專利名稱：醫(yī)用材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用材料和其制備方法，更具體地說(shuō)涉及一種能用于人造器官和人造內(nèi)臟的且能用作傷口覆蓋、傷口修復(fù)、傷口治療手術(shù)后預(yù)防粘結(jié)等的醫(yī)用材料及其制備方法。
人們?cè)缫阎溃?dāng)生物體組織出現(xiàn)某些紊亂、被損壞、或出現(xiàn)機(jī)能障礙時(shí)，使用人造材料來(lái)替換、修復(fù)或預(yù)防損壞部分的粘結(jié)。并且已進(jìn)行常規(guī)調(diào)查來(lái)將合成的高分子材料或來(lái)源于生物體的材料用于脈管、呼吸管、食管、瓣膜、各種內(nèi)臟和傷口。這樣一種醫(yī)用材料需要滿足與生物體親和的各種要求;具有與體液如血液，或組織的相容性;既無(wú)毒又是非抗原性的;并具有取決于移植部位的預(yù)定的機(jī)械強(qiáng)度。
通常，一種來(lái)源于生物體的材料可能導(dǎo)致與移植或免疫反應(yīng)有關(guān)的紊亂，但源于生物體材料的膠原在對(duì)生物體的親和性和組織相容性(具有低抗原性)、對(duì)宿主細(xì)胞延伸和增殖的促進(jìn)活性(充當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)基)，以及在收斂作用方面是出色的。因其可被活體完全吸收，故也具有作為醫(yī)用材料的良好特性。然而，當(dāng)單獨(dú)使用膠原時(shí)，很難由其形成對(duì)細(xì)胞具有高浸入能力的和對(duì)宿主細(xì)胞具有高增殖能力的，且具有相當(dāng)大的機(jī)械強(qiáng)度的材料。因而，習(xí)慣上使用膠原與合成高分子材料的組合的材料。
這樣一種醫(yī)用復(fù)合材料由下列方法產(chǎn)生用鋪涂或流入法及經(jīng)凍干而固化膠原覆蓋層等方法以薄膜、片、織物纖維、非織物纖維、管、海綿等形式在合成的高分子材料(包括硅氧烷、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯對(duì)苯二酸鹽(或酯)、聚氨酯、聚乙烯醇和綿綸)的表面形成膠原(包括已降低了抗原性的堿溶性的膠原或酶溶解的膠原)的覆蓋層。合成高分子材料用血漿照射(Plasmairradiation)等方法進(jìn)行親水處理，以改進(jìn)對(duì)活組織或膠原覆蓋層的親合力。
另一類醫(yī)用材料已被提出，其中一種在生物體內(nèi)可降解、具有相當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度的材料，它可在生物體內(nèi)水解或酶分解并被吸收，可與膠原結(jié)合。
該醫(yī)用材料如下產(chǎn)生用上述方法以薄膜、薄片、織物纖維或非織物纖維形式在生物體內(nèi)可降解的材料(包括聚乙醇酸、乙醇酸和乳酸的共聚物、或者聚乙醇酸和聚乳酸的混合物)的表面固化包括堿溶性膠原或酶溶性膠原的覆蓋層。當(dāng)該醫(yī)用材料植入生物體后，不僅膠原，而且可降解材料在生物體內(nèi)被水解或酶分解，因而不需進(jìn)行再次手術(shù)或用內(nèi)窺鏡去除該材料。該生物體內(nèi)可降解的材料也用血漿照射如同高分子物質(zhì)一樣進(jìn)行親水處理。
然而，這一醫(yī)用物質(zhì)在刺穿(transfixing)性質(zhì)上存在缺陷，當(dāng)裝配有膠原覆蓋層的介質(zhì)材料(包括以織物纖維形式和非織物纖維形式的在生物體內(nèi)可降解的材料)與器官和傷口縫合時(shí)，手術(shù)針不易穿過(guò)洞孔，或者即使手術(shù)針能通過(guò)孔洞，施加在膠原覆蓋層上的力也會(huì)破壞具有小的機(jī)械強(qiáng)度的膠原覆蓋層。這一材料還有另一缺點(diǎn)，盡管介質(zhì)材料表面經(jīng)血漿照射后改進(jìn)了膠原溶液的親合力，但由于在介質(zhì)材料和膠原覆蓋層之間粘著力不夠，移植后，膠原覆蓋層可能從介質(zhì)材料上脫落。在此情況下，需要進(jìn)行再次手術(shù)以植入該材料。
