始制得下列化合物。
1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末狀結(jié)晶(從二異丙醚中重結(jié)晶)mp118-119℃1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7Hz)，2.72(1H，d，J＝5Hz)，2.81(1H，d，J＝5Hz)，4.36(2H，tt，J＝12Hz，2Hz)，5.12(1H，q，J＝7Hz)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.04-7.19(2H，m)，7.28-7.47(2H，m)，7.57(2H，d，J＝9Hz).
1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮無色粉末狀結(jié)晶C24H22F5N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C55.07，H4.24，N13.38測(cè)定值(%)C54.98，H4.18，N13.251H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.21(1H，d，J＝14Hz)，4.37(2H，t，J＝12Hz)，4.95-5.11(1H，m)，5.15(1H，d，J＝14Hz)，5.34-5.56(1H，br)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝3Hz)，6.97-7.07(2H，m)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，7.17-7.29(1H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.72(1H，s)，7.82(1H，s).
參考實(shí)施例51按照參考實(shí)施例1中所述同樣方法，從2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)乙氧基]環(huán)氧乙烷(按EP0548553A中所述方法合成)制得(1R)-1-[2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇。冷卻下向該產(chǎn)物(34.77g)在四氫呋喃(600ml)中形成的溶液內(nèi)加入127.21g磷酸三苯酯、102.88g 3，5-二硝基苯甲酸和84.47g偶氮二甲酸二乙酯，并在氬氣環(huán)境下將所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入600ml乙酸乙酯、100ml二異丙醚和800ml水以分層分離，然后用乙酸乙酯(600ml，400ml)提取水層。合并有機(jī)層，相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗，然后干無水硫酸鎂上方干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化后得到23.15g[(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基)乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯無色針狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H，d，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.29(1H，d，J＝5Hz)，5.43(1H，q，J＝7Hz)，7.02-7.56(4H，m)，9.06(2H，d，J＝2Hz)，9.21(1H，t，J＝2Hz).
將該產(chǎn)物(22.91g)溶解在700ml甲醇中，并在冰冷卻下向其中加入146.5ml1N氫氧化鈉。將反應(yīng)溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入85.5ml1N鹽酸并在減壓下蒸除溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)以分層分離。相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗有機(jī)層，然后在無水硫酸鎂上方干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化后得到10.76g(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-環(huán)氧乙基]乙醇無色油狀物。該產(chǎn)物與參考實(shí)施例42中制得的化合物完全相同。
參考實(shí)施例52將油中的60%氫化鈉(2.4g)分次加入攪拌的1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮(16.6g)溶液中，并將所得混合物于室溫下攪拌30分鐘。加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基環(huán)氧乙烷(10g)并將混合物于80℃下攪拌20小時(shí)。冷卻后在減壓下將混合物濃縮到約50ml并用冰水(400ml)和乙酸乙酯(500ml)稀釋之。分離乙酸乙酯層，相繼用10%磷酸水溶液(400ml)和氯化鈉水溶液(400ml×2)洗，然后在無水硫酸鎂上方干燥。減壓下蒸除溶劑并經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1至2/1)純化殘留物，得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮(7.56g)油狀物。該產(chǎn)物與參考實(shí)施例47中制得的化合物完全相同。
工作實(shí)施例1將參考實(shí)施例22中制得的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮(100mg)溶解在10ml乙酸中，向其中加入50mg10%鈀-碳并在室溫和氫氣環(huán)境下將混合物攪拌8小時(shí)。濾出催化劑并濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/5)純化殘留物后得到66mg1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-咪唑啉酮(化合物1)。
4.53(1H，d，J＝14.2Hz)，4.60-4.80(1H，m)，5.10(1H，d，J＝14.2Hz)，5.40(1H，br)，6.68-6.85(2H，m)7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.32-7.48(1H，m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，7.88(1H，s).
工作實(shí)施例2按工作實(shí)施例1中所述的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2-咪唑啉酮(化合物2)。
無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.65-4.05(4H，m)，4.55(1H，d，J＝14.2Hz)，4.45-4.65(1H，m)，5.10(1H，d，J＝14.2Hz)，5.60(1H，br)，6.68-7.02(4H，m)，7.36-7.68(2H，m)，7.76(1H，s)，7.93(1H，s).
