專利名稱：含有1,5,6,7-四氫-4h-吲唑-4-酮類的藥物組合物,新的1,5,6,7-四氫-4h-吲唑-4-酮類 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類的藥物組合物，新的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類，它們的制備方法及這些物質作為止痛藥、退熱劑和消炎劑在藥物組合物中的應用。
1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類作為化合物已被介紹過，例如在J.Het.Chem191355(1982);J.Org.Chem524384(1987);J.Chem.Research1401(1986);J.Chem.Soc803(1953)中都介紹過。
1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類作為化合物已被介紹過，例如在J.Het.Chem191355(1982);J.Org.Chem524384(1987);J.Chem.Research1401(1986);J.Chem.Soc803(1953)中都介紹過。
1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類(下面的式Ⅰ不包括這些化合物)的各種藥理性質可由以下刊物了解到，例如a)從I1Farmaco，Ed.Sci42259(1987);I1Farmaco，Ed.Sci43763(1988)和美國專利3657438中，已了解止痛和抗炎活性的化合物;
b)由Heterocycles3241(1991);美國專利4734430和美國專利4734429已了解具有支氣管舒張(broncholytic)和抗菌活性的化合物。
c)由美國專利3691180了解到具有抗病毒活性的化合物。
現(xiàn)在已經發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)
的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類及其旋光性對映體，只要它們含有一個旋光碳原子，就具有價值的藥理性質，特別是有止痛、退熱和/或消炎活性。
在上式(Ⅰ)中R1和R2可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，被苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基任意取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，或可以被鹵原子任意取代的苯基;
X代表單鍵、可以任意被一個或兩個C1-3烷基取代的亞甲基、或者亞乙基。
新的式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類是這些化合物，其中R1代表氫原子而R2代表直鏈或支鏈C2-6烷基，或R1代表苯基而R2代表直鏈或支鏈C2-6烷基，或R1代表鹵代苯基而R2代表直鏈或支鏈C1-6烷基。
因而本發(fā)明涉及含有適用于治療疼痛、發(fā)燒和發(fā)炎并適用于消除卡他性疾病癥狀的式(Ⅰ)化合物的新的藥物組合物，上面式(Ⅰ)的新的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮和制備它們的方法。
基于它們的特殊活性，優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是這些化合物，其中R1代表氫原子或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基或苯基，X代表亞甲基或被二個甲基取代的亞甲基。
特別優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氫原子、R2代表甲基、X代表亞甲基。這種化合物在I1 Farmaco Ed.Sci.42259(1987)和I1 Farmaco Ed.Sci.47567(1992)中作為制備具有止痛和抗炎活性的化合物的起始化合物已被介紹過，但是文章沒有提到這種起始化合物本身的任何藥理性質。因此令人非常驚奇的是這種化合物會表現(xiàn)出很好的止痛、退熱和抗炎性質，盡管到目前為止這些還未被承認。
在美國專利3657438中，其中R1代表甲基、R2代表芐基、X代表亞甲基的式(Ⅰ)化合物，是用作制備具有抗炎活性的化合物的起始化合物;文中沒有提到這種起始化合物本身帶有任何藥理性質。我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)這種化合物也具有上述的有價值的性質。
其中R1代表氫原子、R2代表甲基或苯基、X代表亞甲基或二甲基亞甲基的式(Ⅰ)化合物的制備方法，在J.Het.Chem.191355(1982)中已介紹過。