為了解決這些問(wèn)題而產(chǎn)生了本發(fā)明，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種能用于人造器官或人造內(nèi)臟，還能用作傷口覆蓋、傷口修復(fù)、傷口治療和手術(shù)后預(yù)防粘結(jié)等的醫(yī)用材料，該材料在對(duì)生物體的親和力、組織相容性和機(jī)械強(qiáng)度、擁有低的抗原性方面是出色的，在刺穿性質(zhì)上特別優(yōu)良;本發(fā)明也提供了一種制備該材料的方法。
本發(fā)明的醫(yī)用材料包括用膠粘劑相互粘著并且具有插入其間的網(wǎng)狀介質(zhì)材料的兩片膠原膜，其中網(wǎng)狀介質(zhì)材料的平均孔徑在100和2000μm之間。制備該材料的方法包括用膠粘劑將具有插入其間的網(wǎng)狀介質(zhì)材料的兩片膠原膜制成薄片，其中，網(wǎng)狀介質(zhì)的平均孔徑在100到2000μm之間;在減壓下保持所制成的薄片物質(zhì)，以使兩片膠原膜相互粘著;交聯(lián)該薄片材料。另外，依據(jù)用途，所述方法還可包括對(duì)薄片材料進(jìn)行琥珀-酰化處理。
下面詳細(xì)解釋本發(fā)明。
關(guān)于可用作本發(fā)明的膠原膜的膠原材料，常用的各種膠原物質(zhì)都能使用，這里可提到的，例如，中性溶解的膠原、酸溶解的膠原、堿溶解的膠原、酶溶解的膠原等。其中，優(yōu)選使用用堿和酶(如胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶和鏈霉蛋白酶)分別處理不溶性膠原而獲得的堿溶解的膠原和酶溶解的膠原，因?yàn)槟z原分子中具有高抗原性的末端肽位點(diǎn)經(jīng)處理而被移去，因而降低了抗原性。
膠原的來(lái)源并不特別限定，來(lái)源于哺乳動(dòng)物(如奶牛、豬、兔、綿羊、鼠等)的皮膚、骨頭、軟骨、腱、器管等的膠原均能使用。來(lái)源于魚和鳥的類膠原蛋白質(zhì)也可使用。
當(dāng)堿溶解的膠原和酶溶解的膠原用作膠原膜時(shí)，以常用的方法例如鋪涂法和流入法形成膠原溶液層，然后，用凍干等方法形成膠原膜。調(diào)節(jié)膠原溶液層的厚度使最終形成的膠原膜具有2mm到20mm，優(yōu)選是5mm到10mm的厚度。若膠原膜的厚度小于2mm，膠原在生物體內(nèi)被快速吸收，導(dǎo)致不足的效果。如果厚度大于20mm，不產(chǎn)生明顯的問(wèn)題，但操作上可能帶來(lái)一些問(wèn)題。膠原薄最好制成多孔膜，以便當(dāng)膜移植到生物體內(nèi)時(shí)，細(xì)胞易于浸入，延伸和在膜中增殖。這里使用的膠原溶液的濃度(可根據(jù)所需要的膠原膜的厚度和密度適當(dāng)調(diào)節(jié))為0.1～5%(重量)優(yōu)選的為0.5～2%(重量)。當(dāng)膠原膜制成多孔膜時(shí)，使用經(jīng)攪拌起泡的膠原溶液。
上述凍干過(guò)程可按常規(guī)方法進(jìn)行。在這種情況下，凍干之前，膠原需纖維化，以提高膠原膜的強(qiáng)度。纖維化過(guò)程可通過(guò)改變膠原溶液中氫離子濃度或通過(guò)提高其溫度進(jìn)行。
而且，就膠原膜材料來(lái)說(shuō)，來(lái)源于生物體的純化的膠原可直接使用。從人胎盤獲得的純化的人羊膜或純化的人絨膜是優(yōu)選的。這種材料含有作為主要成分的人膠原。這樣，它具有較低的抗原性，可省略溶解和鋪涂之類的步驟，且它具有合適的強(qiáng)度。
