專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗幽門螺桿菌活性的藥物組合物，及其在治療與幽門螺桿菌感染有關(guān)的胃腸疾病方面的用途。
幽門螺桿菌(以前稱為幽門炎彎曲桿菌)是一種螺旋狀革蘭陰性菌，它可生存在胃粘液層的下面。近來許多研究已表明在胃粘膜中存在幽門螺桿菌與組織學(xué)上確證的胃炎之間的關(guān)系。
根據(jù)這些結(jié)果，已經(jīng)提出這種菌可能是引起或致少是加重胃炎的致病菌，而且在胃蛋白酶和十二指腸潰瘍的病原學(xué)中也是很重要的。關(guān)于本領(lǐng)域狀態(tài)的綜述包括C.A.M.McNulty在J.Infection，1986，13，107-113中及C.S.Goodwin等人在J.Clin.Pathol.，1986，39，353-365中所述內(nèi)容。
已知幽門螺桿菌在體外對許多抗微生物劑是敏感的。然而已經(jīng)證明在體內(nèi)達(dá)到根除這種菌會更為困難。實(shí)際上，用各種藥物的單療法在實(shí)現(xiàn)極大程度地在體內(nèi)根除幽門螺桿菌方面極不成功。
現(xiàn)在治療一般依靠稱為三療法的療法，北三療法是由三種不同藥物的共同給藥構(gòu)成。目前三療法包括鉍鹽和兩種抗菌素的結(jié)合。即使三療法也不能完全成功地實(shí)現(xiàn)長期根除幽門螺桿菌。對已清除了幽門螺桿菌感染的病人的跟蹤研究表明復(fù)發(fā)(不是再感染)是一個問題。
這樣，通過常規(guī)的口服劑量方案給藥用抗微生物劑對與幽門螺桿菌有關(guān)的胃疾病的治療需要延長療程才能有效。然而考慮到副作用、抗藥性的累積、特別是鉍化合物所帶來的固有毒性危險(xiǎn)，用目前療法的長期治療并不可取。因此需要一種不依靠施用鉍藥劑的安全有效的治療。
GB·2243549A要求保護(hù)非抗菌素抗微生物劑三氯生用于制備治療與幽門螺桿菌感染有關(guān)的胃腸疾病的藥物的用途。
為了比較，GB2243549A公開了根據(jù)McNulty等人所述的方法(AntimicrobialAgents&Chemotherapy，28，837-838，1985)陳三氯生以外的許多抗微生物化合物抗幽門螺桿菌的體外試驗(yàn)。這些化合物包括十六烷基氯化吡啶鎓和氨己嘧啶。
WO92/18111公開了抗幽門螺桿菌活性是由一系列已具有抗微生物劑包括陽離子抗微生物劑應(yīng)用的容易得到的物質(zhì)、苯衍生物、酚類、胺類和某些天然存在的物質(zhì)，例如某些植物提取物來提供。這類抗微生物劑包括的化合物有十六烷基氯比吡啶鎓、氨已嘧啶和雙氯苯咪唑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)選擇的抗微生物劑和一種或多種抗菌素的組合提供了根除哺乳動物的幽門螺桿菌的安全和有效的療法。當(dāng)與目前的三療法相比這些組合物的優(yōu)點(diǎn)在于不需要鉍藥劑。因此避免了由于施用鉍藥劑所帶來的危險(xiǎn)。
因此，本發(fā)明提供包括抗微生物劑和抗菌素的藥物組合物，其特征在于抗微生物劑是雙氯苯咪唑、十六烷基氯化吡啶鎓、氨己嘧啶或氨己嘧啶檸檬酸鹽。
與本發(fā)明的抗微生物劑組合的適宜的抗菌素包括屬于β-內(nèi)酰胺抗菌素類、四環(huán)素類、咪唑類和大環(huán)內(nèi)酯抗菌素類的口服給藥的抗菌素。優(yōu)選的抗菌素包括羥氨芐青霉素、四環(huán)素、甲硝噠唑和氯林霉素。在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，具有治療與幽門螺桿菌有關(guān)的胃疾病作用的組合物包括如上所述的抗微生物劑與一種抗菌素組合。但并不排除包括一種抗微生物劑和兩種抗菌素的療法。本發(fā)明優(yōu)選的組合物包括氨己嘧啶和羥氨芐青霉素的組合或十六烷基氯化吡啶鎓和羥氨芐青霉素的組合。
另一方面，本發(fā)明提供了用于醫(yī)療，特別是用于治療與幽門螺桿菌有關(guān)的胃疾病的如上所述的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了治療與幽門螺桿菌有關(guān)的哺乳動物的胃疾病的方法，包括口服施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括選自十六烷基氯化吡啶鎓、雙氯苯咪唑、氨己嘧啶或氨己嘧啶檸檬酸鹽的抗微生物劑和抗菌素。
本發(fā)明的另一方面，包含具有抗幽門螺桿菌活性的抗微生物劑和抗菌素的組合物可被配制成胃控制釋放組合物，特別是可配制成延長抗微生物劑在胃中的停留時(shí)間的組合物。
作為控制藥物釋放的平臺生物粘著物質(zhì)已受到極大的重視，它們可被靶射到特定的藥物給藥部位，延長停留時(shí)間并確保與吸收表面的最佳接觸。許多不同類型的生物粘著物質(zhì)(天然的和合成的)可被用于控制藥物釋放體系的方案中。