從Heterocycles 3241(1991)中，已了解到其中R1代表氫原子、R2代表芐基、X代表亞甲基的式(Ⅰ)的化合物的制備方法。從J.Chem.Soc.803(1953)清楚地知道，其中R1代表甲基、R2代表苯基、x代表亞甲基的式(Ⅰ)化合物的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明，通過以下方法得到上述新的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類a)通過使式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的肼反應而制備式(Ⅰ)的化合物
H2N-NH-R2(Ⅲ)式(Ⅰ)中R1定義同前(氫原子除外)，式(Ⅱ)中X定義同前，R1定義同前(氫原子除外)，式(Ⅲ)中R2定義同前。
反應最好在諸如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷或苯這樣的溶劑中，于0℃至反應混合物的回流溫度的溫度范圍進行。最終產物的分離是用已知方法通過除去溶劑而完成的。
b)通過使式(Ⅳ)的化合物與上面式(Ⅲ)的肼反應，制備其中R1代表氫原子的式(Ⅰ)的化合物，
式(Ⅳ)中X定義同前，R3代表烷基，最好是甲基。
將式(Ⅲ)的肼和式(Ⅳ)的化合物溶于甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷或二氯甲烷中，將溶液在約0℃溫度下混合。該混合物在0℃和反應混合物的回流溫度之間的溫度下攪拌幾小時后，例如通過蒸餾將溶劑除去。
式(Ⅱ)的起始物質用在J.Chem.Soc.803(1953)和Synthesis925(1978)中介結的那些方法可以制備。式(Ⅳ)的起始物質的制備，可參考J.Het.Chem.191355(1982)。
正如前面已提到的那樣，通式(Ⅰ)的化合物具有有價值的藥理性質，尤其是退熱、止痛和抗炎性質。
特別是，化合物1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮(物質A)是按如下試驗的1.用RANDALL和SELITTO[Arch，int.Pharmacodyn.111409(1957)]的方法，用大鼠進行抗炎癥疼痛效果的試驗。在皮下施入酵母90分鐘之后，通過食管管將作為在1%甲基纖維素中的研制劑的試驗物質(1.0ml/100g動物)施給重100克-130克的雄大鼠。在施給各種劑量的藥后45分鐘、90分鐘和180分鐘測定的痛覺閾，通過線性回歸分析，用于測定ED50-痛覺閾增長約50%的劑量。
下表列出所得到的這些數(shù)值
2.用CHEN和BECKMAN[Science113631(1951)]的方法用小鼠試驗抗發(fā)熱引起的疼痛活性。通過食管管將在1%甲基纖維素中的研制劑這種試驗物質(0.1ml/10g動物)施給平均體重20g的雄小鼠。在各種劑量之后觀察到的個體的反應時間的增長，通過線性回歸分析，用于計算ED100-導致反應時間加倍的劑量。
下表列出所得的結果
3.使用根據(jù)HAFFNER[Dtschmed.Wschr.54731(1929)]的尾夾方法，試驗抗機械誘發(fā)的疼痛的活性。通過食管管將在1%甲基纖維素中的研制劑這種試驗物質(0.1ml/10g動物)施給體重19-24g的雄小鼠。處理它們后，以30分鐘的時間間隔注意觀察多少小鼠不再對夾子的存在有反應。
由在各種劑量后不對疼痛表現(xiàn)出反應的動物的百分數(shù)，通過概率分析計算ED50下表列出所得的結果
4.用體重120-140g的正常體溫的大鼠試驗對體溫的影響。試驗物質是作為在1%甲基纖維素中的研制劑(1.0ml/100g動物)通過食管管施給的。由各種劑量后觀察的直腸溫度的降低，通過線性回歸分析，計算ED-1.5℃，ED-1.5℃是使體溫約降低1.5℃的劑量。
下表列出所得的結果
5.用平均體重20g的雄性和雌性小鼠或大鼠確定劇毒性。試驗物質是作為在1%甲基纖維素中的研制劑(0.2ml/10g動物)通過食管管施給。由接受各種劑量后14天內死亡的動物的百分數(shù)，根據(jù)LITCHFIELD和WILCOXON[J.Pharmacol.exp.Therap.9699(1949)]計算LD50(在可能的地方)。
下表列出所得的結果
由它們的藥理性質看來，通式(Ⅰ)的化合物是氨基比林類型的止痛藥/退熱劑。因而它們適用于治療疼痛情況，例如頭痛、牙痛、月經痛、神經痛、偏頭痛、手術后的疼痛和外傷后的疼痛，也適用于控制發(fā)燒、發(fā)炎和卡他性疾病的癥狀。
為此，通式(Ⅰ)的化合物(任選地與其它活性物質結合)可以與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑(例如，水、玉米淀粉、土豆淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂肪、羧甲基纖維素或它們的合適的混合物)配制生產方便的蓋倫制劑，例如，包糖衣或不包糖衣的片劑、膠囊、粉劑、栓劑、懸浮液和溶液。成人的個人劑量是25-1200mg，適當?shù)貫?0-600mg，但是優(yōu)選的是100-300mg。
