專利名稱：脂肪酸的安全給藥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脂肪酸或脂肪酸的鹽或衍生物或共軛脂肪酸的安全靜脈內(nèi)給藥的方法。
脂肪酸具有許多治療作用。這特別適合于n-6和n-3系列的必需脂肪酸。不同的脂肪酸對各種疾病包括炎癥疾病、癌癥、傳染病特別是病毒傳染病、精神疾病、心血管疾病、糖尿病、免疫疾病、腎疾病、生殖疾病、骨質(zhì)疏松癥和鈣代謝疾病以及皮膚疾病都可具有理想的作用。脂肪酸治療的可能的應(yīng)用已描述在文獻(xiàn)中(例如HorrobinDF，ReviewsinContemporaryPharmacotherapy1卷，1期中的“Omega-EssentialFattyAcids”，編輯DFHorrobin，Wiley-Liss，NewYork，1990;和該申請人的許多在先專利申請)。
雖然在各種類型的治療中已經(jīng)提出了許多不同的脂肪酸，特別重要的是，以游離脂肪酸或以各種衍生物如鹽、酯、甘油酯、酰胺和磷脂的形式應(yīng)用n-6和n-3系列脂肪酸。脂肪酸的鋰鹽具有特別重要的意義，因?yàn)樵诟鞣N情況下，它們具有的性質(zhì)使其具有特殊的價(jià)值，參見例如USP4，328，243、EP0068854(USP4，386，072)、EP0085579、EP0234733(USP4，753，964和4，810，497)、EP0289204、EP0305097和UK2222080，這些專利文獻(xiàn)論述了以不同的形式包括鋰鹽本身的形式的鋰與EFAS的應(yīng)用。
在體內(nèi)的主要系列的多不飽和脂肪酸的轉(zhuǎn)化途徑如下述的表1所示表1
上述途徑通常是不可逆的，在人體內(nèi)n-3與n-6系列的酸也是不可互變的。
就性質(zhì)來說，全順式構(gòu)型的酸被系統(tǒng)命名為相應(yīng)的十八烷酸、二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，如△-9，12-十八碳二烯酸或△-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，但更方便的是數(shù)字命名，如相應(yīng)地18∶2n-6或22∶6n-6。也可以使用起首字母，對20∶5n-3酸(eicosapentaenoicacid)為EPA或?qū)?2∶6n-3酸(docosohexaenoicacid)為DHA，但是，當(dāng)存在相同鏈長和不飽和度的n-3和n-6酸時(shí)便不適合這樣使用，例如22∶5酸。在n-6系列中近乎通用的俗名如上所示。在n-3系列中只有18∶3n-3具有通用的俗名α-亞麻酸，不過名稱Stearidonicacid已開始用于18∶4n-3酸，而名稱二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸也照此已被使用。對于亞麻酸的α-異構(gòu)體的描述早于γ-亞麻酸，而且在文獻(xiàn)特別是較早的文獻(xiàn)中僅僅提到亞麻酸，指的便是α-酸。
對于某些實(shí)際應(yīng)用來說，最好是將脂肪酸的最大容許濃度引入體內(nèi)。這特別是在具有癌癥和具有急性病毒傳染的情況下，但其可出現(xiàn)于許多治療情況中。某些脂肪酸特別是多不飽和脂肪酸和尤其是n-6和n-3系列脂肪酸在不損害正常細(xì)胞的濃度下能夠殺死癌細(xì)胞，類似的脂肪酸也能夠殺死病毒特別是被膜病毒，其中它們是通過破壞病毒的脂類膜而部分地起作用。
近來，我們和其他人已發(fā)現(xiàn)，具有不飽和雙鍵的其他脂肪酸，特別是具有C-10鏈長或更長鏈長的共軛脂肪酸在不損害正常細(xì)胞的濃度下在殺死癌細(xì)胞方面也可具有選擇的作用(例如，CorneilliusA.S.，YerramN.R.，CratzD.A.，SpectorA.A.，CancerResearch51∶6025-6030，1991)。共軛作用被定義為在碳鍵中的一系列交替的單鍵或雙鍵(例如，HopkinsCY，TopicsinLipidChemistry3∶37-87，1972)。雙鍵可以以順式構(gòu)型或反式構(gòu)型存在。這與必需脂肪酸不同，而在所說的必需脂肪酸中，所有的雙鍵必須以順式構(gòu)型存在。共軛脂肪酸可以具有2個(gè)或多個(gè)雙鍵不飽和鍵，但似乎是具有3個(gè)或4個(gè)這樣的雙鍵可以是特別有效的。許多具有這種共軛特性的脂肪酸都是已知的(例如Hopkins)。十八碳四烯酸(18∶4，9順式，11反式，13反式，15順式)和α-桐酸(18∶3，9順式，11反式，13反式)是很好的實(shí)例。正如必需脂肪酸那樣，這些脂肪酸抗癌細(xì)胞的效能可能取決于它們不尋常的易于氧化的作用。
在這些和其他嚴(yán)重的疾病的情況下，最好是在體液內(nèi)使脂肪盡可能長時(shí)間達(dá)到高濃度。這最好可通過靜脈內(nèi)給藥來達(dá)到。然而，對于鎖骨下的或其他中樞靜脈而言，當(dāng)使用上述的方法或使用中樞神經(jīng)導(dǎo)管時(shí)，那么存在外周靜脈的血栓形成的危險(xiǎn)。