純化的人羊膜或純化的人絨膜可以按在例如日本公開(kāi)專利申請(qǐng)(KOKAI)No.56987/93中描述的方式用作膠原膜。這就是說(shuō)，僅從主體(包括人胎膜、胎盤、臍帶)上分離人胎膜，分娩后立即用1%氯化苯甲烴銨(benzalkoniumhloride)溶液或溴化苯甲烴銨溶液收集，并將羊膜或絨膜(底層V型膠原膜)從含有4層的胎膜上脫落。然后，剩下的組織等用物理或酶法除去，接著用超聲波洗滌，得到純化的人羊膜或人絨膜。
人羊膜在兩表面之間具有不同結(jié)構(gòu)。面對(duì)胎兒的一面光滑并具有厚度為0.1μ或更小的良好纖維，且細(xì)胞牢固地粘附在其上。面對(duì)絨膜的另一面是粗糙的，包含具有0.5到0.2μ厚度的厚束，適于細(xì)胞增殖和保持。因此，當(dāng)本發(fā)明的醫(yī)用材料用作防粘結(jié)材料時(shí)，網(wǎng)狀介質(zhì)材料最好插入到兩片純化的人羊膜膠原膜中，使其面對(duì)胎兒的表面在外邊。另一方面，如果本發(fā)明的醫(yī)用材料用于細(xì)胞增殖或保持目的時(shí)，網(wǎng)狀介質(zhì)材料最好插入到兩片純化的人羊膜膠原膜之間，使其面對(duì)絨膜的表面在外邊。
以上所述的膠原膜經(jīng)交聯(lián)處理。用以下所述的膠粘劑進(jìn)行交聯(lián)處理以使相互緊密粘結(jié)的兩片膠原膜固定成一個(gè)整體，并依據(jù)本發(fā)明的醫(yī)用材料的預(yù)定的用途調(diào)節(jié)膠原膜的分解/吸收速率。也就是說(shuō)，通過(guò)適當(dāng)改變交聯(lián)處理的反應(yīng)條件，使得膠原膜在生物體內(nèi)既不能降解又不能吸收?；蛘呤鼓z原膜在生物體內(nèi)可降解并可吸收，并如下通過(guò)將膠原膜與包括在生物體內(nèi)既不降解又不吸收的或在生物體內(nèi)既可降解也可吸收的材料的網(wǎng)狀介質(zhì)材料相結(jié)合能夠獲得能用于人造器管、人造內(nèi)臟，或能用作傷口覆蓋、傷口修復(fù)、傷口治療等的各種醫(yī)用材料。
例如，通過(guò)將在生物體內(nèi)可降解和可吸收的膠原膜與包括在生物體內(nèi)可降解和可吸收材料的網(wǎng)狀介質(zhì)材料結(jié)合，所得材料可用作縫合增強(qiáng)材料、修復(fù)材料或再生過(guò)程中替代生物體組織的人造器官。通過(guò)將在生物體內(nèi)可降解的可吸收的膠原膜與包括在生物體中既不降解又不吸收材料的網(wǎng)狀介質(zhì)材料結(jié)合，所形成的材料可用作修復(fù)劑或人造器官(要求該器官在膠原膜被活組織替代后持久保持生物體的組織強(qiáng)度)。通過(guò)將在生物體內(nèi)非降解的膠原膜與在生物體內(nèi)既不降解又不吸收的材料結(jié)合，所形成的材料可用于人造器官例如人造瓣膜(僅要求其具有成模的加工性能，但決不與活組織反應(yīng))。
交聯(lián)處理方法可包括戊二醛交聯(lián)、環(huán)氧交聯(lián)或熱交聯(lián)的方法。戊二醛交聯(lián)可通過(guò)將所述材料浸沒(méi)在濃度為0.05～3%，優(yōu)選為0.1～2%的戊二醛溶液中，接著空氣干燥來(lái)進(jìn)行。如果濃度小于0.05%，膠原膜易于脫落，如果濃度超過(guò)3%，膠原膜硬化，導(dǎo)致對(duì)生物體親合力喪失。戊二醛交聯(lián)基于膠原分子中的氨基與戊二醛分子中的醛基反應(yīng)。
環(huán)氧交聯(lián)可采用將材料浸入到包含分子中具有2個(gè)環(huán)氧基團(tuán)的環(huán)氧化合物，硬化促進(jìn)劑等的溶液中的方法來(lái)進(jìn)行。例如，將材料在室溫下浸入到pH值為10，由加入47.5ml0.1M碳酸鹽緩沖液和47.5ml乙醇到5ml原始DENACOLE溶液(NagaseIndustries制造)中制備的2%DENACOLE溶液(親水交聯(lián)劑)中12-24小時(shí)，水池中洗滌，空氣干燥。環(huán)氧交聯(lián)基于膠原分子中的氨基與環(huán)氧化合物中的環(huán)氧基進(jìn)行反應(yīng)。