下面的實施例用來說明本發(fā)明。
實施例11-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮46.1g(1.0mol)甲基肼在400ml甲醇中的溶液，于環(huán)境溫度下慢慢地滴加到167.2g(1.0mol)2-(二甲基氨基亞甲基)-環(huán)己烷-1，3-二酮在2000ml甲醇中的溶液中。然后將反應混合物回流1.5小時。在真空中蒸發(fā)干燥它，得到的粗產物用乙酸乙酯和環(huán)己烷為9∶1的混合物用硅膠色層分離法純化(硅膠柱由Baker制備，30-60μm)。通過用二異丙醚重結晶，得到理論效率的89.3%的所要化合物。無色結晶，m.p.＝96-97℃。
實施例21-乙基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類似于實施例1，用乙基肼和2-(二甲基氨基亞甲基)-環(huán)己烷-1，3-二酮為原料制備。
烷點60-61℃收率理論值的88%實施例31-丙基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類似于實施例1，用丙基肼和2-(二甲基氨基亞甲基)-環(huán)己烷-1，3-二酮為原料制備。
熔點47-48℃收率理論值的70%實施例4
1-(1-甲基乙基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類似于實施例1，用異丙基肼和2-(二甲基氨基亞甲基)-環(huán)己烷-1，3-二酮為原料制備。
熔點84-85℃收率理論值的58%實施例51-芐基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類似于實施例1，用芐基肼和2-(二甲基氨基亞甲基)-環(huán)己烷-1，3-二酮為原料制備。
熔點60℃收率理論值的72%實施例61-苯基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類似于實施例1，以苯基肼和2-(二甲基氨基亞甲基)-環(huán)己烷-1，3-二酮為原料制備。
熔點140℃收率理論值的49%實施例71，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類似于實施例1，以甲基肼和2-(二甲基氨基亞甲基)-5，5-二甲基-環(huán)己烷-1，3-二酮為原料制備。
熔點74-75℃收率理論值的32%實施例8
1-乙基-3-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類似于實施例1，以2-乙?；?環(huán)己烷-1，3-二酮和乙基肼為原料制備。
熔點66-67℃收率理論值的43%藥物的實施例實施例Ⅰ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的片劑組成活性物質125.0mg微晶纖維素63.5mg乳糖，可直接用于制片劑110.0mg硬脂酸鎂1.5mg300.0mg制備賦形劑與活性物質均勻混合并壓成片劑。得到圓形雙平面片劑，在兩面都有小平面，在一面有槽。
片劑重量約300mg片劑直徑10mm實施例Ⅱ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的包糖衣的片劑組成活性物質125.0mg微晶纖維素63.5mg
乳糖，可直接用于制片劑110.0mg硬脂酸鎂1.5mg300.0mg制備賦形劑與活性物質均勻混合壓制成片劑。得到的片劑用常規(guī)的糖衣懸浮包衣，然后在包衣鍋中用純糖漿包衣，得到每片糖衣片重390mg的成品片劑。
芯重約300mg芯直徑10mm外觀圓形、雙凸面實施例Ⅲ含1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的粒劑組成(01)活性物質12.5%(02)山梨醇86.0%(03)二氧化硅1.3%(04)硬脂酸鎂0.2%100.0%制備將組分(01)、(02)和(03)混合在一起，用乙醇潤濕成粒。在干燥和過篩(篩目大小為1.0mm)之后，將這些顆粒與(04)混合，包裝進小藥囊。含1g粒劑的一個小藥囊含有125mg活性物質。
實施例Ⅳ含1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的細粒劑組成
(01)活性物質12.5%(02)聚乙烯吡咯烷酮2.8%(03)乳糖83.0%(04)二氧化硅1.2%(05)硬脂酸鎂0.5%100.0%制備顆粒尺寸為0.2-0.45mm的成分(03)放進旋轉的包衣鍋中。將成分(02)溶于異丙醇中，然后使(01)和(04)在其中懸浮。用供應的干燥空氣，小心地將該懸浮液噴劑在包衣鍋中的乳糖晶體上。干燥后，加成分(05)并在小藥囊中包裝進含125mg活性物質的一些顆粒。
實施例Ⅴ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的可注射的溶液組成活性物質125.0mg水，用于注射，加至2ml制備在環(huán)境溫度下將活性物質溶于注射用水中，將溶液消毒過濾，送進干凈的安瓿中，并在121℃下用高壓鍋蒸20分鐘。