工作實(shí)施例3將0.41g1H-1，2，4-三唑、0.19g在油中的60%氫化鈉和12ml二甲基甲酰胺的混合物于室溫下攪拌20分鐘，向其中加入0.85g參考實(shí)施例24中制得的1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮并將混合物于60℃加熱4小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入20ml水并用80ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml飽和氯化鈉水溶液洗提取物，在無水硫酸鎂上方干燥并在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2至1/5)純化殘留物，得到0.12g1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(2，4-二氟苯基)-2，4-咪唑烷二酮(化合物3)的無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝7Hz)，4.25(1H，d，J＝18Hz)，4.41(1H，d，J＝14.2Hz)，4.67(1H，d，J＝18Hz)，4.94(1H，dq，J＝1.6Hz，J＝7Hz)，5.15(1H，d，J＝14.2Hz)，5.35(1H，d，J＝1.6Hz)，6.70-6.84(2H，m)，6.94-7.06(2H，m)，7.27-7.44(2H，m)，7.80(1H，s)，7.82(1H，s).
工作實(shí)施例4(方法A)按工作實(shí)施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮(化合物4)。
(方法B)使用參考實(shí)施例33中制得的1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮進(jìn)行如工作實(shí)施例3所述的同樣反應(yīng)，得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)]-3-(4-三氟甲基苯基)-2-咪唑啉酮(化合物4)的無色粉末。
C22H20F5N5O2的元素分析計(jì)算值(%)C54.89，H4.19，N14.55測(cè)定值(%)C54.72，N4.19，N14.291H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.60-4.12(4H，m)，4.49(1H，d，J＝14.2Hz)，4.60-4.80(1H，m)，5.11(1H，d，J＝14.2Hz)，5.36(1H，br)，6.70-6.85(2H，m)，7.32-7.48(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，s)，7.85(1H，s).
工作實(shí)施例5按工作實(shí)施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-咪唑啉酮(化合物5)。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.65-3.73(1H，m)，3.79-4.00(3H，m)，4.51(1H，d，J＝14Hz)，4.60(1H，m)，5.07(1H，d，J＝14Hz)，5.3-5.7(1H，br)，6.71-6.82(2H，m)，6.99-7.11(2H，m)，7.36-7.56(3H，m)，7.74(1H，s)，7.87(1H，s).
IR(KBr)νmax3420，1690，1615，1510，1480，1420(cm-1)工作實(shí)施例6(方法A)按工作實(shí)施例所述的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物6)。
(方法B)按工作實(shí)施例3中所述同樣方法，從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物6)。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.66-3.73(1H，m)，3.80-3.95(3H，m)，4.33(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.52(1H，d，J＝14.4Hz)，4.5-4.65(1H，m)，5.08(1H，d，J＝14.4Hz)，5.45-5.65(1H，br)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，4.8Hz)，6.70-6.83(2H，m)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，7.39-7.54(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，s)，7.88(1H，s).
C24H23F6N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C53.04，H4.27，N12.89測(cè)定值(%)C53.04，H4.50，N12.82IR(KBr)νmax3380，1690，1665，1510，1485，1440(cm-1).
工作實(shí)施例7(方法A)按工作實(shí)施例中所述的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物7)。
(方法B)按工作實(shí)施例3中所述同樣方法，從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物7)。
無色粉末狀結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.82-4.01(3H，m)，4.50(1H，d，J＝15Hz)，4.65(1H，m)，5.10(1H，d，J＝15Hz)，5.3-5.6(1H，br)，5.91(1H，tt，J＝53Hz，3.0Hz)，6.72-6.83(2H，m)，7.21(2H，d，J＝9.2Hz)，7.36-7.49(1H，m)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，7.75(1H，s)，7.86(1H，s).
C23H21F6N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C52.18，N4.00，N13.23測(cè)定值(%)C52.30，H3.95，N13.28IR(KBr)νmax3380，1680，1615，1510，1480，1425(cm-1).