熱交聯(lián)可通過(guò)將材料在真空中90～200℃溫度下優(yōu)選在105～150℃下加熱，將其脫水引起交聯(lián)反應(yīng)的方法來(lái)進(jìn)行。加熱材料的時(shí)間通常為6～24小時(shí)，可依據(jù)加熱溫度，減壓程度和所需交聯(lián)的程度適當(dāng)調(diào)節(jié)。膠原的熱交聯(lián)基于在膠原分子中的糖鏈或氧化產(chǎn)生的醛基和膠原分子中的賴氨酸或羥基賴氨酸之間形成席夫堿或發(fā)生醛醇縮合。就這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，作為膠原膜包括堿溶解的膠原和酶溶解的膠原，來(lái)源于豬的膠原是優(yōu)選的，因它具有高含量的糖鏈，易于形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
插入到上述膠原膜之間的網(wǎng)狀介質(zhì)材料優(yōu)選，例如，網(wǎng)狀片、織物纖維、非織物纖維或具有形成孔的片的形式，從在生物體內(nèi)的可降解性或彈性，或者便于膠原膜通過(guò)網(wǎng)狀介質(zhì)材料的孔相互緊密連接的角度看，平均孔直徑優(yōu)選為100～200μm。如果平均孔經(jīng)超過(guò)2000μm，縫合時(shí)膠原膜會(huì)破裂，帶來(lái)低的刺穿性質(zhì)。平均孔徑優(yōu)選為100～1500μm，更優(yōu)選為150～1000μm，最優(yōu)選為150～500μm。厚度優(yōu)選為100～1000μm。在非織物纖維的情況下，孔徑各不相同，因而，本發(fā)明中提到的平均孔徑是把具有與孔相同面積的園圈的直徑作為孔徑而計(jì)算出的平均值。
就網(wǎng)狀介質(zhì)材料來(lái)說(shuō)，生物體內(nèi)可降解的材料或生物體內(nèi)不降解的材料都可使用。即，如果打算將本發(fā)明的醫(yī)用材料移植到生物體中，可使用生物體內(nèi)可降解的材料。如果想長(zhǎng)久保持再生組織的強(qiáng)度，或者將所述材料用于人造皮膚，可以使用生物體內(nèi)不降解的材料。
就生物體內(nèi)可降解的材料來(lái)說(shuō)，只要在生物體內(nèi)可水解或酶解并能被生物體吸收，無(wú)毒且有某種程度的機(jī)械強(qiáng)度，各種材料均能使用。優(yōu)選使用聚乙醇酸、聚乳酸、乙醇酸和乳酸的共聚物、聚二噁烷酮(polydioxanone)、環(huán)丙烷碳酸酯(trimethylenecarbonate)和乙醇酸的共聚物、聚乙醇酸和聚乳酸的混合物等。
就生物體內(nèi)非降解材料來(lái)說(shuō)，可使用合成高分子化合物例如，硅氧烷、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯對(duì)苯二酸鹽(或酯)、聚氨酯、聚乙烯醇、常用的綿綸。
網(wǎng)狀介質(zhì)材料優(yōu)選經(jīng)血漿照射親水化處理，以改進(jìn)對(duì)活組織或膠原膜的親合性。
就將上述膠原膜直接相互粘結(jié)的膠粘劑來(lái)說(shuō)，可優(yōu)選采用明膠溶液或膠原溶液。就用作膠粘劑的明膠溶液的原材料明膠來(lái)說(shuō)，通常可采用列在日本藥典中的純化明膠。就用作膠原溶液的原材料的膠原來(lái)說(shuō)，酸溶解的膠原、堿溶解的膠原和酶溶解的膠原可被采用。明膠溶液的濃度為1.0～5.0%(重量)，優(yōu)選為2.0～3.0%(重量)，膠原溶液的濃度為0.5～3.0%(重量)，優(yōu)選為1.0～3.0%(重量)。
下面解釋制備本發(fā)明的醫(yī)用材料的方法。