通過對各種方法的試驗(yàn)，現(xiàn)在已研制出一種方法，該方法是，使用肝素或以肝素為基的相關(guān)的低分子量的化合物，或使用具有類肝素性質(zhì)的蛋白質(zhì)或肽，在沒有血栓形成危險(xiǎn)的情況下，將脂肪酸本身或其衍生物包括鋰鹽注入到外周或中樞靜脈中。
因此，本發(fā)明提供了一種將脂肪酸或脂肪酸的鹽或其他衍生物安全地靜脈內(nèi)給藥的方法，其中，在脂肪酸注入之前，將劑量為1，000-20，000IU(國際單位)，最好為3，000-10，000IU的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽皮下或靜脈內(nèi)給藥，或者其中將1-100IU/ml，最好10-20IU/ml肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽加入到帶有脂肪酸的注入液中，或者其中將用肝素或相關(guān)的化合物或類肝素蛋白質(zhì)或肽對患者的預(yù)治療和將肝素或相關(guān)的化合物或類肝素的蛋白質(zhì)或肽加入到注入液中兩者相結(jié)合。
鋰鹽是脂肪酸給藥的特別合適的方式，因?yàn)橥ㄟ^監(jiān)測血漿中的鋰含量，可以保持注入速率以防止由于脂肪酸含量過高而引起溶血。正如在尚待批準(zhǔn)的歐洲專利申請(Agent′sRef·EP30207.01)中所述，如果血漿中的鋰含量在開始的48小時(shí)內(nèi)保持低于0.4-0.5毫摩爾，并且此后低于0.7毫摩爾，則通常可防止溶血。
同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療本文所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥和其他疾病的方法，其中應(yīng)用上述的方法和包括靜脈內(nèi)注入介質(zhì)的脂肪酸本身，所說的介質(zhì)含有如所述的肝素或類肝素蛋白質(zhì)或肽。
此外，根據(jù)本發(fā)明，如上所述的肝素或相關(guān)的化合物或類肝素蛋白質(zhì)或肽和脂肪酸被用來制備用于所說的酸的安全靜脈內(nèi)給藥的兩組分藥物，特別是治療本文所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥或任何其他疾病的藥物。其中第一種組分包括劑量為1，000-20，000IU，最好為3，000-10，000IU的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽，在第二種組分給藥之前，上述的第一種組分適合皮下或靜脈內(nèi)給藥。所說的第二種組分是包括脂肪酸的注入液，并且任意地還包括1-100IU/ml，最好10-20IU/ml的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽。
本發(fā)明也涉及制備包括酸和1-100IU/ml最好10-20IU/ml的肝素或相關(guān)的化合物或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽的藥物。
通常，將制備并一起供給所說的酸和包括各種組分的肝素，但本發(fā)明也包括向含有另一物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)注入介質(zhì)中或加入酸或加入肝素物質(zhì)。
下述的實(shí)施例用來說明本發(fā)明的申請。
實(shí)施例實(shí)施例1在無菌安瓿中，于適合的溶液如20%乙醇水溶液或0.9%鹽水溶液中，以5-500mg/ml最好為50-200mg/ml的濃度配制γ-亞麻酸鋰、二十碳五烯酸鋰、二高-γ-亞麻酸鋰、花生四烯酸鋰、二十二碳六烯酸鋰、二十二碳五烯酸(n-3或n-6)鋰、腎上腺酸鋰、亞油酸鋰、Lithiumstearidonate、α-亞麻酸鋰、十八碳四烯酸鋰、α-酮酸鋰或其他適合的脂肪酸鋰鹽。然后，將這樣的安瓿加入到適合的常規(guī)靜脈內(nèi)液體如0.9%鹽水中，或加入到其他適合的靜脈內(nèi)液體中，以便達(dá)到在給藥的液體中的最終濃度為2-50mg/ml，最好為5-20mg/ml。然后，向其中加入1-100國際單位(IU)/ml，最好為10-20IU/ml的肝素或低分子量肝素或具有相當(dāng)?shù)目鼓钚缘钠渌碾?。之后，將這種最終的靜脈內(nèi)液體緩慢地靜脈內(nèi)給藥予需要保持高血漿脂肪酸含量的患者，以便對患者釋放鋰鹽為1-5000mg/Kg天，優(yōu)選為10-1，000mg/Kg/天，更優(yōu)選為50-250mg/Kg/天，在此之前以1，000-20，000IU優(yōu)選3，000-10，000IU的劑量將這種肝素或肽皮下或靜脈內(nèi)給藥，上述給藥方法很少或沒有血栓形成的危險(xiǎn)。