工作實(shí)施例8-14按工作實(shí)施例3的同樣方法制得下列化合物。
工作實(shí)施例8從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-苯基]-2-咪唑開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物8)。
無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.66-3.73(1H，m)，3.79-4.01(3H，m)，4.41(2H，t，J＝12.4Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.51-4.68(1H，m)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，5.3-5.8(1H，br)，6.71-6.82(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9.2Hz)，7.37-7.5(1H，m)，7.51(2H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，s)，7.88(1H，s).
C24H22F7N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C51.34，H3.95，N12.47測(cè)定值(%)C51.14，H3.95，N12.32IR(KBr)νmax3420，1690，1610，1510，1480，1425(cm-1).
工作實(shí)施例9從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物9)。
無色粉末狀晶體。
mp80-83℃(二乙醚)
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.65-3.74(1H，m)，3.79-3.95(3H，m)，4.34(2H，q，J＝8Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.5-4.65(1H，m)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，5.4-5.7(1H，br)，6.71-6.81(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9.2Hz)，7.38-7.5(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，s)，7.88(1H，s).
C23H22F5N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C54.01，H4.34，N13.69測(cè)定值(%)C53.67，H4.27，N13.79IR(KBr)νmax3410，1690，1610，1510，1480，1420(cm-1).
工作實(shí)施例10從1-(4-氯苯基)-3-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-(4-氯苯基)-3-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-2-咪唑啉酮(化合物10)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
mp138-139℃(二乙醚-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.64-3.75(1H，m)，3.80-4.03(3H，m)，4.50(1H，d，J＝15Hz)，4.54-4.72(1H，m)，5.09(1H，d，J＝15Hz)，5.3-5.6(1H，br)，6.73-6.83(2H，m)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.52(2H，d，J＝9Hz)，7.75(1H，s)，7.86(1H，s).
C21H20ClF2N5O2的元素分析計(jì)算值(%)C56.32，H4.50，N15.64測(cè)定值(%)C56.35，H4.36，N15.93IR(KBr)νmax3400，1695，1660，1618，1500，1420，1270(cm-1).
工作實(shí)施例11從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯基]-2，5-哌嗪二酮開始制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮(化合物11)。
無色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，4.24-4.52(6H，m)，4.74(1H，d，J＝18Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，5.29(1H，s)，5.36(1H，q，J＝7Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.74-6.83(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.31-7.47(1H，m)，7.80(1H，s)，7.82(1H，s).
IR(KBr)νmax3410，1660，1610，1505，1450，1315(cm-1).
工作實(shí)施例12
從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]-2，5-哌嗪二酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，5-哌嗪二酮(化合物12)。
白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，4.25-4.38(2H，m)，4.45(2H，s)，4.74(1H，d，J＝17Hz)，5.15(1H，d，J＝14Hz)，5.30-5.41(2H，m)，5.92(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.73-6.82(2H，m)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.30-7.45(3H，m)，7.79(1H，s)，7.82(1H，s).
C24H21F6N5O4的元素分析計(jì)算值(%)C51.71，H3.80，N12.56測(cè)定值(%)C51.54，H3.79，N12.56工作實(shí)施例13從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮(化合物14)。
白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.79-3.90(2H，m)，4.04-4.27(2H，m)，4.36(2H，t，J＝12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，5.24(1H，d，J＝13Hz)，5.27-5.40(2H，m)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.72-6.83(2H，m)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.31-7.44(3H，m)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s).
C25H23F6N5O4的元素分析計(jì)算值(%)C52.54，H4.06，N12.25測(cè)定值(%)C52.34，H4.12，N12.10工作實(shí)施例14從1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-甲基丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H，1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2，3-哌嗪二酮(化合物15)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.78-3.98(2H，m)，4.10-4.29(2H，m)，4.40(1H，d，J＝15Hz)，5.25(2H，d，J＝15Hz)，5.25-5.40(2H，m)，5.93(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，6.73-6.84(2H，m)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.30-7.42(1H，m)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.79(1H，s)，7.82(1H，s).
mp174-175℃C24H21F6N5O4·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(%)C50.89，H3.91，N12.36
測(cè)定值(%)C51.13，H4.07，N12.45工作實(shí)施例15(方法A)按工作實(shí)施例1的相同方法，從1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物16)。
(方法B)按工作實(shí)施例3的同樣方法，從1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物16)。
無色針狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.68-4.05(4H，m)，4.51(1H，d，J＝14.4Hz)，4.65-4.80(1H，m)，5.15(1H，d，J＝14.4Hz)，5.25(1H，br)，5.91(1H，tt，J＝53.2Hz，3Hz)，6.95-7.63(8H，m)，7.74(1H，s)，7.82(1H，s).