第一步，上述網(wǎng)狀介質(zhì)材料經(jīng)血漿放電處理，然后，用包含上述明膠溶液或上述膠原溶液的膠粘劑浸濕或鋪涂。接著將網(wǎng)狀介質(zhì)材料插入兩片上述膠原膜中使其成為薄片。如果使用純化的人羊膜材料作為膠原膜，依據(jù)目的，插入網(wǎng)狀介質(zhì)材料使所需的羊膜表面的一面在外邊。
第二步，將如此獲得的薄片物在室溫和10～20托減壓下保持約0.1小時(shí)，以除去兩片膠原膜之間或網(wǎng)狀介質(zhì)材料和膠原膜之間的空氣，使兩片膠片膜相互緊密粘結(jié)，并同時(shí)干燥該薄片物質(zhì)。第二步可在無(wú)減壓步驟下僅進(jìn)行空氣干燥。
第三步，已在減壓下干燥的薄片物質(zhì)進(jìn)行戊二醛交聯(lián)，環(huán)氧交聯(lián)或熱交聯(lián)，使膠原膜以一個(gè)整體形式固定，同時(shí)依據(jù)預(yù)計(jì)的用途使薄片物質(zhì)在生物體內(nèi)既不降解又不吸收時(shí)，或者在生物體內(nèi)可降解和可吸收。
如果需要，可將所得的薄片材料浸入到甘油等溶液中，使膠原膜具有柔韌性。
通過(guò)上述步驟，可獲得包括用膠粘劑相互粘結(jié)在一起，并在其中插入了網(wǎng)狀介質(zhì)材料的兩片膠原膜的本發(fā)明的醫(yī)用材料，并可用于人造器官或人造內(nèi)臟，且可用作傷口覆蓋材料、傷口修復(fù)材料、傷口治療材料等。
而且通過(guò)將含有在生物體內(nèi)可降解和可吸收材料的膠原膜的本發(fā)明的醫(yī)用材料進(jìn)行琥珀?；?，使多數(shù)保留在膠原膜中的氨基與琥珀醛反應(yīng)，本發(fā)明的醫(yī)用材料能用作預(yù)防粘結(jié)的材料。琥珀酰化可按常規(guī)方法進(jìn)行，例如，可將本發(fā)明的醫(yī)用材料浸入到含有250mlpH9.0的0.02M硼酸鹽緩沖液和50ml5%的琥珀酐丙酮溶液的混和物中1～48小時(shí)，優(yōu)選的為12～24小時(shí)，用水沖洗，減壓干燥。
為了證實(shí)膠原膜已被琥珀?；?，將已琥珀?；^(guò)的醫(yī)用材料浸入例如0.33%的茚三酮水溶液中3～5分鐘，茚三酮顯色反應(yīng)基于膠原分子中的氨基與茚三酮反應(yīng)產(chǎn)生的縮合產(chǎn)物。若膠原膜較多地琥珀?；?，該膜便是非著色性的。
用下面實(shí)施例、較實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1，2和比較實(shí)施例1～4獲得兩種含有聚乙醇酸、DEXONMESH(NihonLederleCo.制造)、PGAMESH(GunzeCo.制造)和含有聚乙烯對(duì)苯二酸鹽(酯)的TGP1800(GunzeCo.制造)的網(wǎng)狀介質(zhì)材料時(shí)，在具有與上述介質(zhì)材料相同尺寸的鉛箔片上使用Tesla管(coil)放電處理10分鐘進(jìn)行親水化。然后，浸入到2.0%明膠溶液或1.0%膠原溶液中，網(wǎng)狀介質(zhì)材料的平均孔徑為50μm(DEXONMESH)，200μm(PGAMESH)和10μm(TGP1800)。就明膠來(lái)說(shuō)，可使用日本藥典中列出的純化明膠，就膠原來(lái)說(shuō)，可使用從豬獲得的Ⅰ型膠原。
從人胎膜上撕下羊膜，并從羊膜上除去外源物質(zhì)。然后，該羊膜采用浸入pH值7.4的在0.2M磷酸鹽緩沖液中的0.01%無(wú)花果蛋白酶溶液的方法進(jìn)行無(wú)花果蛋白酶處理，并且在純水中進(jìn)行超聲波處理，以完全除去外源物質(zhì)。再將該羊膜浸入到氯化苯甲烴銨水溶液中，取用2片如此獲得的純化的人羊膜，將浸入膠原溶液中之后的網(wǎng)狀介質(zhì)材料插入其間制成薄片。
通過(guò)放置到用五氧化二磷作干燥劑的干燥器中在室溫下使以上獲得的薄片材料干燥15分鐘。干燥后，將干燥器與真空泵連接，抽氣10分鐘，使兩片純化的人羊膜相互緊密粘結(jié)。