實(shí)施例2用可溶于靜脈內(nèi)液體的摩爾當(dāng)量的游離脂肪酸或如本文所述的其他形式代替實(shí)施例1中的鋰鹽。
權(quán)利要求
1.一種將脂肪酸或脂肪酸的鹽或其他衍生物或共軛脂肪酸安全地靜脈內(nèi)給藥的方法，其中，在注入脂肪酸之前，將劑量為1，000-20，000IU，最好為3，000-10，000IU的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽皮下或靜脈內(nèi)給藥，或其中將1-100IU/ml，最好10-20IU/ml的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽加入到帶有脂肪酸的注入液中，或其中將用肝素對患者的預(yù)治療和將肝素加入到注入液中兩者相結(jié)合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中脂肪酸選自亞油酸、γ-亞麻酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸或α-桐酸。
3.一種治療本發(fā)明所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥或任何其他疾病的方法，其中使用權(quán)利要求1或2的方法。
4.一種包括靜脈內(nèi)注入介質(zhì)的脂肪酸，所說的介質(zhì)含有如權(quán)利要求1或2所述的肝素或相關(guān)的化合物或類肝素蛋白質(zhì)或肽。
5.肝素或相關(guān)的化合物或類肝素蛋白質(zhì)或肽和脂肪酸或其鹽或其他衍生物或共軛脂肪酸用于制備用于所述酸的安全靜脈內(nèi)給藥的兩組分藥物，特別是用于治療本發(fā)明所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥或任何其他疾病的藥物的用途，其中第一種組分包括劑量為1，000-20，000IU，最好為3，000-10，000IU的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽，在第二種組分給藥之前，上述的第一種組分適合皮下或靜脈內(nèi)給藥，所說的第二種組分是包括脂肪酸的注入液，并且任意地還包括1-100IU/ml最好10-20IU/ml的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽;或所說的酸和/或肝素或相關(guān)的化合物，或類肝素蛋白質(zhì)或肽用于分別引入到這樣的組分中，或與另一組分一起使用的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中脂肪酸選自亞油酸、γ-亞麻酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸或α-桐酸。
7.肝素或相關(guān)的化合物或類肝素蛋白質(zhì)或肽和脂肪酸或其鹽或其他衍生物或共軛脂肪酸用于制備用于所述酸的安全靜脈內(nèi)給藥的藥物，特別是用于治療本發(fā)明所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥或任何其他疾病的藥物的用途，其中所說的藥物包括劑量為1-100IU/ml，最好為10-20IU/ml的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中脂肪酸選自亞油酸、γ-亞麻酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸或α-桐酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種脂肪酸或脂肪酸的鹽或其他衍生物或共軛脂肪酸的安全靜脈內(nèi)給藥的方法，其中在注入脂肪酸之前，將劑量為1,000—20,000IU，最好3,000—10,000IU的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽皮下或靜脈內(nèi)給藥，或其中將1—100IU/ml，最好10—20IU/ml的肝素或相關(guān)的化合物，或相當(dāng)?shù)目鼓獎(jiǎng)┝康念惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽加入到帶有脂肪酸的注入液中，或?qū)⒂妙惛嗡氐鞍踪|(zhì)或肽的預(yù)治療和同時(shí)給藥兩者相結(jié)合。該方法用于治療需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥、病毒傳染病和其他疾病。
文檔編號A61P19/10GK1090776SQ93118329
公開日1994年8月17日 申請日期1993年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月25日
發(fā)明者D·F·霍羅賓, C·A·施科特 申請人:斯科舍集團(tuán)有限公司