C23H22F5N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C54.01，H4.34，N13.69測(cè)定值(%)C53.96，H4.48，N13.69工作實(shí)施例16(方法A)按工作實(shí)施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物17)。
(方法B)按工作實(shí)施例3的同樣方法，從1-[(1R，2S)-2，3-環(huán)氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物17)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.66-4.05(4H，m)，4.33(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.60-4.77(1H，m)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.35(1H，br)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.91-7.53(8H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s).
C24H24F5N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C54.86，H4.60，N13.33測(cè)定值(%)C54.66，H4.57，N13.26工作實(shí)施例17按實(shí)施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物18)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.69-4.02(4H，m)，4.42(1H，q，J＝7.2Hz)，4.48(1H，d，J＝14Hz)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，5.22-5.39(1H，bs)，5.91(1H，tt，J＝2.4Hz，53Hz)，6.93-7.01(2H，m)，7.20-7.34(4H，m)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，s)，7.80(1H，s).
C23H22F5N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C54.01，H4.34，N13.69測(cè)定值(%)C53.82，H4.32，N13.66
工作實(shí)施例18按實(shí)施例1的同樣方法，從1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑啉酮開始，制得1-[(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物19)。
無色粉末狀結(jié)晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，3.70-3.93(4H，m)，4.28-4.45(3H，m)，4.49(1H，d，J＝14Hz)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，5.32-5.48(1H，bs)，6.07(1H，tt，J＝5Hz，53Hz)，6.93-7.00(4H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，s)，7.80(1H，s).
C24H24F5N5O3的元素分析計(jì)算值(%)C54.86，H4.60，N13.33測(cè)定值(%)C54.86，H4.68，N12.94表3和表4中舉例給出的屬于本發(fā)明化合物(Ⅰ)的一組優(yōu)選化合物，但這些實(shí)例同樣并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。


制備1使用工作實(shí)施例7中制得的化合物7，混合下面列出的成分。將混合物裝入明膠膠本，中制成膠書劑，其中各膠束含有50mg化合物7。
化合物7(工作實(shí)施例7中制得的)50mg乳糖100mg玉米淀粉40mg硬脂酸鎂10mg總計(jì)200mg制劑2將工作實(shí)施例4中制得的化合物4和硬脂酸鎂加在可溶性淀粉的水溶液中制成顆粒。干燥所得產(chǎn)物，然后與乳糖和玉米淀粉混合。將混合物模壓成含有下列成分的片劑。
化合物4(工作實(shí)施例4中制得的)50mg乳糖65mg玉米淀粉30mg可溶性淀粉35mg硬脂酸鎂20mg總計(jì)200mg按下列方法估計(jì)本發(fā)明化合物的抗真菌活性將浸有加在甲醇中之1000μg/ml本發(fā)明化合物溶液的濾紙片(Toyo Seisakusho，直徑8mm)放在含有各種真菌的瓊脂板上，將其于28℃保溫2天，并測(cè)量環(huán)繞濾紙片之生長(zhǎng)抑制帶的直徑。使用下列培養(yǎng)基A醇母氮基瓊脂培養(yǎng)基(pH7.0)B蛋白膠-酵母浸膏-葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(pH7.0)本發(fā)明化合物的抗真菌譜示于表5中。
表5
本發(fā)明化合物抗白色假絲菌的抗真菌活性示于表6中。
表6
下列表7和8中顯示了本發(fā)明化合物對(duì)抗小鼠實(shí)驗(yàn)性感染的保護(hù)作用。
試驗(yàn)方法用量小致死劑量的白色假絲菌TA經(jīng)靜脈內(nèi)注射接種5周齡CrjCDF1小鼠。將試驗(yàn)化合物懸浮在0.2%或0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液中。于注射后立即給小鼠口服懸浮液1次。根據(jù)注射后7天小鼠存活率，按Reed和Muench方法計(jì)算ED50值，用以表示活性大小。
表7化合物序號(hào) ED50(mg/kg)P.O.