然后，將如此獲得的薄片物質(zhì)連同干燥器一起置入恒溫浴中，浴溫設(shè)定在真空105℃，溫度開(kāi)始上升后，將該薄片材料放置24小時(shí)以便發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。另外，將薄片材料浸入到5%甘油溶液中30分鐘使純化的人羊膜具有柔韌性，并減壓下在干燥器中干燥，得醫(yī)用材料。
實(shí)施例3-6除了采用將薄片材料浸入到0.05%、0.1%、0.5%和1.0%的戊二醛溶液中1小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)處理代替熱交聯(lián)處理外，以實(shí)施例1相同的方法使用實(shí)施例1中的具有平均孔徑200μm的PGAMESH制備醫(yī)用材料。
比較實(shí)施例5，6使用實(shí)施1中所用的平均孔徑為200μm的PGAMESH作為網(wǎng)狀介質(zhì)材料，其兩表面各自用血漿發(fā)射裝置處理5分鐘，使親水化。
50ml來(lái)源于豬皮膚的pH值為3.0的1%酶溶解的膠原溶液或50ml來(lái)源于豬皮膚的pH為9的1%堿溶解的膠原溶液用攪拌器以3000rpm轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘使其起泡。PGAMESH的兩個(gè)表面用所述溶液鋪涂，在氨氣下進(jìn)行中和處理30分鐘，使膠原明膠化。中和處理后，形成的材料用蒸餾水充分洗滌以除去氨，并立即凍干，使PGAMESH涂上多孔膠原層。凍干后，將該材料進(jìn)一步在105℃下真空中熱處理12小時(shí)，得到醫(yī)用材料。
實(shí)施例7將實(shí)施例1中制備的醫(yī)用材料在室溫下浸入到含有250ml的pH值9.0的0.02M硼酸鹽緩沖液和50ml5%琥珀酐丙酮溶液的混和液中24小時(shí)，水洗，空氣干燥過(guò)夜，使琥珀酰化。
用融化-阻斷(fusion-preventing)方法獲得的12絲35旦聚乙醇酸線在106℃下熱處理3小時(shí)，用管狀接合裝置接合，得到管狀平面纖維。將如此獲得的纖維迭成4折薄片，扎上針眼，以得到間隙基本上不可見(jiàn)的聚乙醇酸非織物纖維。該纖維在100℃下熱壓5分鐘以除去發(fā)狀物(hairiness)或磨損碎片。聚乙醇酸非織物纖維切成長(zhǎng)度為10cm的片，其兩個(gè)表面用血漿發(fā)射裝置處理5分鐘，使親水化。
50mlpH為3.0，來(lái)源于豬皮膚的1%酶溶解的膠原溶液用攪拌器以3000rpm轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘，使其起泡，用于上述聚乙醇酸非織物纖維的一個(gè)表面，在氨氣氛下進(jìn)行中和處理30分鐘，使膠原明膠化。中和處理后，所得到的材料用蒸餾水充分洗滌以除去氨，迅速凍干，得到鋪涂有多孔膠原層的聚乙醇酸非織物纖維。凍干后，在105℃下真空中處理12小時(shí)，得到醫(yī)用材料。
試驗(yàn)實(shí)施例1在干燥條件下測(cè)定了實(shí)施例1～7和比較實(shí)施例1～7中所制備的醫(yī)用材料的撕裂強(qiáng)度。為了測(cè)定膠原膜的撕裂強(qiáng)度，將醫(yī)用材料切成長(zhǎng)度為1cm的片，得到用于試驗(yàn)的樣品。樣品的一面粘結(jié)在地板表面，另一面粘結(jié)在裝有細(xì)線的塑料盤上。細(xì)線連接到拉力表上，細(xì)線被拉著直到膠原膜撕掉來(lái)測(cè)定細(xì)線拉力。
醫(yī)用材料也浸入到37℃的生理鹽水中以測(cè)定膠原膜是否撕掉，結(jié)果示于表1中。