硫糖鋁為堿性的硫酸鋁蔗糖配合物，它是具有抗胃蛋白酶和抗酸性的抑制潰瘍形成劑。它具有粘液粘著性質(zhì)，因此當(dāng)將其口服給藥時(shí)，它與胃液反應(yīng)形成粘性糊狀物，這種糊狀物通過覆蓋保護(hù)粘膜并且還能結(jié)合到感染了潰瘍的部位。硫糖鋁的制備和應(yīng)用被描述在例如US3432489和“TheMerckIndex”第11版(1989)P1400登記號8853中。
US4615697(Robinson等人)公開了控制釋放組合物，它包括有效量的可以是藥物的治療劑和生物粘著物質(zhì)，該生物粘著物質(zhì)是水溶脹的和水不溶的、纖維狀的、交聯(lián)的羧基官能基聚合物。所述的控制釋放組合物可在水存在下粘附到皮膚或粘液膜上。
因此另一方面，本發(fā)明提供了如上所定義的藥物組合物，該組合物還包括提供活性組分在胃中持續(xù)釋放和/或延長停留時(shí)間的一種或多種物質(zhì)，從而克服或至少減緩由常規(guī)配制的幽門螺桿菌治療所帶來的缺點(diǎn)，并提供對人和家養(yǎng)動物的胃及十二指腸粘膜幽門螺桿菌感染的有效治療。
本發(fā)明可延伸到用于醫(yī)療的這些組合物，以及這些組合物在制備治療與幽門螺桿菌有關(guān)的胃疾病的藥物中的用途。
抗微生物劑和抗菌素的組合物可以共配制，適宜地通過與粘液粘著或生物粘著物質(zhì)緊密混合形成生物粘著復(fù)合物。這種復(fù)合物所帶來的另一優(yōu)點(diǎn)是可將抗微生物劑局部靶射到胃壁的粘液層上。
適用于本發(fā)明組合物的生物粘著物質(zhì)包括天然及合成的物質(zhì)，它們能夠粘附到生物表面如粘液膜上。生物粘著物質(zhì)的實(shí)例包括天然樹膠和植物提取物，以及合成物質(zhì)如硫糖鋁、纖維素衍生物、丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如以商標(biāo)CARBOPOL和POLYCARBOPHIL可買到交聯(lián)的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物。
抗幽門螺桿菌有效的組合物還可被配制制成在胃中漂浮的藻酸鹽筏形物。這種制劑包括固體和液體劑形，并可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如GB2243549A中所述方法。
任選地用膠囊包裹或壓制成片劑的控制釋放劑形，例如珠狀物或顆粒也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。有利的是，珠狀物或顆粒被包衣、成層，或與延遲釋放物質(zhì)形成緊密均勻的基質(zhì)。這種劑形可以用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來制備。
本發(fā)明組合物可以制成吞咽片劑、咀嚼片劑或水分散片劑形式。此外，本發(fā)明組合物可以作為水分散粉劑、作為懸浮液或作為液體乳濁液提供，所述水分散粉劑或者在給藥之前即刻分散或者以液體形式分散。適宜的水分散制劑包括可溶的發(fā)泡或不發(fā)泡粉末。
本發(fā)明組合物還包括適用于其劑形的適當(dāng)添加劑，例如防腐劑、緩沖劑、懸浮劑、調(diào)味劑、膨脹劑、結(jié)合劑、膠粘劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、增甜劑、吸收劑、增稠劑、稀釋劑包括水。
如果需要，可以通過改變顆粒大小或者通過將特別適宜的包衣層加到片劑形上來改變組合物活性組分的釋放。
能夠延遲釋放藥物的包衣層是制藥領(lǐng)域已知的，包括聚合物如丙烯酸樹脂(例如由RohmPharma以商標(biāo)“Eudragit”出售的物質(zhì))和纖維素酯(例如乙基纖維素)。
本發(fā)明的用膠囊包裹的或延遲釋放制劑可以是本領(lǐng)域已知的任何這類形式。適宜的包衣物質(zhì)包括水基涂層、溶劑基涂層和膠體分散劑。脂類也可以用于制備脂質(zhì)體類制劑。
在本發(fā)明組合物中，抗微生物劑和抗菌素以可提供有效劑量的適當(dāng)?shù)牧看嬖?，所述有效劑量取決于用于任何給定治療的活性化合物和制劑的藥物性質(zhì)。
例如，對于含有十六烷基氯化吡啶鎓的組合物，適宜的日劑量為0.01至100mg，更合適地為0.1至20mg，特別地為7.5至15mg。
對于含有氨己嘧啶的組合物，適宜的日劑量為0.01至100mg，更合適地為0.1至20mg，特別地為5至10mg。
對于含有雙氯苯咪唑的組合物，適宜的日劑量為100至3000mg，更合適地為1000至2000mg，特別地為1400至1600mg。
對于含有羥氨芐青霉素的組合物，適宜的日劑量為500至5000mg，更合適地為1000至3000mg，特別地為1200至1800mg。
對于含有甲硝噠唑的組合物，適宜的日劑量為100至2000mg，更合適地為400至1500mg，特別地為600至1000mg。
對于含有四環(huán)素的組合物，適宜的日劑量為100至2000mg，更合適地為300至1500mg，特別地為500至1200mg。
本發(fā)明組合物還包括用于治療胃蛋白酶潰瘍和胃炎的其他治療劑，以及延遲胃排空劑，例如甲基纖維素、瓜耳樹膠、脂肪如三甘油酯及三乙醇胺肉豆蔻酸鹽。