11.432.040.6570.6582.090.65101.8P.O.口服表8化合物序號(hào) ED50(mg/kg)P.O.
60.7170.35122.8142.8152.0160.35170.65180.35190.77
下列表9中顯示了作為本發(fā)明起始化合物的式(Ⅵ)化合物對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性感染的保護(hù)作用。
試驗(yàn)方法用最小致死量白色假絲菌TA經(jīng)靜脈內(nèi)注射按種5周令CrjCDF1小鼠。將試驗(yàn)化合物懸浮在5%羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液中。注射后立即給小鼠口服懸浮液一次。根據(jù)注射后7天小鼠存活率，按Reed和Muench方法計(jì)算出ED50值，并以此值表示化合物活性。
表9
本發(fā)明的化合物及其鹽表現(xiàn)有極好的抗真菌活性。本發(fā)明的化合物及其鹽通常作為抗真菌劑用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物的感染。此外，本發(fā)明的化合物也可用作農(nóng)用的抗真菌劑。
權(quán)利要求
1.由式(Ⅰ)代表的化合物 -其中Ar是可被取代或未被取代的苯基基團(tuán)；R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)，或者R1與R2可一起結(jié)合成低級(jí)亞烷基基團(tuán)；R3是氫原子或?；鶊F(tuán)；Y是氮原子或次甲基基團(tuán)；且A是可被取代或未被取代的通過第一個(gè)氮原子結(jié)合的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是氫原子或另一個(gè)是低級(jí)烷基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是氮原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是鹵素取代的苯基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar是被1個(gè)或2個(gè)氟原子取代的苯基基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是五元或六元飽和環(huán)酯胺基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是環(huán)中有第二個(gè)氮原子的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中飽和環(huán)酰胺基團(tuán)的第二個(gè)氮原子連接到取代基上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是有下列結(jié)構(gòu)式的3-取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基基團(tuán) -其中R4是被取代的苯基基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是4-取代的苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基基團(tuán) -其中R5具有R4的同樣意義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是由具有1個(gè)或2個(gè)選自鹵原子、鹵代C1-6烷基基團(tuán)和鹵代C1-6烷氧基基團(tuán)的取代基之被取代的苯基基團(tuán)取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中被取代之苯基基團(tuán)的取代基是氟原子、氟代低級(jí)烷基基團(tuán)或氟代低級(jí)烷氧基基團(tuán)。
13.制備如權(quán)利要求1限定的式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(Ⅱ)代表的化合物 (Ⅱ)-其中Ar是可被取代或未取代的苯基基團(tuán);R1和R2是相同或不同的，各自是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)，或R1與R2可一起結(jié)合成低級(jí)亞烷基基團(tuán);且A是通過第一個(gè)氮原子結(jié)合的可被取代或未被取代的飽和環(huán)酰胺基團(tuán)，與式(Ⅲ)代表的化合物 (Ⅲ)-其中Y是氮原子或次甲基基團(tuán)-或其鹽反應(yīng)，以得到其中R3是氫原子的式(Ⅰ)化合物，必要時(shí)再用?；瘎┨幚硪缘玫狡渲蠷3是?；鶊F(tuán)的式(Ⅰ)化合物。
14.制備如權(quán)利要求9中限定的式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，該方法包括還原式(Ⅰ′)代表的化合物 (Ⅰ′)-其中Ar是可被取代或未取代的苯基基團(tuán);R1和R′相同或不同，各自是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)，或R1與R2可一起結(jié)合成低級(jí)亞烷基基團(tuán);R3是氫原子或?；鶊F(tuán);Y是氮原子或亞甲基;且A″是3-取代的苯基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基基團(tuán)，或其鹽。
15.抗真菌劑，其包含如權(quán)利要求1或限定的式(Ⅰ)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、賦形劑和/或載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由式(I)代表的吡咯化合物，其中Ar是可被取代或未被取代的苯基基團(tuán)；R
文檔編號(hào)A61P31/10GK1106390SQ9411649
公開日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月24日
發(fā)明者伊藤克己, 小此木研二, 田坂昭弘 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社