試驗(yàn)例2為了證實(shí)本發(fā)明醫(yī)用材料的實(shí)用性，實(shí)施例1和2，實(shí)施例4-6和比較實(shí)施例1-6中制備的1cm醫(yī)用材料用聚丙烯縫線縫合到體重3kg的兔和體重15kg的狗的肺、心臟、結(jié)腸和肌肉上。結(jié)果是，就實(shí)施例1和2和實(shí)施例4-6制備的醫(yī)用材料來(lái)說(shuō)，手術(shù)針很容易穿過(guò)網(wǎng)狀介質(zhì)材料的孔，且膠原膜不被損壞，但就對(duì)比實(shí)施例1-6來(lái)說(shuō)，膠原膜被損壞。
此外，切除重15kg狗的長(zhǎng)度為5cm的一部分心包，切除部分用實(shí)施例1中制備的醫(yī)用材料來(lái)替代。
當(dāng)6周后進(jìn)行手術(shù)時(shí)，心包再生未發(fā)生粘結(jié)。
切去體重3kg兔的2cm長(zhǎng)的一部分輸卵管肌肉和一部分腹膜，將實(shí)施例4-6和實(shí)施例7制備的醫(yī)用材料植入到切除部位，當(dāng)3周后再次進(jìn)行手術(shù)時(shí)，輸卵管和腹膜未出現(xiàn)粘結(jié)。
由于使用膠原膜，本發(fā)明的醫(yī)用材料對(duì)生物體的親合性和組織相容性非常出色，并具有低的抗原性。因?yàn)榫W(wǎng)狀介質(zhì)的平均孔徑為100～2000μm，所以在縫合到器管或損傷部分時(shí)，手術(shù)針很容易穿過(guò)其孔。因?yàn)榫W(wǎng)狀介質(zhì)材料插入到膠原膜之間，而且膠原膜的強(qiáng)度通過(guò)交聯(lián)處理得到提高，所以當(dāng)手術(shù)針穿過(guò)時(shí)，膠原膜不易被損壞。這樣，它在刺穿性上是極好的。而且，因?yàn)橥ㄟ^(guò)膠粘劑相互緊密粘結(jié)的兩片膠原膜經(jīng)交聯(lián)處理而被固定為整體，所以當(dāng)醫(yī)用材料移植到生物體中時(shí)，膠原膜不會(huì)撕裂，也不需要再次進(jìn)行再植手術(shù)。
而且，通過(guò)對(duì)膠原膜進(jìn)行交聯(lián)處理使膠原膜在生物體內(nèi)可降解和可吸收，或者在生物體內(nèi)既不降解又不吸收。因而，通過(guò)將膠原膜與含有在生物體內(nèi)可降解和可吸收的材料或者在生物體內(nèi)不降解的材料的網(wǎng)狀介質(zhì)材料結(jié)合，本發(fā)明的醫(yī)用材料可以用作各種醫(yī)用材料。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用材料，該材料含有用膠粘劑相互粘著并具有插入其間的網(wǎng)狀介質(zhì)材料的兩片膠原膜，其中，網(wǎng)狀介質(zhì)材料的平均孔徑在100和2000μm之間。
2.如權(quán)利要求1的材料，其中膠原膜是用堿溶解的膠原或用酶溶解的膠原。
3.如權(quán)利要求1的材料，其中的膠原膜是人羊膜或人絨膜。
4.如權(quán)利要求3的材料，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料插入到兩片人羊膜膠原膜中，使其面對(duì)胎兒的表面在外邊。
5.如權(quán)利要求3的材料，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料插入到兩片人羊膜膠原膜中，使其面對(duì)絨膜的表面在外邊。
6.如權(quán)利要求1的材料，其中網(wǎng)狀介質(zhì)材料的平均孔徑為100～1500μm。
7.如權(quán)利要求1的材料，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料是在生物體內(nèi)可降解和可吸收的。
8.如權(quán)利要求1的材料，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料是在生物體內(nèi)不降解和不吸收的。