根據(jù)幽門螺桿菌感染的嚴(yán)重程度，本發(fā)明組合物常常按照醫(yī)生指導(dǎo)來給藥。通常建議采用每日兩次或三次，最好是飯后服用。
令人驚奇的是還發(fā)現(xiàn)，如果這些藥劑與本身不是抗微生物劑的各種物質(zhì)例如螯合劑、表面活性劑及其混合物結(jié)合在一起給藥，會增強(qiáng)前文所述組合物的抗幽門螺桿菌的活性。
因此，用于治療幽門螺桿菌的上述藥物組合物還包括螯合劑、表面活性劑或其混合物，這也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
適宜的螯合劑包括烷基二胺四乙酸鹽，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、CaEDTA和CaNa2EDTA、EGTA和檸檬酸鹽。適宜的表面活性劑包括離子和非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的實(shí)例包括甘油酯和以商標(biāo)Tweens和Tritons在市場上可買到的物質(zhì)。離子表面活性劑包括脂肪酸和季化合物，陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉，兩性離子表面活性劑如柯卡酰氨丙基甜菜堿及乳化劑。
本發(fā)明組合物可以用常規(guī)制藥技術(shù)制備。因此組合物的制備可以通過在攪拌或研磨以確保充分分散下將所需組分混合在一起。此外，某些組分可以在其他組分加入之前混合在一起。如果需要可以在工藝的適當(dāng)階段使用造粒和/或包衣技術(shù)。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明藥物組合物。
實(shí)施例1含有十六烷基氯化吡啶鎓和羥氨芐青霉素的片劑制劑用一般的成片方法制備含有下列組分的片劑制劑組分%Wt/Wtmg/片羥氨芐青霉素50500十六烷基氯化吡啶鎓0.3733.73冰糖25250MicrotalDCE990葡萄糖-水合物990淀粉3.6236.2滑石220硬脂酸鎂110
權(quán)利要求
1.包括抗微生物劑和抗菌素的藥物組合物，其特征在于抗微生物劑是十六烷基氯化吡啶鎓、氨己嘧啶、氨己嘧啶檸檬酸鹽或雙氯苯咪唑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中抗菌素是β-內(nèi)酰胺抗菌素、四環(huán)素、咪唑或大環(huán)內(nèi)?？咕亍?br> 3.權(quán)利要求2的組合物，其中抗菌素是羥氨芐青霉素、四環(huán)素、甲硝噠唑或氯林霉素。
4.任一權(quán)利要求1至3的組合物，其中還包括提供活性組分在胃中的持續(xù)釋放和/或延長停留時(shí)間的一種或多種物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中提供活性組分在胃中的持續(xù)釋放和/或延長停留時(shí)間的一種或多種物質(zhì)是粘液粘著或生物粘著物質(zhì)或有效地產(chǎn)生包含活性組分的飄浮筏形物的物質(zhì)。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中提供活性組分在胃中的持續(xù)釋放和/或延長停留時(shí)間的一種或多種物質(zhì)是天然樹膠、植物提取物、硫糖鋁、纖維素衍生物，或丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物。
7.任一權(quán)利要求1至6的組合物，還包括至少一種螯合劑或表面活性劑。
8.任一權(quán)利要求1至7的組合物，其中抗微生物劑、抗菌素和當(dāng)存在時(shí)提供活性組分在胃中的持續(xù)釋放和/或延長停留時(shí)間的一種或多種物質(zhì)被共配制成緊密混合物。
9.任一權(quán)利要求1至8的藥物組合物的制備方法，包括抗微生物劑和抗菌素與藥物可接受的載體和當(dāng)存在時(shí)提供活性組分在胃中的持續(xù)釋放和/或延長停留時(shí)間的一種或多種物質(zhì)及螯合劑和/或表面活性劑的混合。
10.任一權(quán)利要求1至8所定義的藥物組合物用于醫(yī)療。
11.任一權(quán)利要求1至8所定義的藥物組合物制備治療與幽門螺桿菌有關(guān)的胃疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療胃疾病的藥物組合物，它包括抗微生物劑和抗菌素，該藥物組合物可任選地與延遲釋放和/或延長停留時(shí)間的物質(zhì)共同給藥。
文檔編號A61K31/70GK1089839SQ9311847
公開日1994年7月27日 申請日期1993年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月15日
發(fā)明者P·李亞, M·科克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司