實施例Ⅵ含200mg1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的栓劑組成活性物質200.0mg固態(tài)脂肪(例如WitepsolH19和WitepsolW45)1500.0mg
制備將硬脂肪熔化。于38℃下將該研磨后的活性物質均勻分散在該熔融物中。然后將其冷卻至35℃，倒進稍微冷卻過的栓劑模中。
實施例Ⅶ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮的糖漿組成活性物質2.50g羧甲基纖維素0.10g對羥基苯甲酸甲酯0.05g對羥基苯甲酸丙酯0.03g蔗糖10.00g甘油5.00g70%山梨醇溶液20.00g香料0.30g蒸餾水加至100.00ml制備將蒸餾水加熱至70℃。攪拌下將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及甘油和羧甲基纖維素溶于其中。將混合物冷至環(huán)境溫度并加活性物質使活性物質攪拌下溶于其中。將蔗糖、山梨醇溶液和香料加進去并溶解之后，將該糖漿攪拌排氣以除去空氣。
權利要求
1.藥物組合物，包含下式化合物和一種或多種惰性載體和/或稀釋劑，
式中R1和R2可以是相同的或不同的，各自代表氫原子，被苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，或可以被鹵原子任意取代的苯基，x代表單鍵、可以任選地被一個或兩個C1-3烷基取代的亞甲基、或者亞乙基。
2.權利要求1的藥物組合物，包含式(Ⅰ)的化合物，其中，R1代表氫原子或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基或苯基，X代表亞甲基或被二個甲基取代的亞甲基。
3.權利要求1和2的藥物組合物，包含式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氫原子、R2代表甲基而X代表亞甲基。
4.權利要求1-3中至少一項的藥物組合物，其特征在于它們適用于治療疼痛、控制發(fā)燒和發(fā)炎以及控制卡他性疾病的癥狀。
5.權利要求1-3中至少一項的制備藥物組合物的化合物的應用，該組合物適用于治療疼痛、控制發(fā)燒和發(fā)炎以及控制卡他性疾病的癥狀。
6.制備權利要求1-3中至少一項的藥物組合物的方法，其特征在于將權利要求1-3中至少一項所定義的化合物，通過非化學方法加到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
7.式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類，
其中，R1代表氫原子，R2代表直鏈或支鏈的C2-6烷基而X代表可被一個或兩個甲基取代的亞甲基。
8.式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類，
其中，R1代表也可任選地被鹵原子取代的苯基，R2代表也可被苯基或鹵代苯基取代的直鏈或支鏈的C1-6烷基而X代表可被一個或兩個甲基取代的亞甲基。
9.式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類
其中R1和R2定義同權利要求1，X代表單鍵或亞乙基。
10.制備根據(jù)權利要求7，8和9的式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類的方法，其特征在于a)為了制備其中R1定義同前(氫原子除外)的式(Ⅰ)化合物，將式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的肼反應
式(Ⅱ)中X定義同前，R1定義同上(氫原子除外，H2N-NH-R2(Ⅲ)式(Ⅲ)中R2定義同前，或b)為了制備其中R1代表氫原子的式(Ⅰ)化合物，將式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅲ)的肼反應
其中X定義同前，R3代表烷基。
11.權利要求10的方法，其特征在于，所說的反應是在有機溶劑中，于0℃到該反應混合物的回流溫度的溫度下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及含式(I)的1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮類的藥物組合物。在這些物質中某幾個本身是新的。這些藥物組合物可以用作止痛藥、退熱劑和消炎劑。
文檔編號A61K31/415GK1088434SQ9311859
公開日1994年6月29日 申請日期1993年9月29日 優(yōu)先權日1992年9月29日
發(fā)明者沃爾夫岡·艾伯林, 沃爾夫哈德·安格爾, 格哈德·米姆, 克勞斯·盧道夫, 岡特·安格哈德 申請人:卡爾·托馬博士公司