9.如權(quán)利要求7的材料，其中的介質(zhì)材料是聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乙醇酸和乳酸的共聚物、聚二噁酮、乙醇酸和環(huán)丙烷碳酸酯的共聚物或聚(乙醇酸)和聚(乳酸)的混和物。
10.如權(quán)利要求8的材料，其中的介質(zhì)材料在生物體內(nèi)是既不降解又不吸收的，并且是硅氧烷、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯對(duì)苯二酸鹽(酯)、聚氨酯、聚乙烯醇或綿綸。
11.如權(quán)利要求1的材料，其中的膠粘劑是膠原溶液或明膠溶液。
12.一種制備醫(yī)用材料的方法，該方法包括(a)用膠粘劑將兩片含有插入其間的網(wǎng)狀介質(zhì)材料的膠原膜制成薄片;(b)在減壓下保持制成的薄片材料，使兩片膠原膜通過(guò)網(wǎng)狀介質(zhì)材料相互粘結(jié);以及(c)使所制成的薄片材料交聯(lián)。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中的材料進(jìn)一步進(jìn)行琥珀酰化處理。
14.如權(quán)利要求12的方法，其中的膠原膜是用堿溶解的膠原或用酶溶解的膠原。
15.如權(quán)利要求12的方法，其中的膠原膜是人羊膜或人絨膜。
16.如權(quán)利要求15的方法，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料插入到兩片人羊膜中，以使其面對(duì)胎兒的表面在外邊。
17.如權(quán)利要求15的方法，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料插入到兩片人羊膜中，以使其面對(duì)絨膜的表面在外邊。
18.如權(quán)利要求12的方法，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料的平均孔徑為100～2000μm。
19.如權(quán)利要求12的方法，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料在生物體內(nèi)是可降解的和可吸收的。
20.如權(quán)利要求12的方法，其中的網(wǎng)狀介質(zhì)材料是在生物體內(nèi)不降解的和不吸收的。
21.如權(quán)利要求19的方法，其中的介質(zhì)材料是聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乙醇酸和乳酸的共聚物、聚二噁烷酮、乙醇酸和環(huán)丙烷碳酸酯的共聚物或聚(乙醇酸)和聚(乳酸)的混合物。
22.如權(quán)利要求20的方法，其中的介質(zhì)材料是硅氧烷、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯對(duì)苯二酸鹽(酯)、聚氨酯、聚乙烯醇或綿綸。
23.如權(quán)利要求12的方法，其中的膠粘劑是膠原溶液或明膠溶液。
全文摘要
公開(kāi)了含有用膠粘劑相互粘著的并具有插入其間的網(wǎng)狀介質(zhì)材料的兩片膠原膜的醫(yī)用材料，其中網(wǎng)狀介質(zhì)材料的平均孔徑在100和2000μm之間；也公開(kāi)了制備醫(yī)用材料的方法，該方法包括(a)用膠粘劑將具有插入其間的網(wǎng)狀介質(zhì)材料的兩片膠原膜制成薄片；(b)在減壓下保持所制得的薄片物質(zhì)，以使兩片膠原膜通過(guò)網(wǎng)狀介質(zhì)材料相互粘著；以及(c)使所形成的薄片材料交聯(lián)。
文檔編號(hào)A61L15/32GK1105272SQ9411619
公開(kāi)日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月6日
發(fā)明者清水慶彥 申請(qǐng)人:清水慶彥